Повторное применение лекарственных средств. Побочное и токсическое действие лекарственных средств.

В современной фармакотерапии особое значение приобретает проблема безопасного применения лекарственных средств. При повторных введениях лекарственных средств могут происходить количественные (увеличение или уменьшение) и качественные изменения фармакологического эффекта.

Кумуляция — накопление в организме лекарственных средств или вызываемых им эффектов.

Материальная кумуляция — увеличение в крови и/или тканях концентрации ЛC после каждого нового введения по сравнению с предыдущей концентрацией. Накапливаться при повторных введениях могут лекарственных средств, медленно инактивируемые и медленно выводимые из организма, а также лекарственных средств, прочно связывающиеся с белками плазмы крови или депонирующиеся в тканях.

Функциональная кумуляция — усиление эффекта лекарственных средств при повторных введениях при отсутствии повышения его концентрации в крови и/или тканях. Этот вид кумуляции возникает, например, при повторных приёмах алкоголя. При развитии алкогольного психоза бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме.

Привыкание — уменьшение фармакологического эффекта лекарственного средства при его повторных введениях в той же дозе. При развитии привыкания для достижения прежнего эффекта необходимо увеличивать дозу лекарственного средства. В основе приобретенного привыкания лежат фармакокинетические и фармакодинамические механизмы.

Фармакокинетические механизмы привыкания

- Нарушение всасывания

- Изменение активности ферментов метаболизма

Фармакодинамические механизмы привыкания

- Десенситизация рецепторов:

- Снижение количества рецепторов (даунрегуляция)

- Уменьшение выделения нейромедиаторов

- Снижение возбудимости чувствительных нервных окончаний

- Включение компенсаторных механизмов регуляции

Тахифилаксия — быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10–15 мин). Пример. Адреномиметик непрямого действия эфедрин вытесняет норадреналин из гранул в адренергических синапсах и тормозит его нейрональный захват. Это сопровождается опустошением гранул и ослаблением гипертензивного влияния.

Лекарственная зависимость (пристрастие) - непреодолимая потребность (стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приёме определённого лекарственного средства или группы веществ.

Психическая лекарственная зависимость - резкое ухудшение настроения и эмоциональный дискомфорт, ощущение усталости при лишении препарата (при применении кокаина, галлюциногенов).

Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции (применение опиоидов, барбитуратов).

Абстинентный синдром(лат. abstinentia — воздержание) — комплекс психопатологических, неврологических и соматовегетативных расстройств по типу синдрома отдачи (нарушения функций противоположны тем, которые вызывает наркотик).

Синдром отдачи - суперкомпенсация функций с обострением болезни, обусловленный растормаживанием регуляторных процессов или отдельных реакций после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих эти процессы и реакции.

Синдром отмены - недостаточность функций органов и клеток после прекращения приема лекарственных средств, подавляющих данные функции (после отмены глюкокортикоидов).

Идиосинкразия (греч. idios — своеобразный, syncrasis — смешение) - атипичная реакция на лекарственные средства, примененные в терапевтических дозах.

К наследственным дефектам относится недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, при которойприем лекарственных средств со свойствами сильных окислителей, транспортируемых эритроцитами, ведет к развитию массивного гемолиза и гемолитического криза. В число опасных препаратов входят некоторые местные анестетики, кислота ацетилсалициловая, парацетамол, сульфаниламиды, противомалярийные средства хинин, хлорохин и синтетический витамин К (викасол). Недостаточность псевдохолинэстеразы крови нарушает гидролиз миорелаксанта дитилина. При этом паралич дыхательной мускулатуры и остановка дыхания пролонгируются с 6 - 8 мин до 2 - 3 ч.

Побочные эффекты при применении препаратов могут развиваться вследствие функциональных или структурных изменений в органах и физиологических системах. Осложнения терапии при этом, обусловленные качеством ЛС, его химическими или фармакологическими характеристиками, сопутствующими заболеваниями, режимом дозирования, могут быть как кратковременными, так и длительными.

Побочный эффект – любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта, который развивается при использовании в обычных дозах и который обусловлен его фармакологическим действием.

Нежелательная побочная реакция — вредный и непредвиденный эффект вследствие применения лекарства в терапевтических дозах с целью профилактики, лечения, диагностики или изменения физиологической функции человека.

Нежелательное явление – любое неблагоприятное событие, которое возникает на фоне применения лекарственного средства и которое не обязательно имеет причинно-следственную связь с его применением.

Побочные эффекты вызывают практически все известные лекарственные средства. В большинстве случаев они известны и ожидаемы, и обычно исчезают после прекращения приёма или снижения дозы (или скорости введения) препарата.

Классификация НПР по ВОЗ

Тип А - НПР, обусловлены фармакологическими свойствами или токсичностью лекарственного средства и/или его метаболитов:

- зависят от концентрации лекарственного средства (дозозависимы) и/или от чувствительности молекул-мишеней;

- предсказуемы;

- наиболее распространены (до 90% всех НПР);

- возможно дальнейшее применение лекарственного средства после коррекции дозы.

Тип В – реакции гиперчувствительности (аллергические, псевдоаллергические, генетически детерминированные):

- непредсказуемы;

- не зависят от дозы;

- часто имеют серьезные последствия;

- обычно требуется прекращение приема лекарственного средства.

В основе аллергических реакций, возникающих при применении лекарственных средств, лежат иммунологические механизмы, связанные с развитием сенсибилизации. Лекарственные средства в этом случае выступают как аллергены. Аллергические реакции не зависят от дозы вводимого вещества и разнообразны по своему характеру и тяжести: от лёгких кожных проявлений до анафилактического шока. В основе развития псевдоаллергических реакций нет иммунного механизма, реакции развиваются вследствие способности лекарственного средства вызывать прямую дегрануляцию тучных клеток и базофилов, активировать систему комплемента и др. Реакции идиосинкразии представляют собой атипичные реакции на лекарственные средства, чаще всего связанные с генетическими особенностями организма (см. выше).

Тип С – реакции, развивающиеся при длительной терапии (привыкание, зависимость, синдром отмены, синдром отдачи).

Тип D - отсроченные НПР (тератогенность, мутагенность, канцерогенность).

ЛС, назначаемые женщинам во время беременности, могут оказывать отрицательное влияние на развитие эмбриона или плода. С точки зрения потенциальной опасности лекарственного воздействия на эмбрион и плод выделяют 5 критических периодов:

- предшествующий зачатию;

- с момента зачатия до 11 дня;

- с 11 дня до 3 нед.;

- с 4 по 9 нед.;

- с 9 нед. до родов.

Эмбриотоксическое действие - нарушение развития эмбриона вследствие действия лекарственного средства на зиготу и бластоцист, находящиеся в просвете фаллопиевых труб, а также на процесс имплантации зародыша в матку.

Тератогенное действие (от греч. teras— урод) - повреждающее влияние лекарственного средства на дифференцировку тканей и клеток, приводящее к рождению детей с разными аномалиями. Наиболее опасно в период с 4 по 8 неделю беременности (период формирования скелета и закладки внутренних органов).

Фетотоксическое действие — следствие влияния лекарственного средства на плод в период, когда уже сформированы внутренние органы и физиологические системы.

Мутагенное действие (от лат. mutatio — изменение и греч. genos - род) — способность лекарственного средства вызывать изменение генетического аппарата в женских и мужских половых клетках на стадии их формирования и в клетках эмбриона.

Канцерогенное действие (от лат. cancer — рак) — способность лекарственного средства вызывать развитие злокачественных новообразований.

Токсическое действие лекарственного средства развивается, как правило, при поступлении в организм токсических доз вещества (при передозировке). При абсолютной передозировке (введение лекарственного средства с абсолютным превышением разовых, суточных и курсовых доз) в крови и тканях создаются чрезмерно высокие его концентрации. Токсическое действие возникает также при относительной передозировке лекарственного средства, возникающей при назначении средних терапевтических доз больным, у которых снижена метаболическая функция печени или выделительная функция почек, при длительном лечении лекарственными средствами, способными к кумуляции. В этих случаях лекарственное вещество может оказывать токсическое действие на определённые органы или физиологические системы.

 

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Укажите один правильный ответ:

I. Необратимое взаимодействие лекарственных веществ с рецептором обеспечивают

1) гидрофильные связи

2) ван-дер-ваальсовы связи

3) ковалентные связи

4) ионные связи

5) водородные связи

II. Аффинитет - это

1) способность вещества связываться со специфическими рецепторами

2) доза вещества, вызывающая специфический эффект

3) способность вещества вызывать эффект при взаимодействии с рецепторами

III. Вещества, обладающие аффинитетом и внутренней активностью, называют

1) агонистами

2) антагонистами

 

IV. Способность веществ связываться со специфическими рецепторами обозначается как

1) агонизм

2) аффинитет

3) внутренняя активность

V. Фармакодинамика изучает

1) распределение веществ в организме

2) виды действия

3) биотрансформацию

4) фармакологические эффекты

5) локализацию действия

VII. Как определяется терапевтический индекс препарата

1) отношением летальной дозы к эффективной

2) отношением нагрузочной дозы к поддерживающей

3) отношением минимальной терапевтической дозы к токсической

4) отношением эффективной дозы к летальной

VIII. Широта терапевтического действия это

1) диапазон доз от ударной до высшей

2) от минимальной до высшей

3) от средней до токсической

IX. Курсовая доза это

1)суммарная доза на весь период лечения

2) быстро создает высокую концентрацию ЛС в крови

3) предельная доза на прием в течение суток

 

X. К фармакокинетическим типам взаимодействия относятся

1) “в одном шприце”

2) влияние одного лекарственного средства на всасывание другого

3) аддитивность

4) взаимоотношения антагонистов, конкурирующих за один и тот же рецептор

 

XI. Потенцирование действия ЛС - это

1) совместный эффект двух веществ равен сумме их эффектов

2) совместный эффект двух веществ превышает сумму их эффектов

 

XII. Аддитивное действие - ЭТО

1) совместный эффект двух веществ равен сумме их эффектов

2) совместный эффект двух веществ превышает сумму их эффектов

 

XIII. Ослабление эффекта при совместном действии лекарственных препаратов называется

1) антагонизм

2) идиосинкразия

3) потенцирование

4) тератогенность

5) мутагенность

XIV. Синергизм - ЭТО

1) простое суммирование эффектов

2) взаимное потенцирование эффектов

3) взаимное ослабление эффектов

4) ослабление эффекта одного ЛС под действием другого

XV. Лекарственные средства комбинируют с целью

1) уменьшения проявления отрицательных эффектов лекарственных средств

2) ускорения выведения из организма одного из лекарственных средств

3) повышения эффекта фармакотерапии

4) повышения концентрации одного из лекарственных средств в крови

 

XVI. К фармакодинамическим типам взаимодействия

относятся

1) влияние одного лекарственного средства на всасывание другого

2) влияние лекарственного средства на метаболические превращения других средств

3) “в одном шприце”

4) потенцирование

5) рецепторный антагонизм

6) медиаторный антагонизм

 

XVII. Фармацевтическая несовместимость связана С

1) образованием осадка

2) образованием нерастворимых веществ

3) нарушением метаболизма

4) нарушением выведения

5) нарушением всасывания при взаимодействии в ЖКТ нескольких лекарственных веществ

 

XVIII. Наибольшая вероятность тератогенного действия

лекарственных препаратов существует при применении

1) в последние месяцы беременности

2) в первый триместр беременности

3) между 3-4 месяцами беременности

4) между 5-6 месяцами беременности

5) между 5-6 месяцами беременности

6) в период грудного вскармливания

 

XIX. Накопление вещества В ОРГАНИЗМЕ при повторных

введениях

1) потенцирование

2) тахифилаксия

3) идиосинкразия

4) кумуляция

 

 

XX. Необычная реакция на первое введение лекарственного вещества

1) идиосинкразия

2) сенсибилизация

3) привыкание

4) потенцирование

5) тахифилаксия

 

XXI. Тахифилаксия это

1) быстрое привыкание

2) необычная реакция на введение вещества

3) накопление вещества в организме

4) повышение чувствительности к веществу при повторных введениях

 

XXII. Что характерно для побочных эффектов аллергической

природы:

1) относится к фармакологическому действию лекарственных веществ

2) возникают при введении веществ в любой дозе

3) возникают при любом пути введения

4) возникают при первом введении лекарственного вещества

5) возникают при повторном введении лекарственного вещества

Задания для самостоятельной работы

Задача №1.

Больной В., 45 лет, для купирования бронхоспазма ввели эфедрин. При повторном введении препарата через 15 минут бронхолитического эффекта не было. Объяснить причину отсутствия эффекта.

Задача №2.

Во время беременности больная без назначения врача в течение 2 недель принимала тетрациклин. Ребенок родился с деформацией конечности. Как называется эффект, который вызвал тетрациклин?

Задача №3.

С целью репозиции отломков плечевой кости больному был введен миорелаксант - дитилин (действие 5-7 мин). Однако релаксация продолжалась около 5 часов. С чем это может быть связано?

Задача №4.

У больного Н. введение прозерина устранило миорелаксирующее действие тубокурарина. Как называется взаимодействие прозерина и тубокурарина?

Задача №5.

Какую извращенную реакцию организма можно ожидать в первую очередь при назначении миорелаксанта дитилина пациенту с врожденным дефицитом фермента псевдохолинэстеразы?

А) Резкое замедление ацетилирования.

Б) Агранулоцитоз.

В) Анафилактический шок.

Г) Резкое удлинение продолжительности действия препарата.

Д) Остановка сердца во время наркоза.

Задача №6.

Нужно ли, и если да, то как, изменять дозу лекарственных средств, метаболизирующихся путем ацетилирования, у пациентов, являющихся «быстрыми ацетиляторами»?

А) Да, ее необходимо уменьшить. Б) Да, ее необходимо увеличить. В) Нет, изменять ее не следует.

Задача №7.

Какую извращенную реакцию организма на ЛС можно ожидать в первую очередь при назначении сульфаниламидного препарата пациенту с врожденным дефицитом фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы?

А) Резкое замедление ацетилирования.

Б) Агранулоцитоз.

В) Анафилактический шок.

Г) Массивный гемолиз эритроцитов.

Д) Повышение концентрации сульфаниламидов в крови