Респираторно-синцитиальная Вирусная инфекция

Респираторно-синцитиальный вирус был впервые выделен в США Дж. Моррисом от обезьян в 1956 г. Chanock, Roiman&Myers в 1957 г. изолировали два штамма вируса от детей с пневмонией и бронхиолитом. Все штаммы были изолированы на клеточных культурах, где они образовали синцитий, откуда вирус и получил свое название [32].

ЭТИОЛОГИЯ

Респираторно-синцитиальный вирус (РС-вирус) относится к семейству Para-myxoviridae, роду Pneumovirus. Геном образует линейная, несегментированная молекула РНК. В отличие от других членов семейства, не имеет гемагглютинина и нейраминидазы. Репродукция осуществляется в цитоплазме клетки хозяина. Цитопатический эффект выражается в образовании гигантских клеток и синцития. Выделяют две антигенные группы (А и В), отличающиеся по G-глико-протеину.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

РС-вирусное заболевание встречается повсеместно, регистрируется в течение всего года с наиболее высокими показателями заболеваемости в холодное время года. Как правило, отмечается двухволновый подъём с пиком в начале зимы и весной и часто совпадают с эпидемией гриппа, что приводит к формированию смешанных форм инфекции. Продолжительность эпидемического подъёма РС-вирусного заболевания ограничивается 3–5 мес. Типы РС-вирусов А и В могут циркулировать одновременно в период одной эпидемической вспышки, но чаще происходит постепенная замена одного типа на другой. Отмечено, что РС-вирус типа А вызывает тяжёлые формы болезни с резкими проявлениями бронхиолита, а РС-вирус типа В чаще этиологически связан с пневмонией [35].

Источником заражения является больной с клинически выраженной или стёртой формой болезни, реже — вирусоносители. Передача возбудителя происходит воздушно-капельным путём при близком общении и через инфицированные предметы обихода, игрушки, а также при контаминации рук назальным секретом. Больной заразен в течение 5–7 дней. Болеют в основном дети, у которых восприимчивость к вирусу высокая: от 75% в возрасте 1–2 лет до 30% — среди детей более старшего возраста [32]. Большинство детей инфицируются РС-вирусом уже с 2–4 годам, в возрасте 5–10 лет специфические антитела обнаруживаются у 63–68% обследованных. В семейных очагах РС-вирусная инфекция развивается у 30% взрослых.

Наиболее тяжело заболевание протекает у детей первого года жизни. В США ежегодно госпитализируются до 90 тыс. детей этой возрастной группы, а смертность достигает 4,5 тыс. в год [36]. Группу риска по развитию тяжёлой формы заболевания составляют лица старших возрастных групп, отягощённые хроническими заболеваниями органов дыхания и сердечно-сосудистой системы.

ПАТОГЕНЕЗ

Вирус реплицируется в эпителиальных клетках слизистой оболочки респираторного тракта, поражая практически все его отделы. Созревание вирионов осуществляется на цитоплазматической мембране (освобождение их происходит через почкование), вызывая гибель клеток. Ведущим звеном в патогенезе синдрома острой бронхиальной обструкции является нарушение дренажной функции бронхиального дерева из-за отёка, утолщения стенки бронха, обусловленной воспалительной клеточной инфильтрацией, а также закупорки просвета бронхов клетками слущенного эпителия и слизью. Особенно быстро этот процесс развивается у детей раннего возраста. Все это приводит к ателектазам и эмфиземе лёгких. Нарушение бронхиальной проходимости затрудняет процессы газообмена в лёгких, развивается гипоксемия, гиперкапния, респираторный ацидоз из-за сдвигов кислотно-основного метаболизма. В возникновении пневмонии важную роль играет активизация бактериальной флоры. Примерно у каждого 5-го ребёнка в раннем возрасте РС-вирусное заболевание протекает с пневмонией, из которых у 50% выражен астмоидный компонент [37].

При патоморфологическом исследовании в средних и мелких бронхах выявляются сосочкообразные разрастания эпителия, группирование их в многоядерные конгломераты, утолщение межальвеолярных перегородок. Антигены РС-вируса обнаруживаются в циркулирующих мононуклеарных лейкоцитах. В тяжёлых случаях у больных с выраженной иммуносупрессией антиген вируса определяется в печени, почках, миокарде [38].

Важное значение в патогенезе хронизации РС-вирусной инфекции имеют состояние иммунитета, цитокиновый статус больных, отсроченная или смешанная продукция. РС-вирус обладает иммуносупрессивным действием, вызывает иммунопатологические реакции за счёт длительной циркуляции иммунных комплексов. Выраженное снижение активности Т-супрессоров, длительное более 10 дней определение специфических иммуноглобулинов IgM, низкое содержание IgG к концу 3–4 нед заболевания создают условия для персистенции вируса и формирования хронической инфекции [39]. Тяжёлое течение инфекции у пожилых связано с увеличением числа повторных эпизодов заболевания и преобладанием Th₂ типа иммунного ответа. У детей на фоне иммунопатологических реакций содержание специфических IgG снижено, что препятствует элиминации вируса и способствует длительному течению болезни. Высокая активность Th₂ опосредованных реакций (высокий уровень IgE, IgA в крови) у детей раннего возраста является прогностически неблагоприятным из-за высокого риска формирования в дальнейшем атопии и астмы [40]. Уровень IgE коррелирует с выраженностью экспираторной одышки и тяжёлой гипоксией в течение острого периода болезни.

Сывороточные и секреторные антитела продуцируются в ответ на инфекцию, как правило, в низких титрах и не защищают от реинфекции.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Инкубационный период в среднем составляет 4–5 дней, с колебаниями от 2 до 8 дней. Заболевание может начинаться как остро, так и постепенно. Клиническая форма заболевания зависит от возраста больного и его иммунологического статуса. Риск развития тяжёлых бронхитов и дыхательной недостаточности высок у детей раннего возраста, у лиц с хроническими заболеваниями сердца, бронхо-лёгочной системы и иммунодефицитным состоянием, включая больных после трансплантации органов, ВИЧ-инфицированных и стариков. У взрослых заболевание протекает относительно лёгко и ограничивается областью верхних отделов респираторного тракта, преобладанием катаральных симптомов (назофарингит, ларингит). Наиболее частым симптомом является кашель — непродуктивный в первые дни болезни, затем приобретает влажный характер, появляется мокрота.

У детей раннего возраста чаще наблюдаются вовлечение в процесс нижних дыхательных путей: бронхиолиты и пневмонии. Заболевание начинается с ринофарингита, на 2–3-й день появляются признаки поражения нижних дыхательных путей с развитием бронхита и бронхиолита. Возникает синдром острой бронхиальной обструкции. Тяжесть состояния больного в этот период определяет нарастающая дыхательная недостаточность. Появляются одышка и цианоз. В лёгких при бронхите на фоне жёсткого дыхания при аускультации выслушиваются сухие свистящие хрипы, у части больных — множество рассеянных мелких и среднепузырчатых влажных хрипов; для бронхиолита характерно обилие мелкопузырчатых влажных и крепитирующих хрипов. Характерен коробочный оттенок перкуторного звука из-за развившейся эмфиземы.

Одышка (60–80 в минуту), как правило, смешанного типа с преобладанием экспирации, с втяжением мышц эпигастральной области и межрёберных промежутков. Кашель приступообразный, мучительный. Может регистрироваться апноэ, существует угроза развития крупа, особенно у детей первых лет жизни (10%) [41].

При рентгенологическом обследовании выявляется резкое вздутие лёгких, повышение прозрачности лёгочных полей, усиление лёгочного рисунка за счёт расширения крупных сосудов и обогащения его мелкими линейными тенями. Могут наблюдаться очаговые тени и ателектазы.

При развитии пневмонии состояние больных ухудшается — повышается температура до фебрильных цифр, нарастает дыхательная недостаточность, цианоз, увеличена печень и селезёнка, в периферической крови лейкоцитоз, высокая СОЭ. Частым осложнением (40%) является острый средний отит, развивающийся в результате обструкции евстахиевой трубы. Длительность заболевания зависит от его формы и тяжести. Летальность среди госпитализированных составляет 0,5–1,5%. При синдроме внезапной детской смертности в лёгких на аутопсии обнаруживается РС-вирус [41].

У детей старшего возраста РС-вирусное заболевание часто протекает в стёртой форме, без лихорадочной реакции, у взрослых — в виде обострения хронического бронхита.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторная диагностика РС-вирусной инфекции включает изоляцию возбудителя на культуре клеток, индикацию антигена или РНК в назофарингеальных смывах или аспирата методами флюоресценции, ПЦР, ИФА и определение нарастания титра специфических антител в динамике болезни в РСК.

ЛЕЧЕНИЕ

Этиотропная терапия РСВ-инфекции включает рибавирин (в ингаляционной форме) у детей раннего возраста [42]. Более широкое применение рибавирина ограничено из-за серьёзных побочных эффектов.

При формах РС-вирусного заболевания, протекающего без обструктивного синдрома, применяются симптоматические средства. При наличии у больного кашля с вязкой, трудноотделяемой мокротой рекомендуются муколитические и отхаркивающие средства.

С целью профилактики тяжёлых форм заболевания в группах риска используют иммунотерапию — человеческие моноклональные антитела — «Palivizumab» и иммуноглобулиновый препарат с высоким содержанием нейтрализующих противовирусных антител — «Respigam». При частых эпизодах обострения хронической РС-вирусной инфекции рекомендуется интерферонотерапия [42].

Основные лечебные мероприятия при острой бронхиальной обструкции, исходя из патогенеза дыхательной недостаточности, включают:

•борьбу с отёком и воспалительным процессом в бронхах;

•купирование бронхоспазма и улучшение кровообращения;

•разжижение и удаление секрета из дыхательных путей;

•восстановление дренажной функции бронхов;

•уменьшение гипоксемии.

Важной задачей является обеспечение адекватной оксигенации крови посредством прямой ингаляции кислорода, а также мероприятий, направленных на улучшение проходимости дыхательных путей.

При тяжёлом обструктивном синдроме в качестве неотложной терапии показано применение ГКС, оказывающих противовоспалительное и противоотечное действие. ГКС применяют в сочетании с бронхолитиками. В период наиболее тяжёлого состояния преднизолон или дексаметазон вводят внутривенно, затем переходят на приём внутрь или в виде ингаляции. Продолжительность ГКС-тера-пии определяется состоянием больного и стойкостью обструктивного синдрома. Патогенетически обосновано применение диуретиков быстрого действия с целью уменьшения отёка слизистой оболочки бронхов, улучшения бронхиальной проходимости.

Оптимальным вариантом поддержания функционального состояния слизистой оболочки дыхательных путей и разжижения секрета является пребывание ребёнка в камере в условиях кислородного аэрозоля и применения медикаментозных аэрозольных ингаляций с 50–60% содержанием кислорода и 100% влажностью [42]. Продолжительность одной ингаляции 30–60 мин, повторяется 3 раза в день.

Курс — 5–7 дней, при необходимости — до 2 нед.

С целью поддержания гомеостаза почти всем детям, находящимся в тяжёлом состоянии, проводится инфузионная терапия (полноценное энтеральное кормление не может быть обеспечено из-за тяжести состояния). Она осуществляется в небольших объёмах (20–25 мл/кг массы) и кратковременно — в период наиболее тяжёлого состояния. Обычно вводят 10% раствор глюкозы с электролитами. Кроме того, инфузионная терапия включает и различные фармакотерапевтические препараты: эуфиллин (2,4% раствор — 0,1 мл/кг), преднизолон или дексаметазон, кокарбоксилазу (25–50 мг). Фуросемид вводят внутримышечно за 30 мин до внутривенного вливания. Наступление диуреза вследствие действия диуретика обеспечивает хорошую переносимость внутривенной инфузии у детей первых месяцев жизни.

Наличие тахикардии, нарушений сократительной функции миокарда (преимущественно правого желудочка), увеличения размеров печени оправдывает включение в комплексную терапию сердечных гликозидов (0,05% раствор строфантина в дозе 0,02 мл/кг внутривенно на 5% растворе глюкозы или изотонического раствора хлорида натрия). Такая комплексная терапия неизменно приводит к улучшению бронхиальной проходимости, кровообращения, газообмена в лёгких.

В последнее время появились сообщения об использовании иммунотерапии. Клинические испытания иммуноглобулина G для внутривенного введения (в дозе 2 ед/кг в день) показали сходный эффект с тем, что наблюдается при аэрозольном применении рибавирина, хотя иммунотерапия не уменьшила сроков госпитализации больных. Применяют для лечения и анти-РСВ иммуноглобулин [41]. Лечение тяжёлых форм РСВИ, протекающих с обструктивным синдромом и нередко осложняющихся пневмонией, включает обычно и антибиотикотерапию.

Дети, перенёсшие РС-заболевание с обструктивным синдромом, нуждаются в диспансерном наблюдении. По нашим данным, выздоровление наступает в 72% случаев, в 15% — развивается рецидивирующий обструктивный бронхит, а в 10% —

бронхиальная астма [42].

ПРОФИЛАКТИКА

Экспериментальныеинактивированные, живые аттенуированные и субъединичные РСВ-вакцины оказались неэффективными и не получили практического применения.

МЕТАПНЕВМОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Сообщение о новом инфекционном агенте, вызвавшем респираторные заболевания у 28 детей, поступило из Нидерландов в 2001 г. [43]. Вирус был идентифицирован как новый тип метапневмовируса, способного вызывать заболевания у людей.

ЭТИОЛОГИЯ

Метапневмовирус человека (hMPV) и метапневмовирус птиц (APV) образуют род Metapneumovirus в подсемействе Pneumovirinae семейства Paramyxoviridae. Подсемейство Pneumovirinae включает также респираторно-синцитиальный вирус человека (hRSV), респираторно-синцитиальный вирус бычий (bRSV), и вирус пневмонии мышей (PMV). Филогенетически hMPV близок к APV серотипа С: сходство аминокислотных последовательностей белков N, P, M и F достигает 66–89 % [44].

Идентифицированы две эволюционные линии (генотип) и два генетических кластера (субтипа) в пределах каждой линии [45]. Генотипы А и В близки между собой по нуклеотидным и аминокислотным последовательностям (80–90%) и нередко циркулируют в пределах одного эпидсезона одновременно.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Эпидемиологический мониторинг за hMPV, проведённый во многих странах, показал, что вирус циркулирует в человеческой популяции не менее 50 лет. Инфекция документирована у 12% амбулаторных и у 7% госпитализированных детей в странах Европы, Канады и США. При трёхлетнем эпидемиологическом мониторинге за больными детьми в Италии частота hMPV-инфекции среди госпитализированных детей с ОРЗ широко варьировала — от 7 до 43% [46].

ПАТОГЕНЕЗ

Патогенез hMPV-инфекции у человека изучен недостаточно. При экспериментальной инфекции у хомяков и хлопковых крыс в ответ на репликацию вируса продуцируются hMPV-нейтрализующие антитела в высоких титрах. Показана персистенция вируса в лёгких BALВ/c мышей в течение нескольких недель после инфицирования на фоне циркулирующих антител [47]. Исчезновение вируса из лёгких отмечалось к концу второго месяца, однако РНК определялась в лёгочной ткани в течении 6 мес. Специфические антитела в сыворотке крови людей появляются на 14-й день, максимальные значения — на 28-й день.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Заболевания, ассоциированные с hMPV, характеризуются широким диапазоном клинических проявлений — от инаппарантных и лёгких форм до поражения нижних отделов респираторного тракта в виде тяжёлых бронхитов и пневмоний. Быстрое появление одышки, развитие гипоксии у детей требует срочной госпитализации. Развивающаяся дыхательная недостаточность в ряде случаев требует искусственной вентиляции лёгких. По-видимому, hMPV играет определяющую роль в развитии бронхиальной астмы [48]. Кроме того, hMPV был идентифицирован методом ПЦР в ткани головного мозга и лёгких ребёнка, погибшего от тяжёлого энцефалита [49].

У взрослых больных hMPV-инфекция, как правило, протекает в виде ОРВЗ. Однако у пожилых возможны бронхиты и пневмонии, осложнённые дыхательной недостаточностью.

ДИАГНОСТИКА

Высокоточным методом идентификации hMPV в биологическом материале (носоглоточные смывы) является ПЦР. Описаны количественные методы ПЦР в режиме реального времени, позволяющие провести амплификацию и детекцию агента менее чем за 2 ч [50].

Серологическим подтверждением перенесённого заболевания (ретроспективный метод) является 4-кратное и более повышение титров антител при непрямом иммунофлюоресцентном анализе с использованием hMPV-инфицированных клеток [46]. В последнее время разрабатываются варианты иммуноферментного метода (ELISA) для детекции антител к hMPV.

Вирус слабо реплицируется в обычных клеточных культурах, используемых для диагностики респираторных вирусов. Цитопатический эффект очевиден лишь в третичных клетках почек обезьян, некоторых вариантов клеток Vero, QT-35, A-549 и культурах LLC-MK2.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Есть основание считать, что в качестве этиотропного средства может быть активен рибавирин (учитывая полученные результаты in vitro). Лечение патогенетическое и симптоматическое.

Специфическая профилактика разрабатывается: ведутся исследования по созданию живых аттенуированных вакцин [47].

 

РИНОВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Вирус впервые выделил Tyrrell в 1960 г. из носовых смывов больных острым насморком, инфекционная природа которого доказана целым рядом исследователей в первой половине ХХ века (Kruss — 1914 г.; Dochez — 1930 г.; Andrewes — 1946 г.) [32].

ЭТИОЛОГИЯ

Род Rhinovirus входит в семейство Picornaviridae. Пикорнавирусы — небольшие (pico – очень малый, rna — РНК) РНК-содержащие вирусы, имеющие нефрагментированный РНК-геном.

К роду Rhinovirus относятся риновирусы человека А (1, 2, 3 серотипы), В (4, 5, 6), риновирус Наnкs и риновирусы крупного рогатого скота (1, 2, 3) [51].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Риновирусы широко распространены особенно в северных и средних широтах. Подъём заболеваемости отмечается дважды в год: ранней осенью и поздней весной. Источником инфекции является больной человек, основной путь передачи —

воздушно-капельный, возможна и непрямая передача инфекции — через предметы обихода. Больной наиболее заразен в период максимального проявления катаральных симптомов, когда вирус передаётся наиболее интенсивно. Особенно быстро заболевание распространяется среди детей в организованных и закрытых коллективах.

ПАТОГЕНЕЗ

Входными воротами инфекции является слизистая оболочка носа. Патологический процесс ограничивается верхними отделами дыхательных путей. В отличие от других ОРВИ при риновирусной инфекции страдает плоский эпителий, покрывающий носовые ходы. Секреторные клетки эпителия продуцируют слизь, им же принадлежит адсорбционная функция. В состав слизи входят факторы неспецифической защиты — муцин, лизоцим, оказывающие бактерицидное действие, и лактоферрин, обладающий бактериостатическим действием и опсонины, обеспечивающие усиление фагоцитоза.

Макрофаги, содержащиеся в назальном секрете, выделяют противовоспалительные цитокины — ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8. Однако главная роль в развитии местного иммунитета принадлежит иммунным механизмам — Т- и В-клеткам. Т-клетки опосредуют цитотоксические и хелперные функции, а В-клетки продуцируют секреторные иммуноглобулины А (sIgA), которые локализуются под эпителиальной мембраной и представляют собой первую линию защиты организма; sIgA связываются с вирусными или бактериальными патогенами и блокируют возможность их адгезии к клеткам эпителия, предотвращая начало инфекционного процесса. Нейтрализованные sIgA патогены лёгко удаляются за счёт мукоцилиарного клиренса [52, 53].

При развитии инфекционного процесса неспецифическая местная защита снижается: уменьшается мукоцилиарный транспорт, снижается продукция sIgA, т.е. создаются условия способствующие вирусу противостоять мукоцилиарному клиренсу и активизироваться. Нарушается мукорегуляция и состав слизи, что приводит к застою и нарушению её отделения и, как следствие, к скоплению в полостях околоносовых пазух и среднем ухе. В этот период назальный секрет приобретает слизистый или слизисто-гнойный характер. К числу бактериальных патогенов, осложняющих риновирусную инфекцию, относятся Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, различные штаммы Streptococcus pneumoniаe, Klebsiella sp., Moraxella sp., Neisseria sp. [52, 53]. Всё это вносит вклад в патогенез синуситов и отитов, ассоциированных с риновирусами.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Инкубационный период составляет от 1 до 3 дней, реже — до 6 дней. Заболевание начинается с недомогания и лёгкого познабливания. С первых часов болезни появляется заложенность носа, многократное чихание и обильное серозное отделяемое, нарушается обоняние и вкус, снижается слух.

Общее состояние больного страдает мало. Температура тела, как правило, субфебрильная или остается нормальной.

Через 2–3 дня ринит достигает максимальных проявлений. При осмотре в области крыльев и преддверья носа определяется мацерация кожи, гиперемия слизистой оболочки ротоглотки, преимущественно в области задней стенки глотки, инъекция сосудов склер и конъюнктив. Могут увеличиваться подчелюстные лимфатические узлы. Продолжительность заболевания редко превышает 7 дней, у части больных клинические симптомы сохраняются до 14-го дня. При затяжном рините (более 2 нед) в результате присоединения бактериальной флоры выделения из носа приобретают слизисто-гнойный характер, что может свидетельствовать о начинающемся остром синусите.

ДИАГНОСТИКА

Высокочувствительным методом, позволяющим быстро получить при исследовании назальных смывов, является ПЦР. Риновирус может быть изолирован в клеточной культуре Vero через 2–7 дней после заражения с последующим определением специфических антител к выделенному штамму.

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

Лечение симптоматическое. Специфическая профилактика не разработана.

КОРОНАВИРУСНАЯ ИНФЕКЦИЯ

Коронавирус человека впервые был выделен D. Tyrrell и M. Bynoe в 1965 г. от больных ОРВИ. В 1967 г. К. Mclntosh изолировал штаммы коронавирусов в культуре трахеи [32].

ЭТИОЛОГИЯ

Род Coronavirus относится к семейству Соronaviridae и включает коронавирусы человека и животных.

Вирион содержит однонитевую положительную РНК. Поверхность вириона покрыта булавовидными отростками, придающими вирусной частице вид короны. Геном вируса кодирует 4 структурных белка: мембранный (М), оболочечный (Е), оболочечный гликопротеин (S) и гемагглютинин-эстераза, идентифицированный только в некоторых штаммах коронавирусов, в SARS-CoV —

отсутствует.

На основании генетических и антигенных свойств все известные коронавирусы разделены на три группы. К первой принадлежат коронавирусы человека 229Е, кошек, собак и гастроэнтерита свиней; ко второй — коронавирусы человека ОС43, гепатита мышей и крупного рогатого скота; в третью входят кишечные коронавирусы человека и вирусы инфекционного бронхита кур.

Сравнение аминокислотных последовательностей генов полимеразы матриксного и оболочечного белков показал, что SARS-CoV не принадлежит ни к одной из серологических групп [54].

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Коронавирусная инфекция регистрируется в течение всего года, подъём заболеваемости — зимой и ранней весной, когда эпидемическая значимость её колеблется от 15 до 33,7% [55]. Дети болеют в 5–7 раз чаще, чем взрослые. Инфекция распространяется воздушно-капельным, фекально-оральным и контактным путём. Источником инфекции являются больные с клинически выраженной или стёртой формой заболевания.

В структуре ОРВИ коронавирусная инфекция среди госпитализированных пациентов в среднем составляет 12,4% (с колебаниями в отдельные годы от 6,8 до 28,6%). Коронавирусы, как правило, лидируют среди других вирусов в этиологии нозокомиальных инфекций. Иммунитет после перенесённого заболевания непродолжительный и не защищает от реинфекции [55].

В ноябре 2002 г. в китайской провинции Гуандун впервые было выявлено и описано Карлом Урбани ранее неизвестное заболевание — тяжёлый острый респираторный синдром ТОРС или SARS-Severe Acute Respiratory Syndrome. Весной 2003 г. был установлен этиологический агент — вирус SARS, относящийся к семейству коронавирусов [56]. Вирус имеет животное происхождение. Была показана возможность источника инфекции от циветт Poguma larvada, в частности через плохо обработанное мясо в ресторанах [57]. По данным ВОЗ, было зарегистрировано 8098 случаев заболеваемости [54].

Наиболее широкое распространение заболевание получило в странах Юго-Восточной Азии (Китай, Гонконг, Тайвань, Сингапур, Въетнам) и в Северной Америке (США, Канада). Случаи заболевания SARS зарегистрированы также в странах Европы (Франция, Германия, Италия, Ирландия, Румыния, Испания, Швейцария, Великобритания), Южной Америки (Бразилия), Японии, Малайзии, Таиланде и Южной Африке. Наибольшее количество заболевших зарегистрировано в Китае, Сингапуре, Канаде. В большинстве случаев SARS распространился из Юго-Восточной Азии по международным транспортным авиалиниям в связи с достаточно коротким инкубационным периодом [54, 56].

Механизм передачи возбудителя воздушно-капельный, не исключается воздушно-пылевой, а также наличие возбудителя не только в слюне, но и в рвотных массах, моче и других биологических средах. Особой опасности подвергаются медицинские работники, контактирующие с больным в наиболее опасный, с точки зрения эпидемиологии, период. Поэтому распространение заболевания происходило в основном в госпитальных условиях. При отсутствии достаточных мер контроля и профилактики один больной в среднем заражал 3 контактных лиц [58]. В Сингапуре зафиксирована ситуация, когда один больной оказался источником заражения не только медицинских работников, но и пациентов и посетителей, контактировавших с ним [59]. По разным источникам летальность составляет от 4 до 10%, причем 60% от всех летальных исходов приходится на медицинских работников [57].

ПАТОГЕНЕЗ

Возбудитель передается аэрозольным, фекально-оральным и контактным путями. Как правило, коронавирусы вызывают поражение верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Показана нейротропность вируса, имеются сообщения о выделении коронавирусов из мозга больных рассеянным склерозом [60].

При тяжёлой форме коронавирусной инфекции (пневмонии) SARS-CoV вызывает диффузное повреждение альвеол. Нарушается целостность их стенок, повышается проницаемость альвеолокапиллярной мембраны, регулирующей водно-электролитный и газовый обмен. Альвеолы содержат лейкоциты, эритроциты, продукты разрушения клеточных элементов. Клинически это соответствует развивающемуся отёку лёгких [19]. Характерной особенностью в первые дни развития острого дистресс-синдрома является наличие эозинофильных гиалиновых мембран и повреждение альвеоцитов 1 типа. Разрушение сурфактанта, выстилающего альвеолы и бронхиолы приводит к спадению альвеол, что ещё больше нарушает газообмен. Развивается гипоксия, артериальная гипоксемия, респираторный ацидоз и алкалоз.

Основной патогенетический механизм развития острого повреждения лёгких заключается в пропотевании плазмы и клеток крови в альвеолы и интерстиций лёгких. Возникающая воспалительная инфильтрация носит мультифокальный характер с тенденцией к слиянию и в последующем приводит к формированию фиброзных рубцов в лёгочной ткани [61]. Установлена корреляция между низкой концентрацией цитокинов ИЛ8 и ТNF-β в периферической крови больных и тяжестью заболевания [21].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

При коронавирусном заболевании, протекающем как ОРВИ, инкубационный период составляет 2–3 дня. Заболевание начинается остро и в большинстве случаев протекает с умеренно выраженной интоксикацией и симптомами поражения верхних отделов респираторного тракта. При этом часто основным симптомом является ринит с обильным серозным отделяемым. Иногда заболевание сопровождается слабостью, недомоганием, больные отмечают першение в горле, сухой кашель. При объективном обследовании отмечается гиперемия и отёк слизистой оболочки носа, гиперемия слизистой задней стенки глотки.

Температура тела, как правило, нормальная. Продолжительность болезни 5–7 дней. У части больных (9–24%) наблюдается лихорадка, симптомы интоксикации, кашель сухой или с мокротой, в лёгких при аускультации могут выслушиваться хрипы. В ряде случаев (3–8%) коронавирусная инфекция протекает с поражением нижних дыхательных путей и характеризуется развитием пневмонии, наиболее тяжёлой у детей раннего возраста. Описаны нозокомиальные вспышки коронавирусной инфекции, проявляющиеся синдромом острого гастроэнтерита [55].

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА ТОРС

Инкубационный период в среднем продолжается от 2 до 7 дней, в ряде случаев составляет 10 дней. Начало болезни острое, возникает озноб (97%), температура тела повышается до 38–39 °С (100%). В первые дни преобладают симптомы интоксикации: головная боль (84%), головокружение (61%), слабость (100%), боли в мышцах (81%). Катаральные симптомы в начальном периоде выражены умеренно: может наблюдаться лёгкий кашель (39%), боли в горле (23%) и ринит (23%) [62]. После 3–7 дней болезни развивается респираторная фаза с выраженными признаками поражения нижних дыхательных путей: усиливается кашель, появляется одышка, чувство нехватки воздуха. При осмотре больных в нижнебоковых и задних отделах грудной клетки определяется притупление перкуторного звука, при аускультации на фоне ослабленного дыхания выслушиваются влажные мелкопузырчатые и крепитирующие хрипы, тахикардия. Нарастает гипоксия и гипоксемия. При рентгенологическом исследовании в лёгких выявляются мультифокальные инфильтраты с тенденцией к слиянию.

У части больных помимо респираторного синдрома наблюдаются признаки поражения желудочно-кишечного тракта: тошнота, повторная рвота, диарея, которая отмечается, по данным, полученным в различных исследованиях от 1 до 31,6% [62]. У подавляющего большинства больных (80–90%), заболевание заканчивается выздоровлением.

При прогрессировании болезни у части больных (10–20%) развивается синдром острого повреждения лёгких или острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС). ОРДС чаще всего диагностируется на 3–5-е сутки развития пневмонии, однако есть данные о его развитии в первые 2 сут болезни. У больного усиливается сухой кашель одышка, выявляется тахипноэ, тахикардия. Как правило температурные значения в этот период очень высокие, артериальное давление снижается. Нарастание РаСО₂ вызывает угнетение дыхания, алкалоз сменяется ацидозом, нарастает отёк лёгких, экссудат заполняет интерстициальные пространства, развивается острая дыхательная недостаточность.

Рентгенологически в лёгких определяются односторонние и двусторонние плотные инфильтраты. Вирус-индуцированные изменения в нижних дыхательных путях, активизация бактериальной флоры формируют двусторонние сливные долевые пневмонии. В участках некротических изменений в последующем разрастается соединительная ткань, образуются фиброзные рубцы (10%).

В периферической крови уже в начале болезни отмечается лимфопения, при развёрнутом респираторном синдроме наблюдается лейкопения (2,6×10⁹/л), тромбоцитопения (50–150×10⁹/л). Повышенный уровень креатинкиназы, печёночных ферментов (АСТ и АЛТ), С-реактивного белка отмечаются у подавляющего числа больных пневмонией. Мультивариантный анализ клинических данных свидетельствует, что тяжёлые сопутствующие заболевания и высокий С-реактивный белок в начале болезни являются плохим прогностическим признаком. Летальность по данным различных исследований колеблется от 4 до 19,7%, в группе больных, находящихся на искусственной вентиляции лёгких, летальность составляет 57,7%.

Из осложнений отмечается: периферическая полинейропатия, острая почечная недостаточность, бактериальная и грибковая суперинфекция. Сопутствующие заболевания и пожилой возраст повышают риск тяжёлого течения болезни с неблагоприятным исходом.

ДИАГНОСТИКА

Лабораторная диагностика коронавирусной инфекции включает выявление РНК вируса ОТ-ПЦР-тестом в биологическом материале (кровь, моча, назальный секрет). Этот метод особенно важен для ранней диагностики ТОРС. Для изоляции вируса используются клеточные культуры VERO. Тестирование антител проводится методом ELISA, используются также РСК и РНГА, позволяющие определить диагностические титры антител уже на 5-е сутки после инфицирования (РНГА) [54, 61].

ЛЕЧЕНИЕ И ПРОФИЛАКТИКА

В настоящее время нет достоверных данных о клинической эффективности противовирусных препаратов при лечении ТОРС из-за отсутствия контролируемых исследований. Однако экстраординарность эпидемической ситуации по ТОРС индуцировала поиски возможностей противовирусной терапии. Было протестировано (in vitro) 19 антивирусных препаратов: 7 интерферонов, 5 аналогов нуклеозида, 3 ингибитора протеаз, 2 RT ингибитора и 2 ингибитора нейраминидазы. При этом 100% подавления цитопатогенного действия (ЦПД) получили при 5000 ИЕ/мл бетаферона^♠, алферона и веллферона. Рибавирин оказывает ингибирующую активность, но только при высоких концентрациях (0,5–5 мг/мл), оказывая цитотоксическое действие на клеточную культуру [63]. Предполагается, что лечение интерферонами в дозах, используемых для лечения гепатита С может быть эффективным.

Рибавирин может применяться при ТОРС по 8–12 мг/мл каждые 8 ч в течение 7–10 дней, при тяжёлых формах рекомендуется внутривенное введение рибавирина.

Проводится дезинтоксикационная терапия (гемодез^♠, реополиглюкин^♠ и др.). Объём вводимой жидкости не превышает 400–800 мл в сутки. Наряду с инфузионной терапией необходимо назначение диуретиков из-за угрозы отёка лёгких. Показано введение донорского иммуноглобулина, содержащего антитела в высоком титре к коронавирусам.

При ОРДС основой патогенетической терапии являются препараты сурфактанта, восстанавливающие поверхностное натяжение в альвеолах. Сурфактант назначается эндотрахеально (150–200 мл). Показано введение ГКС (преднизолон, гидрокортизон), в тяжёлых случаях рекомендуется внутривенное введение метилпреднизолона. Для респираторной поддержки показана интубация трахеи и ИВЛ с использованием малых дыхательных объёмов (V_т 6 мл/кг) [64].

Антибиотики широкого спектра действия назначают при риске активизации собственной бактериальной флоры больного.

ПРОФИЛАКТИКА

В настоящее время вакцинопрофилактика при коронавирусной инфекции, в том числе ТОРС, не разработана.

АДЕНОВИРУСНЫЕ ИНФЕКЦИИ

В 1953 г. Rowe, Huebner, Gilmore выделили серию штаммов вируса из ткани аденоидов и миндалин здоровых детей. Hilleman и Werner, изучая этиологию вспышки острого заболевания дыхательных путей 1952–1953 гг, выделили на культуре клеток HeLa целый ряд вирусов, которые были сходны друг с другом по антигенным свойствам и нейтрализовались сыворотками реконвалесцентов. В 1954 г. Neva и Enders изолировали вирус из кишечника ребёнка. Дальнейшие исследования показали, что все вирусы были сходны по биологическим и антигенным свойствам штаммам, выделенным Huebner и Rowe. Все штаммы были объединены в группу АРС (adenoid-pharyngeal-conjunctiva), а в дальнейшем названы аденовирусами.

ЭТИОЛОГИЯ

Аденовирусы относятся к ДНК-содержащим вирусам. Семейство Adenoviridae составляют аденовирусы человека, животных и птиц. У человека аденовирусы вызывают острую, хроническую и латентную инфекцию, в то время как животные и птицы являются их естественным хозяевами. Аденовирусы обладают онкогенной активностью.

Семейство Adenoviridae