Основные фармакокинетические показатели элиминации

Константа скорости элиминации(K_el) - часть от концентрации лекарственного вещества в крови, удаляемая за единицу времени (рассчитывается в %);

где Cl – клиренс, V_d – объем распределения.

Период полуэлиминации(Т_1/2) - время, за которое концентрация лекарственного вещества в плазме крови снижается наполовину. Используется для определения интервалов между введениями лекарственного средства, необходимых для поддержания его постоянной концентрации в крови и рассчитывается по формуле:

Т_½=0,693/К_el.

 

Клиренс(Cl) - объем плазмы крови, освобождаемый от лекарственного вещества за единицу времени в результате элиминации. Рассчитывается в мл/мин или л/ч по формуле:

Cl = V_d х К_el.

Общий клиренс представляет собой сумму почечного и внепочечного клиренса.

Биоэквивалентность – соотношение количества лекарственного вещества, поступившего в системное кровообращение при применении его в различных лекарственных препаратах, выпускаемых разными фирмами.

Два лекарственных препарата считаются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и имеют одинаковую биодоступность при введении в одной и той же дозе.

 

 

ТЕСТОВЫЕ ЗАДАНИЯ

Укажите все правильные ответы:

I. Фармакокинетика изучает

1) всасывание

2) распределение

3) взаимодействие со специфическими рецепторами

4) фармакологические эффекты

5) выведение из организма

 

II. Энтеральные пути введения

1) внутрь

2) под кожу

3) в мышцу

4) внутривенный

5) ингаляционный

6) ректальный

 

III. Что характерно для введения лекарственных веществ через рот

1) относительно медленное развитие эффекта

2) частичнаяинактивация ферментами ЖКТ и печени

3) зависимость всасывания веществ от рН среды

4) относительная точность дозирования

5) необходимость соблюдения правил асептики

 

IV. Парентеральные пути введения

1) внутрь

2) cублингвальный

3) под кожу

4) внутримышечный

5) внутривенный

6) ректальный

 

V. Для парентеральных путей введения лекарственных веществ характерно

1) быстрое развитие эффекта

2) медленное развитие эффекта

3) соблюдение асептики

4) стерилизация вводимых растворов

5) высокая точность дозирования

 

VI. Какие пути введения лекарственных веществ обеспечивают попаданиЕ лекарственных веществ в СИСТЕМНЫЙ КРОВОТОК, минуя барьер печени

1) сублингвальный

2) ректальный

3) через рот

4) ингаляционный

5) внутривенный

 

VII. В кишечнике хорошо всасываются

1) липофильные неполярные соединения

2) гидрофильные полярные соединения

 

VIII. Основной механизм всасывания большинства лекарственных веществ в пищеварительном тракте

1) фильтрация

2) пиноцитоз

3) пассивная диффузия

4) активный транспорт

 

IX. Через гистогематические барьеры легко проникают

1) неполярные липофильные соединения

2) полярные гидрофильные соединения.

 

X. Как изменится эффект дигоксина при одновременном назначении с диклофенаком, если известно, что последний вытесняет дигоксин из комплекса с белками плазмы

1) увеличится

2) уменьшится

3) не изменится

 

XI. Биодоступность

1) количество вещества, которое всасывается в кишечнике

2) количество вещества, попавшее в системный кровоток, в процентном отношении к введенной дозе Х.

 

XII. Проникновение через ГЭБ происходит в основном путем

1) фильтрации

2) пиноцитоза

3) диффузии

4) активного транспорта

5) облегченной диффузии

XIII. По механизму пассивной диффузии оптимально всасываются молекулы лекарственных средств

1) гидрофильные

2) липофильные

3) ионизированные

4) неионизированные

 

XIV. Какие факторы влияют на распределение лекарственного средства в организме

1) физико-химические свойства

2) скорость регионального кровотока

3) способность связываться с белками плазмы

4) способность проникать через гистогематические барьеры

 

XV. Лекарственные вещества, связанные с белками плазмы крови

1) не проявляют фармакологической активности

2) быстрее метаболизируются

3) медленнее выводятся из организма

 

XVI. Что характерно для введения лекарственного вещества внутрь?

1) быстрое развитие эффекта

2) относительно медленное развитие эффекта

3) зависимость всасывания ЛВ от рН среды, характера содержимого, интенсивности моторики ЖКТ

4) возможность попадания ЛВ в системный кровоток, минуя печень

 

XVII. Где происходит в основном биотрансформация лекарственных веществ

1) в жировой ткани

2) в почках

3) кишечнике

4) крови

5) печени

XVIII. Что такое объем распределения?

1) объем циркулирующей крови

2) объем мышечной и жировой ткани

3) мера кажущегося пространства в организме, способного вместить ЛС

4) объем всего организма

 

XIX. Что такое клиренс?

1) мера способности организма элиминировать ЛС

2) скорость кровотока через почки

3) скорость метаболизма ЛС в печени

4) мера длительности нахождения ЛС в организме

 

XX. Больным с генетически обусловленной низкой скоростью ацетилирования изониазида этот препарат целесообразно назначать

1) в уменьшенных по сравнению с обычными дозах

2) в более высоких по сравнению с обычными дозах

3) в обычных дозах

 

XXI. Назвать процессы биотрансформации лекарственных веществ в организме

1) гидролиз

2) конъюгация с остатком серной кислоты

3) окисление

4) восстановление

5) энзимопатии (ферментопатии)

 

XXII. К процессам метаболической трансформации относятся

1) окисление

2) восстановление

3) ацетилирование

4) гидролиз

5) образование глюкуронидов

6) метилирование

 

XXIII. Коньюгация это

1) гидролиз

2) окисление

3) глюкуронирование

4) восстановление

5) ацетилирование

 

XXIV. Преимущественное изменение эндогенных и лекарственных веществ под влиянием микросомальных ферментов печени

1) снижение активности

2) повышение активности

3) повышение гидрофильности

4) повышение липофильности

5) способствует выведению вещества из организма через почки

 

XXV. В почечных канальцах преимущественно реабсорбируются

1) полярные соединения

2) неполярные соединения

3) липофильные соединения

4) гидрофильные соединения

 

 

Задания для самостоятельной работы

Задача №1.

Больному А., 50 лет, с острой сердечной недостаточностью назначены сердечные гликозиды. Какой путь введения препарата нужно выбрать и почему?

Задача №2.

Как будет изменяться почечная экскреция ацетилсалициловой кислоты при pH мочи равной 5,5 и при pH мочи равной 8,4?

Задача №3.

Сделать заключение о распределении гепарина и флуоксетина в организме, если известно, что гипотетически объем распределения (Vd) гепарина равен 3 л, а флуоксетина – 2500 л.

Задача №4.

Какова биодоступность препарата Х, принятого внутрь в дозе 0,5, если известно, что концентрация его в плазме крови составляет 0,0001 г/мл? Препарат распределяется только в плазме крови и не депонируется.

Задача №5.

Для борьбы с отравлением снотворным препаратом Х применяют форсированный диурез. Для этого вводится мочегонное средство фуросемид. Количество выделяемой за сутки мочи возрастает с 1,5 до 7,5 л. В обычных условиях общий клиренс препарата Х 50 мл/мин, при этом на долю печеночного клиренса приходится 30%. Вычислите почечный клиренс при форсированном диурезе.

Задача №6.

Гентамицин элиминируется из организма исключительно путем экскреции с мочой. У больных с почечной недостаточностью, имеющих клиренс креатинина 30 мл/мин, t_1/2 равен 2 ч. Каким будет t_1/2 гентамицина, если почечная недостаточность усилится (клиренс креатинина будет составлять 10 мл/мин)?

Задача №8.

Какое из перечисленных ниже ЛС, являющихся слабыми кислотами, наиболее быстро реабсорбируется в кровь из первичной мочи, имеющей значение рН=8,2?

А) Бензилпенициллин (рКа=3,0)

Б) Вальпроевая кислота (рКа=4,5)

В) Фенобарбитал (рКа=7,2)

Г) Барбитал (рКа=7,8)

Д) Дифенин (рКа=8,5)

Тема занятия: ФАРМАКОДИНАМИКА. ТИПЫ И ВИДЫ ДЕЙСТВИЯ ЛС. ВИДЫ ФАРМАКОТЕРАПИИ. ХРОНОФАРМАКОЛОГИЯ.

Общая цель занятия

Формирование представлений об общих закономерностях фармакодинамики, принципах дозирования, зависимости действия лекарственного средства от его дозы, физиологического состояния организма и лекарственной формы. Изучить виды доз, иметь представление о широте терапевтического действия и терапевтическом индексе. Сформировать у студента представление о предпосылках и значении комбинированного применения лекарственных средств. Составить представление о рациональных и нерациональных комбинациях лекарственных средств, принципах составления рациональных комбинаций. Изучить основные варианты лекарственных взаимодействий.

Сформировать у студента представление о реакции организма на повторное введение лекарственных средств, о побочном действии лекарственных средств, основных принципах помощи при отравлении лекарственных средств. Изучить виды побочных реакций, развивающихся вследствие функциональных и структурных изменений в органах и системах.

 

Конкретные цели занятия

 

Студент должен знать:

- основные виды фармакотерапии;

-основные виды и типы действия лекарственных средств;

- основные механизмы действия лекарственных средств;

- клеточные мишени действия лекарственных средств;

- рецепторный механизм действия лекарственных средств;

- виды терапевтических и токсических доз;

- определение широты терапевтического действия;

- принципы дозирования лекарственных средств в зависимости от возраста больного, сопутствующих заболеваний и др.;

- принципы и возможные результаты комбинированного применения лекарственных средств;

- основные виды фармакокинетического взаимодействия;

- основные виды фармакодинамического взаимодействия.

- классификацию побочного действия лекарственных средств;

- основные симптомы острого и хронического отравления лекарственных средств;

- методы профилактики и лечения токсического действия при повторном введении лекарственных средств;

 

Студент должен уметь:

· определить дозу в зависимости от возраста больного;

· определить значение нарушений функции органов элиминации для действия лекарственного средства;

· определить значение лекарственной формы для действия лекарственного средства;

· отличать главное действие от побочного;

· определить значение лекарственной формы для действия лекарственного средства;

· охарактеризовать возможные фармакокинетические и фармакодинамические аспекты взаимодействия разных групп лекарственных средств при их совместном применении;

· выбрать рациональные комбинации лекарств.

· отличить главное действие от побочного;

· подобрать средства, ослабляющие или устраняющие побочные эффекты лекарственных средств;

· подобрать наиболее эффективный антидот в случае отравления лекарственным средством и оказать первую помощь пострадавшему.

 

Контрольные вопросы

1. Что изучает фармакодинамика.

2. Понятие о видах фармакотерапии.

3. Понятие о первичной и вторичной фармакологических реакциях.

4. Типы действия лекарственных средств.

5. Виды действия лекарственных средств. Основное и побочное действие лекарственных средств.

6. Взаимодействие лекарственных средств клетками, тканями. Клеточные мишени действия лекарственных средств.

7. Понятие о рецепторах, мессенджерах, ионных каналах.

8. Определение понятия “доза”.

9. Виды терапевтических доз: минимальная, средняя (разовая и суточная), высшая (разовая и суточная), курсовая, ударная, поддерживающая.

10. Зависимость действия лекарственных средств от дозы.

11. Виды кривых “доза - эффект”.

12. Понятия “терапевтическая широта” и “терапевтический индекс”.

13. Дозирование ЛС в зависимости от возраста больных и состояния организма.

14. Комбинированное применение лекарственных средств. Цели и виды комбинированной терапии.

15. Виды лекарственного взаимодействия.

16. Фармацевтическое взаимодействие.

17. Фармакокинетическое взаимодействие ЛС (в процессе всасывания, связывания с белками плазмы крови, метаболизма и выведения).

18. Фармакодинамическое взаимодействие ЛС (в процессе реализации фармакологического эффекта).

19. Виды синергизма, антагонизма.

20. Понятие о хронофармакологии.

21. Явления, наблюдаемые при повторных введениях лекарственных средств: кумуляция, привыкание, тахифилаксия, сенсибилизация, лекарственная зависимость. Дать определение каждому из понятий.

22. Меры профилактики этих явлений.

23. Осложнения, обусловленные генетическими энзимопатиями.

24. Отрицательное действие лекарственных средств: местное раздражающее, ульцерогенное, эмбриотоксическое, тератогенное, фетотоксическое, мутагенное, канцерогенное.

25. Аллергические реакции. Дисбактериоз.

26. Токсическое действие лекарственных средств.

27. Основные синдромы острых отравлений

28. Методы их профилактики и лечения.

 

Фармакодинамика - раздел фармакологии, изучающий локализацию, механизмы действия, эффекты, виды и типы действия лекарственных веществ на организм.

Фармакологические эффекты – изменения функции органов и систем организма, вызываемые лекарственным веществом.

Локализация действия – место преимущественного действия лекарственного средства в организме.

Первичная фармакологическая реакция представляет собой взаимодействие с циторецепторами – биомакромолекулами, генетически детерминированными для взаимодействия с биологически активными веществами, в том числе с лекарственными средствами.

Вторичная фармакологическая реакция - различные вторичные изменения организма в результате протекания первичной фармакологической реакции.

Виды фармакотерапии:

· этиотропная - вид фармакотерапии, направленный на устранение причины болезни.

· патогенетическая - направлена на устранение или подавление механизмов развития болезни.

· симптоматическая - направлена на устранение или ограничение отдельных клинических проявлений болезни.

· заместительная терапия используется для восполнения дефицита естественных биологически активных веществ.

· профилактическая терапия проводится с целью предупреждения заболеваний.

Виды действия ЛС

В зависимости от локализации фармакологических эффектов:

· местное действие - совокупность изменений, возникающихна месте нанесения лекарственного средства;

· резорбтивное действие – совокупность изменений, возникающих после всасывания лекарственного вещества в кровь и распределения по организму;

В зависимости от механизма возникновения эффектов:

· прямое действие – способность лекарственных средств вызывать эффект в месте контакта препарата с клетками различных органов-мишеней;

· косвенное (вторичное) действие - способность лекарственных средств вызывать эффект в органе в результате действия на другой орган.

Частным случаем косвенного действия является рефлекторное действие – это действие, развивающееся в результате взаимодействия лекарственного вещества с чувствительными нервными окончаниями.

По специфичности действия на отдельные органы и ткани:

· избирательное действие - способность лекарственного средства взаимодействовать только с определенным рецептором или ферментом;

· неизбирательное действие – отсутствие у лекарственного средства специфического действия.

 

По клиническому проявлению:

· основное (главное) действие – терапевтический эффект;

· побочное действие – дополнительные фармакологические эффекты.

Те или иные фармакологические эффекты одного и того же лекарства могут оказаться главными или побочными при различных заболеваниях. Так, при купировании бронхоспазма главным эффектом адреналина является бронхолитический, а при гипогликемической коме – гипергликемический. Побочные эффекты могут нежелательными (неблагоприятными), желательными (благоприятными) и индифферентными.

По обратимости:

· обратимое – обусловлено установлением непрочных физико-химических связей с циторецепторами, характерно для большинства лекарственных средств;

· необратимое – возникает в результате образования прочных ковалентных связей с циторецепторами, характерно для лекарственных средств с высокой токсичностью.

Фармакологические эффекты - изменения в деятельности определенных органов и систем, вызванные лекарственными веществами.

Термин «механизм действия» обозначает способы, которыми лекарственное вещество вызывает тот или иной фармакологический эффект.

Действие лекарственных средств реализуется посредством их взаимодействия с определенными типами рецепторов, действия на ионные каналы, ферменты, транспортные системы и др.

Мишень действия лекарственных веществ – любой биологический субстрат, с которым взаимодействует лекарственное вещество, вызывая фармакологический эффект (рецепторы, нерецепторные молекулы-мишени цитоплазматической мембраны – ионные каналы, неспецифические белки мембран; иммуноглобулины, ферменты, неорганические соединения и др.).

Специфический рецептор – активная группировка макромолекул с идентифицированным эндогенным лигандом, обеспечивающая проявление действия лекарственного вещества.

Типы рецепторов:

1) рецепторы, сопряженные с регуляторными G-белками;

2) рецепторы, сопряженные с ферментами;

3) рецепторы, сопряженные с ионными каналами;

4) рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.

! Первые три типа рецепторов – мембранные, четвертый – внутриклеточный.

Рецепторы, взаимодействующие с G-белками. G-белки, т.е. ГТФ-связывающие белки, локализованы в клеточной мембране и состоят из α-,β-,γ-субъединиц. При взаимодействии лекарственного вещества с рецептором G-белки передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему, используя энергию ГТФ. Эффекты реализуются через систему т.н. вторичных мессенджеров. Вторичные мессенджеры (посредники) - внутриклеточные биологически активные вещества, образующиеся при возбуждении рецепторов и участвующие в интеграции внешних сигналов. Наиболее изучены: цАМФ, цГМФ, Ca²⁺, инозитолтрифосфат (ИТФ), диацилглицерол (ДАГ), NO. Важную роль в реализации фармакологического действия играет аденилатциклаза, которая превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как активировать (R_S), так и ингибировать (R_i) аденилатциклазу, соответственно увеличивая или уменьшая продукцию цАМФ. Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Продукты реакции - вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Инозитолтрифосфат приводит к высвобождению ионов кальция из эндоплазматического ретикулума, диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует рост и деление клеток.

К рецепторам, которые сопряжены с ферментами, относятся рецепторы инсулина, цитокинов. Рецепторы имеют внеклеточный домен для взаимодействия с экзогенным веществом и внутриклеточный домен – киназу. При возбуждении происходит фосфорилирование регуляторных и структурных клеточных белков.

Рецепторы, сопряженные с ионными каналами, локализованы в синапсах, характеризуются ионной селективностью и чувствительностью к нейромедиаторам. Ионные каналы плазматических мембран образуют поры, через которые могут проникать в клетку ионы по электрохимическому градиенту. Эффекты лекарственных средств, открывающих ионные каналы, опосредованы изменением внутриклеточной концентрации ионов. Увеличение проницаемости для ионов натрия и кальция приводит к деполяризации постсинаптической мембраны и эффекту возбуждения, открытие хлорных каналов – к гиперполяризации мембраны и эффекту торможения.

К внутриклеточным рецепторам относятся рецепторы кортикостероидов и половых гормонов. После соединения глюкокортикоида с цитоплазматическими рецепторами комплекс глюкокортикоид-рецептор проникает в ядро и оказывает влияние на экспрессию различных генов.

Для характеристики взаимосвязи лекарственного вещества с рецептором используют такие термины как аффинитет и внутренняя активность.

Аффинитет (сродство) - способность вещества связываться с рецептором, в результате чего происходит образование комплекса «вещество – рецептор».

Внутренняя активность - способность вещества при взаимодействии с рецептором стимулировать его и таким образом вызывать определённые эффекты.

В зависимости от наличия или отсутствия этих свойств лекарственные вещества делятся на:

· агонисты (миметики) - средства, обладающие умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью, их действие связано с прямым возбуждением или повышением функциональной активности рецепторов;

· антагонисты (блокаторы) - вещества, обладающие высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности, препятствуют действию специфических агонистов.

· промежуточное положение занимают агонисты-антагонисты и частичные агонисты.

Антагонизм может быть конкурентным и неконкурентным. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентное отношение с естественным регулятором (медиатором) за места связывания в специфических рецепторах. Блокада рецептора, вызванная конкурентным антагонистом, может быть снята большими дозами агониста или естественного медиатора. Неконкурентный антагонизм развивается, когда антагонист занимает так называемые аллостерические места связывания на рецепторах (участки макромолекулы, не являющиеся местами связывания агониста, но регулирующие активность рецепторов). Неконкурентные антагонисты изменяют конформацию рецепторов таким образом, что они теряют способность взаимодействовать с агонистами. При этом увеличение концентрации агониста не может привести к полному восстановлению его эффекта.

Хронофармакология - раздел фармакологии, изучающий изменчивость фармакодинамических и кинетических показателей в зависимости от времени введения лекарственного средства (период суток, сезон года и т.д.).

Цель хронофармакологии – оптимизация фармакотерапии путем снижения разовых, суточных, курсовых доз лекарственных средств, уменьшение выраженности побочных эффектов за счет учета времени применения лекарства.

Основные термины хронофармакологии

Биологические ритмы — периодически повторяющиеся изменения характера и интенсивности биологических процессов.

Акрофаза — время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений; батифаза — время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений; амплитуда — степень отклонения исследуемого показателя в обе стороны от средней; мезор (от лат. mesos — средний, и первой буквы слова ритм) — среднесуточное значение ритма, т.е. среднее значение исследуемого показателя в течение суток.

Периоды биологических ритмов приурочены к определённому времени, например, циркадианные — с периодом 20–28 ч; околочасовые — с периодом 3–20 ч; инфрадианные — с периодом 28–96 ч; околонедельные— с периодом 4–10 сут; околомесячные — с периодом 25–35 сут и т.д.

Основные четыре метода хронофармакологии - имитационный, профилактический, навязывания правильного ритма, определения хроночувствительности.

Имитационный метод - позволяет имитировать нормальные обменные процессы в организме, которые болезнь либо сломала вовсе, либо сделала недостаточно активными. Метод основывается на установленных закономерностях изменений концентрации определенных веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового индивидуума биоритмом. Этот метод успешно используется при терапии различными гормональными препаратами.

Профилактический (превентивный) метод - в основе метода лежит представление о том, что максимальная эффективность лекарственных препаратов совпадает с акрофазой (временем максимального значения) показателей. Это представление основано на законе J. Wilder (1962), согласно которому функция тем слабее стимулируется и легче угнетается, чем исходно она сильнее активирована. Оптимизация сроков введения лекарств основывается на расчете времени, необходимом для создания максимальной концентрации препарата в крови ко времени развития определенного события.

Метод навязывания ритмов - одновременно блокирует патологические, "неправильные" ритмы (десинхронозы), сформированные болезнью, и при помощи лекарств формирует ритмы, близкие к нормальным. На этом подходе основана так называемая пульс-терапия многих хронических заболеваний. Это применение лекарств в точно рассчитанных дозах в не менее точно рассчитанном ритме, который имитирует правильные обменные процессы, повышая качество жизни больного.

Метод определения хроночувствительности. Пример - определение хроночувствительности к антигипертензивному препарату: Его назначают в разные часы суток и проводят клинико-фармакологические исследования в течение нескольких дней для выяснения оптимального времени приема препарата. У больных с повышением АД не только днем, но и ночью, имеют явное преимущество препараты и формы, обладающие пролонгированным действием.