Для слабых кислот для слабых оснований

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

 

 

Учебно-методическое пособие для студентов

 

 

Владикавказ 2016

Чочиева А.Р. Болиева Л.З. Овсянникова А.И. ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ. Учебно-методическое пособие.- Владикавказ.- 2016.- 47 с.

 

Настоящее пособие содержит учебные материалы, обучающие и контролирующие задания для внеаудиторной самостоятельной подготовки по разделу «Общая фармакология». Освещены основные вопросы фармакокинетики, фармакодинамики и рациональной фармакотерапии, обсуждаются общие закономерности побочного и токсического действия лекарственных средств и лекарственных взаимодействий.

Рецензенты:

М.Н. Ивашев – д.м.н., профессор, зав. кафедрой клинической фармакологии ГБОУ ВПО Пятигорская ГФА Минздрава России

И.Г. Козлов – д.м.н. профессор, зав. кафедрой фармакологии ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.ПироговаМинздрава России

 

 

Тема занятия: ФАРМАКОКИНЕТИКА. ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ.

 

Общая цель занятия

Ознакомиться с основными принципами фармакологии, как науки, изучить ее связи с медико-биологическими и клиническими дисциплинами. Сформировать у студента представление о значении данного предмета для профессиональной деятельности врача.

Изучить общие закономерности воздействия организма на лекарственное вещество. Ознакомиться с основными механизмами транспорта лекарственных средств через биомембраны.

Сформировать у студента представление о процессах всасывания, распределения и депонирования лекарственных средств.

Изучить некоторые общие закономерности фармакокинетики: пути введения лекарственных веществ в организм, их значение для скорости, силы и характера фармакологического эффекта.

Сформировать у студента представление о значении процессов метаболизма и выведения лекарственных средств в фармакотерапии; значении основных органов метаболизма и экскреции; о роли функционального состояния печени и почек, как основных органов элиминации, в выборе рациональных режимов дозирования лекарственных средств.

 

 

Конкретные цели занятия

Студент должен знать:

- общие закономерности фармакокинетики;

- особенности каждого пути введения лекарственных средств;

- преимущества и недостатки энтеральных путей введения;

- преимущества и недостатки парентеральных путей введения;

- структуру биомембран;

- зависимость транспорта лекарственных средств от их липофильности и степени ионизации;

- основные механизмы всасывания и распределения лекарственных средств;

- основные показатели распределения лекарственных средств;

- основные типы реакций метаболизма лекарственных средств;

- характеристику реакций метаболизма;

- пути выведения лекарственных веществ из организма;

- роль функционального состояния основных органов элиминации.

- основные фармакокинетические параметры метаболизма и элиминации;

- биодоступность и биоэквивалентность лекарственных средств.

 

Студент должен уметь:

- обосновать выбор пути введения препарата.

- определять зависимость всасывания лекарственного средства от рК и рН;

-анализировать показатели фармакокинетики лекарственных средств;

- анализировать действие лекарственных средств по совокупности их фармакологических свойств и возможность их использования для терапевтического лечения.

 

Контрольные вопросы

1. Фармакология: определение понятия, содержание и место среди других медицинских и биологических наук. Общебиологическое и медицинское значение фармакологии.

2. Общие закономерности фармакокинетики. Понятие о фармакокинетике и фармакокинетических процессах.

3. Пути введения лекарственных веществ: энтеральные и парентеральные.

4. Сравнительная характеристика энтеральных путей введения. Пролонгированные лекарственные формы.

5. Сравнительная характеристика парентеральных путей введения.

6. Механизмы всасывания.

7. Факторы, влияющие на процесс всасывания.

8. Транспорт лекарственных веществ с кровью.

9. Значение связывания лекарственных веществ с белками плазмы крови.

10. Распределение лекарственных веществ в организме.

11. Факторы, влияющие на распределение лекарственных веществ в организме.

12. Гистогематические барьеры.

13. Биодоступность лекарственных веществ и методы ее расчета.

14. Основные показатели распределения: максимум концентрации лекарственного вещества, стационарная концентрация; объем распределения.

15. Биотрансформация (метаболизм) лекарственных веществ в организме. Фазы биотрансформации. Значение биотрансформации.

16. Реакции метаболизма: несинтетические и синтетические.

17. Индукция и ингибирование микросомальных ферментов печени при действии лекарственных средств.

18. Энтерогепатическая циркуляциялекарственных средств.

19. Понятие об элиминации.

20. Пути выведения лекарственных веществ из организма. Факторы, влияющие на выведение ЛС.

21. Основные фармакокинетические параметры метаболизма и элиминации: константа скорости элиминации (K_el), период полуэлиминации (T_1/2), клиренс (Сl), равновесная концентрация (C_ss).

22. Понятие о биоэквивалентности.

 

 

Фармакология — наука о взаимодействии лекарственных веществ с организмом и о путях изыскания новых лекарственных средств.

Основными задачами фармакологии является создание и обоснование рационального применения новых лекарственных средств, и изучение новых свойств уже известных лекарственных препаратов.

Фармакология является самостоятельной наукой и составной частью современной терапии, она выполняет роль связующего звена между теоретическими знаниями и практической областью медицины. Фармакология играет ведущую роль в изыскании и апробации новых лекарственных средств, их биологической стандартизации, разработке новых лекарственных форм для реализации эффективного лечения.

 

Фармакокинетика – раздел общей фармакологии, изучающий всасывание, распределение, депонирование, метаболизм и выведение лекарственных веществ.

Применение лекарственных средств начинается с их введения в организм. От пути введения зависят скорость развития, выраженность и продолжительность эффекта. Существующие пути введения подразделяются на энтеральные и парентеральные (рис. 1, табл. 1.1).

Таблица 1.1. Пути введения лекарственных веществ

Основные пути введения лекарственных веществ
Парентеральные	Энтеральные
Инъекционный (подкожно, внутримышечно, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрикостно, субарахноидально, периартикулярно и др.) Чрезкожный Накожный Интраназальный Внутриполостной В слуховой проход В конъюнктивальный мешок Ингаляционный	Пероральный Сублингвальный и трансбуккальный Ректальный Дуоденальный Внутрижелудочный

! Путь введения определяет скорость наступления эффекта, его выраженность и продолжительность

Энтеральные пути введения

Сублингвальное (под язык) и трансбуккальное (защечное) введение ЛВ основано на том факте, что слизистая оболочка ротовой полости имеет обильное кровоснабжение, что обеспечивает быстрое поступление ЛВ в системный кровоток (минуя печень) и относительно быстрое развитие терапевтического эффекта (табл. 1.2).

Таблица 1.2. Преимущества и недостатки сублингвального введения ЛВ

Преимущества	Недостатки
• Быстрое поступление в системный кровоток, минуя печень • Быстрое развитие терапевтического эффекта	• Не все ЛВ всасываются в полости рта • ЛВ могут вызывать развитие воспалительного поражения слизистой полости рта

Пероральный путь введения ЛВ является наиболее распространенным и удобным для пациентов, а также самым приемлемым для проведения длительной амбулаторной терапии (табл. 1.3).

Таблица 1.3 Преимущества и недостатки перорального введения ЛВ

Преимущества	Недостатки
• Удобство применения • Возможность самостоятельного применения препарата пациентом • Возможность длительной терапии	• Медленное развитие терапевтического эффекта • Индивидуальная вариабельность терапевтических эффектов • Возможность раздражения слизистой ЖКТ

Применение лекарственных форм с пролонгированным высвобождением лекарственного вещества (ретард) позволяет избежать резких колебаний максимальной и минимальной концентрации лекарственного вещества в плазме крови в течение междозового интервала. Такие лекарственные формы позволяют получить продолжительный терапевтический эффект и снизить частоту и выраженность неблагоприятных побочных реакций. Наибольшее клиническое значение имеют ретардные формы гипотензивных препаратов, позволяющие обеспечить контроль артериального давления в течение 24 часов.

Ректальный путь введения лекарственных веществ – при этом способе введения используют суппозитории и клизмы (табл. 1.4).

Таблица 1.4 Преимущества и недостатки ректального введения ЛВ

Преимущества	Недостатки
· Возможность попадания лекарственных веществ, в общий кровоток, минуя печень; · Возможность введения веществ, разрушающихся в желудке и тонком кишечнике; · Действие лекарственного вещества наступает быстрее, чем при приеме внутрь.	• Небольшая площадь всасывающей поверхности; • Зависимость от состояния моторики ЖКТ; • ЛВ могут вызывать раздражение и воспаление слизистой прямой кишки.

Парентеральные пути введения

При внутривенном введении лекарственные вещества поступают непосредственно в кровоток, при этом практически сразу достигается максимальная концентрация вещества в крови и развивается максимальный эффект. Возможно одномоментное (струйное, болюсное) в/в введение лекарственного вещества и капельное инфузионное введение (табл. 1.5).

Таблица 1.5. Преимущества и недостатки внутривенного введения ЛВ

Преимущества	Недостатки
• Быстрое достижение терапевтического эффекта • Возможность применения препаратов, разрушающихся при других путях введения • Применение при невозможности использова-ния других путей введения и при оказании неотложной помощи • Возможность четко рассчитать концентрацию ЛВ в плазме крови	• Болезненность • Необходимость участия квалифицированного медицинского персонала • Возможность развития осложнений инъекций

При внутримышечном введении лекарственное вещество сначала поступает в мышцу и накапливается в ней, а потом всасывается в кровь. В среднем концентрация лекарственного вещества в плазме крови достигает максимального значения через 20-30 минут. Для минимизации осложнений объем вводимого препарата не должен превышать 10 мл. В мышцы нельзя вводить гипертонические растворы и раздражающие вещества. В то же время, в мышцы вводят масляные растворы и взвеси (суспензии). При введении взвеси в мышце создается депо препарата, из которого лекарственное вещество может медленно и длительно всасываться в кровь (табл. 1.6).

Таблица 1.6 Преимущества и недостатки внутримышечного введения ЛВ

Преимущества	Недостатки
• Быстрое развитие терапевтического эффекта • Возможность применения препаратов, разрушающихся при других путях введения	• Болезненность • Необходимость участия квалифицированного медицинского персонала • Возможность развития осложнений инъекций, повреждения сосудов и нервов

При подкожном введении (в подкожную жировую клетчатку) вещества всасываются так же, как и при внутримышечном введении, но более медленно, так как кровоснабжение подкожной клетчатки меньше, чем кровоснабжение скелетных мышц. Под кожу иногда вводят масляные растворы и взвеси. Однако по сравнению с введением в мышцы масляные растворы и взвеси медленнее всасываются и могут образовывать инфильтраты.

В последние годы активно проводятся исследования по совершенствованию и внедрению неинвазивных способов применения лекарственных средств: трансдермального (чрезкожного) и ингаляционного.

Трансдермальное применение подразумевает использование лекарственных средств, которые при нанесении на кожу оказывали бы системное действие. С этой целью разрабатываются специальные системы доставки – трансдермальные терапевтические системы. Все они содержат следующие обязательные компоненты: защитную мембрану, резервуар для хранения препарата, мембрану, прилегающую к коже, клей для крепления системы. Специальная конструкция мембраны обеспечивает длительное и равномерное поступление ЛВ в кровь и поддержание его терапевтической концентрации в плазме крови в течение определенного времени (до 7 дней) (табл. 1.7).

Таблица 1.7. Преимущества и недостатки трансдермальных терапевтических систем

Преимущества	Недостатки
• Удобство для пациента • Обеспечение постоянной концентрации препарата в плазме крови • Снижение частоты применения препарата • Отсутствие необходимости участи медицинского персонала	• Высокая стоимость терапии • Возможность развития контактного дерматита • Медленное развитие эффекта

При ингаляционном введении лекарственные вещества оказывают преимущественно местное действие на органы дыхания. Однако не исключаются и системные эффекты, выраженность которых в значительной степени зависит от степени липофильности вещества. Ингаляционно лекарственные вещества вводят в виде аэрозолей, газов и мелкодисперсных порошков. Для достижения максимально избирательного действия лекарственного вещества на дыхательную систему необходимо распределение основной массы вещества в бронхах среднего и мелкого калибра. Вероятность системных эффектов зависит от количества вещества, попавшего в общий кровоток.

Для ингаляционного введения применяются специальные системы доставки:

· дозируемый аэрозольный ингалятор;

· ингалятор для введения сухого порошкообразного вещества;

· небулайзер.

Поступление лекарственного вещества зависит от размера частиц препарата, техники ингалирования и объемной скорости вдоха.

 

Рис. 1. Пути введения лекарственных средств (по HeinzLullmannetal., 2005).

 

Механизмы всасывания

Всасывание — процесс, в результате которого вещество поступает с места введения в кровеносную и/или лимфатическую систему.

Механизмы всасывания:

• пассивная диффузия;

• облегченная диффузия;

• фильтрация;

• активный транспорт;

• пиноцитоз.

Пассивная диффузия - проникновение веществ через мембрану в любом ее месте по градиенту концентрации (если с одной стороны мембраны концентрация вещества выше, чем с другой стороны, вещество проникает через мембрану в сторону меньшей концентрации). Так как мембраны состоят в основном из липидов, путем пассивной диффузии через клеточную мембрану легко проникают липофильные неполярные вещества, т.е. вещества, которые хорошо растворимы в липидах и не несут электрических зарядов. Наоборот, гидрофильные полярные вещества (вещества, хорошо растворимые в воде и имеющие электрические заряды) путем пассивной диффузии через мембрану практически не проникают.

!При простой диффузии скорость транспорта: • прямо пропорциональна градиенту концентрации; • зависит от степени диссоциации вещества; • зависит от размера молекулы вещества.

Облегчённая диффузия - перенос веществ через мембраны по градиенту концентрации (от большей концентрации к меньшей) с помощью транспортных систем, но без затраты энергии.

Фильтрация представляет собой перемещение молекул вещества из пространства с высокой концентрацией в область, где концентрация веществ низкая или отсутствует; перемещение молекул вещества происходит под воздействием гидростатического или осмотического давления. Диаметр пор в мембране эпителия кишечника составляет 4 нм, через них проникает вода, мелкие гидрофильные молекулы (мочевина).

!Фильтрация через поры зависит: • от гидростатического давления; • от осмотического давления; • от размера молекул.

Активный транспорт обеспечивает возможность всасывания в кишечнике лекарственных веществ против градиента концентраций. Активным называется транспорт, в котором участвуют транспортные системы клеточных мембран, характеризующиеся избирательностью к определенным соединениям, возможностью конкуренции двух веществ за один транспортный механизм, насыщаемостью при высоких концентрациях, возможностью транспорта против градиента концентраций, затратой энергии. Так всасываются гидрофильные полярные молекулы, ионы, сахара, аминокислоты.

!При активном транспорте: • возможна конкуренция двух веществ за один транспортный механизм; • требуется затрата энергии; • возможно движение против градиента концентрации.

При пиноцитозе возникает перемещение молекул вещества:

• в виде вакуолей;

• пузырьками с захваченными крупными молекулами вещества.

Факторы, влияющие на всасывание:

· степень ионизации лекарственного вещества;

· процессы в ЖКТ: активность ферментов, моторика, объем и состав пищи, количество потребляемой жидкости, интервал времени между едой и приемом лекарственного препарата

· биотрансформация в печени (пресистемный метаболизм).

Многие ЛС являются слабыми электролитами (слабыми кислотами или слабыми основаниями). Проникновение слабых кислот и слабых оснований через мембраны клеток зависит от степени их ионизации, которая определяется значениями рН среды и константой ионизации (К_а) веществ.

Константа ионизации (К_а) характеризует способность вещества к ионизации при определённом значении рН среды и численно равна концентрации водородных ионов в среде, при которой ионизирована половина молекул данного вещества (табл. 2.1).

! Слабые кислоты в большей степени ионизированы в щелочной среде,

а слабые основания - в кислой.

Степень ионизации слабой кислоты или слабого основания можно рассчитать по формуле Гендерсона–Гассельбальха:

 

Биотрансформация

Биотрансформация - комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, приводящих к образованию более простых, ионизированных, гидрофильных компонентов (метаболитов), которые легче выводятся из организма. В результате биотрансформации лекарственных веществ могут образовываться как неактивные, так и активные метаболиты.

Виды действия ЛС

В зависимости от локализации фармакологических эффектов:

· местное действие - совокупность изменений, возникающихна месте нанесения лекарственного средства;

· резорбтивное действие – совокупность изменений, возникающих после всасывания лекарственного вещества в кровь и распределения по организму;

В зависимости от механизма возникновения эффектов:

· прямое действие – способность лекарственных средств вызывать эффект в месте контакта препарата с клетками различных органов-мишеней;

· косвенное (вторичное) действие - способность лекарственных средств вызывать эффект в органе в результате действия на другой орган.

Частным случаем косвенного действия является рефлекторное действие – это действие, развивающееся в результате взаимодействия лекарственного вещества с чувствительными нервными окончаниями.

По специфичности действия на отдельные органы и ткани:

· избирательное действие - способность лекарственного средства взаимодействовать только с определенным рецептором или ферментом;

· неизбирательное действие – отсутствие у лекарственного средства специфического действия.

 

По клиническому проявлению:

· основное (главное) действие – терапевтический эффект;

· побочное действие – дополнительные фармакологические эффекты.

Те или иные фармакологические эффекты одного и того же лекарства могут оказаться главными или побочными при различных заболеваниях. Так, при купировании бронхоспазма главным эффектом адреналина является бронхолитический, а при гипогликемической коме – гипергликемический. Побочные эффекты могут нежелательными (неблагоприятными), желательными (благоприятными) и индифферентными.

По обратимости:

· обратимое – обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств;

· необратимое – возникает в результате образования прочных ковалентных связей с циторецепторами, характерно для лекарственных средств с высокой токсичностью.

Фармакологические эффекты - изменения в деятельности определенных органов и систем, вызванные лекарственными веществами.

Термин «механизм действия» обозначает способы, которыми лекарственное вещество вызывает тот или иной фармакологический эффект.

Действие лекарственных средств реализуется посредством их взаимодействия с определенными типами рецепторов, действия на ионные каналы, ферменты, транспортные системы и др.

Мишень действия лекарственных веществ – любой биологический субстрат, с которым взаимодействует лекарственное вещество, вызывая фармакологический эффект (рецепторы, нерецепторные молекулы-мишени цитоплазматической мембраны – ионные каналы, неспецифические белки мембран; иммуноглобулины, ферменты, неорганические соединения и др.).

Специфический рецептор – активная группировка макромолекул с идентифицированным эндогенным лигандом, обеспечивающая проявление действия лекарственного вещества.

Типы рецепторов:

1) рецепторы, сопряженные с регуляторными G-белками;

2) рецепторы, сопряженные с ферментами;

3) рецепторы, сопряженные с ионными каналами;

4) рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.

! Первые три типа рецепторов – мембранные, четвертый – внутриклеточный.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. G-белки, т.е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточной мембране и состоят из α-,β-,γ-субъединиц. При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором G-белки передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему, используя энергию ГТФ. Эффекты реализуются через систему т.н. вторичных мессенджеров. Вторичные мессенджеры (посредники) - внутриклеточные биологически активные вещества, образующиеся при возбуждении рецепторов и участвующие в интеграции внешних сигналов. Наиболее изучены: цАМФ, цГМФ, Ca²⁺, инозитолтрифосфат (ИТФ), диацилглицерол (ДАГ), NO. Важную роль в реализации фармакологического действия играет аденилатциклаза, которая превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как активировать (R_S), так и ингибировать (R_i) аденилатциклазу, соответственно увеличивая или уменьшая продукцию цАМФ. Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Продукты реакции - вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Инозитолтрифосфат приводит к высвобождению ионов кальция из эндоплазматического ретикулума, диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует рост и деление клеток.

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся рецепторы инсулина, цитокинов. Рецепторы имеют внеклеточный домен для взаимодействия с экзогенным веществом и внутриклеточный домен – киназу. При возбуждении происходит фосфорилирование регуляторных и структурных клеточных белков.

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, локализованы в синапсах, характеризуются ионной селективностью и чувствительностью к нейромедиаторам. Ионные каналы плазматических мембран образуют поры, через которые могут проникать в клетку ионы по электрохимическому градиенту. Эффекты лекарственных средств, открывающих ионные каналы, опосредованы изменением внутриклеточной концентрации ионов. Увеличение проницаемости для ионов натрия и кальция приводит к деполяризации постсинаптической мембраны и эффекту возбуждения, открытие хлорных каналов – к гиперполяризации мембраны и эффекту торможения.

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортикостероидов и половых гормонов. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.

Для характеристики взаимосвязи лекарственного вещества с рецептором используют такие термины как аффинитет и внутренняя активность.

Аффинитет (сродство) - способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество – рецептор».

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определённые эффекты.

В зависимости от наличия или отсутствия этих свойств лекарственные вещества делятся на:

· агонисты (миметики) - средства, обладающие умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью, их действие связано с прямым возбуждением или повышением функциональной активности рецепторов;

· антагонисты (блокаторы) - вещества, обладающие высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности, препятствуют действию специфических агонистов.

· промежуточное положение занимают агонисты-антагонисты и частичные агонисты.

Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентное отношение с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами агониста или естественного медиатора. Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимает так называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести к полному восстановлению его эффекта.

Хронофармакология - раздел фармакологии, изучающий изменчивость фармакодинамических и кинетических показателей в зависимости от времени введения лекарственного средства (период суток, сезон года и т.д.).

Цель хронофармакологии – оптимизация фармакотерапии путем снижения разовых, суточных, курсовых доз лекарственных средств, уменьшение выраженности побочных эффектов за счет учета времени применения лекарства.

Основные термины хронофармакологии

Биологические ритмы — периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.

Акрофаза — время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза — время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений; амплитуда — степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. mesos — средний, и первой буквы слова ритм) — среднесуточное значение ритма, т.е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток.

Периоды биологических ритмов приурочены к определённому времени, например, циркадианные — с периодом 20–28 ч; околочасовые — с периодом 3–20 ч; инфрадианные — с периодом 28–96 ч; околонедельные— с периодом 4–10 сут; околомесячные — с периодом 25–35 сут и т.д.

Основные четыре метода хронофармакологии - имитационный, профилактический, навязывания правильного ритма, определения хроночувствительности.

Имитационный метод - позволяет имитировать нормальные обменные процессы в организме, которые болезнь либо сломала вовсе, либо сделала недостаточно активными. Метод основывается на установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового индивидуума биоритмом. Этот метод успешно используется при терапии различными гормональными препаратами.

Профилактический (превентивный) метод - в основе метода лежит представление о том, что максимальная эффективность лекарственных препаратов совпадает с акрофазой (временем максимального значения) показателей. Это представление основано на законе J. Wilder (1962), согласно которому функция тем слабее стимулируется и легче угнетается, чем исходно она сильнее активирована. Оптимизация сроков введения лекарств основывается на расчете времени, необходимом для создания максимальной концентрации препарата в крови ко времени развития определенного события.

Метод навязывания ритмов - одновременно блокирует патологические, "неправильные" ритмы (десинхронозы), сформированные болезнью, и при помощи лекарств формирует ритмы, близкие к нормальным. На этом подходе основана так называемая пульс-терапия многих хронических заболеваний. Это применение лекарств в точно рассчитанных дозах в не менее точно рассчитанном ритме, который имитирует правильные обменные процессы, повышая качество жизни больного.

Метод определения хроночувствительности. Пример - определение хроночувствительности к антигипертензивному препарату: Его назначают в разные часы суток и проводят клинико-фармакологические исследования в течение нескольких дней для выяснения оптимального времени приема препарата. У больных с повышением АД не только днем, но и ночью, имеют явное преимущество препараты и формы, обладающие пролонгированным действием.

Классификация НПР по ВОЗ

Тип А - НПР, обусловлены фармакологическими свойствами или токсичностью лекарственного средства и/или его метаболитов:

- зависят от концентрации лекарственного средства (дозозависимы) и/или от чувствительности молекул-мишеней;

- предсказуемы;

- наиболее распространены (до 90% всех НПР);

- возможно дальнейшее применение лекарственного средства после коррекции дозы.

Тип В – реакции гиперчувствительности (аллергические, псевдоаллергические, генетически детерминированные):

- непредсказуемы;

- не зависят от дозы;

- часто имеют серьезные последствия;

- обычно требуется прекращение приема лекарственного средства.

В основе аллергических реакций, возникающих при применении лекарственных средств, лежат иммунологические механизмы, связанные с развитием сенсибилизации. Лекарственные средства в этом случае выступают как аллергены. Аллергические реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему характеру и тяжести: от лёгких кожных проявлений до анафилактического шока. В основе развития псевдоаллергических реакций нет иммунного механизма, реакции развиваются вследствие способности лекарственного средства вызывать прямую дегрануляцию тучных клеток и базофилов, активировать систему комплемента и др. Реакции идиосинкразии представляют собой атипичные реакции на лекарственные средства, чаще всего связанные с генетическими особенностями организма (см. выше).

Тип С – реакции, развивающиеся при длительной терапии (привыкание, зависимость, синдром отмены, синдром отдачи).

Тип D - отсроченные НПР (тератогенность, мутагенность, канцерогенность).

ЛС, назначаемые женщинам во время беременности, могут оказывать отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода. С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют 5 критических периодов:

- предшествующий зачатию;

- с момента зачатия до 11 дня;

- с 11 дня до 3 нед.;

- с 4 по 9 нед.;

- с 9 нед. до родов.

Эмбриотоксическое действие - нарушение развития эмбриона вследствие действия лекарственного средства на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб, а также на процесс имплантации зародыша в матку.

Тератогенное действие (от греч. teras— урод) - повреждающее влияние лекарственного средства на дифференцировку тканей и клеток, приводящее к рождению детей с разными аномалиями. Наиболее опасно в период с 4 по 8 неделю беременности (период формирования скелета и закладки внутренних органов).

Фетотоксическое действие — следствие влияния лекарственного средства на плод в период, когда уже сформированы внутренние органы и физиологические системы.

Мутагенное действие (от лат. mutatio — изменение и греч. genos - род) — способность лекарственного средства вызывать изменение генетического аппарата в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования и в клетках эмбриона.

Канцерогенное действие (от лат. cancer — рак) — способность лекарственного средства вызывать развитие злокачественных новообразований.

Токсическое действие лекарственного средства развивается, как правило, при поступлении в организм токсических доз вещества (при передозировке). При абсолютной передозировке (введение лекарственного средства с абсолютным превышением разовых, суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрезмерно высокие его концентрации. Токсическое действие возникает также при относительной передозировке лекарственного средства, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным, у которых снижена метаболическая функция печени или выделительная функция почек, при длительном лечении лекарственными средствами, способными к кумуляции. В этих случаях лекарственное вещество может оказывать токсическое действие на определённые органы или физиологические системы.

 

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Укажите один правильный ответ:

I. Необратимое взаимодействие лекарственных веществ с рецептором обеспечивают

1) гидрофильные связи

2) ван-дер-ваальсовы связи

3) ковалентные связи

4) ионные связи

5) водородные связи

II. Аффинитет - это

1) способность вещества связываться со специфическими рецепторами

2) доза вещества, вызывающая специфический эффект

3) способность вещества вызывать эффект при взаимодействии с рецепторами

III. Вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью, называют

1) агонистами

2) антагонистами

 

IV. Способность веществ связываться со специфическими рецепторами обозначается как

1) агонизм

2) аффинитет

3) внутренняя активность

V. Фармакодинамика изучает

1) распределение веществ в организме

2) виды действия

3) биотрансформацию

4) фармакологические эффекты

5) локализацию действия

VII. Как определяется терапевтический индекс препарата

1) отношением летальной дозы к эффективной

2) отношением нагрузочной дозы к поддерживающей

3) отношением минимальной терапевтической дозы к токсической

4) отношением эффективной дозы к летальной

VIII. Широта терапевтического действия это

1) диапазон доз от ударной до высшей

2) от минимальной до высшей

3) от средней до токсической

IX. Курсовая доза это

1)суммарная доза на весь период лечения

2) быстро создает высокую концентрацию ЛС в крови

3) предельная доза на прием в течение суток

&nb