Блокаторы кальциевых каналов(верапамил, нифедипин, дилтиазем, циннаризин)

По современным представлениям, препараты этой подгруппы являются наиболее специфичными корректорами основного патофизиологического механизма гипертензии - повышенного ОПС, поскольку блокируют трансмембранный поток ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, патологически возрастающий при гипертонической болезни и ведущий к генерализованной вазоконстрикции. Таким образом, в терапевтическом отношении антагонисты кальция более выгодны, по сравнению с бета-адреноблокаторами и диуретиками, поскольку не только снижают АД, но и улучшают перфузию жизненно важных органов.

В самой подгруппе препараты различают по их селективному действию на сосуды и проводящую систему сердца.

ВЕРАПАМИЛ (Verapamilum; таб. по 0, 04 и амп. по 2 мл 0, 25% раствора; синонимы: изоптин, финоптин) - производное фенилаланина, применяется также в качестве антиаритмического средства. ФАРМАКОКИНЕТИКА

При приеме внутрь абсорбируется более 90% дозы. Связывание с белками - 90%. Подвергается метаболизму при "первом прохождении" через печень. Основным метаболитом является норверапамил, обладающий менее выраженной гипотензивной активностью, чем неизмененный верапамил.

T1/2 при приеме однократной дозы составляет 2.8-7.4 ч, при приеме повторных доз - 4.5-12 ч (в связи с насыщением ферментных систем печени и повышением концентрации верапамила в плазме крови). После в/в введения начальный T1/2 - около 4 мин, конечный - 2-5 ч.

Выводится преимущественно почками и 9-16% через кишечник.

НИФЕДИПИН (Nifedipinum; таб. по 0, 01; синонимы: фенигидин, коринфар, кордипин, адалат) также как и верапамил применяется в качестве гипотензивного средства. Оба препарата снижают поступление ионов кальция в гладкомышечные клетки сосудов, что предупреждает или устраняет сокращение в этих клетках миофибрилл. Помимо этого, так как при применении этих средств сосуды расширяются, увеличивается почечный кровоток, увеличивается выведение ионов натрия, а значит и воды, из организма. Сила антигипертензивного действия препаратов этой подгруппы оценивается как средняя, они применяются при ГБ средней степени тяжести (монотерапия), а также при сопутствующей гипертонической болезни стенокардии и тахикардии. Длительность действия около 5-7 часов. Препараты назначают и при гипертонических кризах сублингвально, эффект наступает через 10-15 минут.

Побочные эффекты:

- при приеме верапамила: головокружение, запоры, тошнота (при энтеральном введении), а также брадикардия,

АВ-блокады;

- при приеме нифедипина чрезмерная вазодилатация может привести к периферическим отекам, гиперемии лица.

Созданы антагонисты кальция второго поколения, пролонгированного действия, например, исрадипин (ломир).
Дилтиазем (новолат. Diltiazem) — блокатор кальциевых каналов, производное бензотиазепина, обладает антиангинальным, антиаритмическим и гипотензивным эффектами.

По действию близок к верапамилу, но несколько сильнее влияет на гладкие мышцы сосудов и проводящую систему сердца и меньше угнетает инотропную функцию миокарда. Сравнительно с нифедипином менее выражены периферическое вазодилататорное действие и рефлекторная тахикардия.

Дилтиазем блокирует потенциалзависимые кальциевые каналы L-типа и ингибирует вход ионов кальция в фазу деполяризации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов (снижает внутриклеточное содержание Ca2+). В результате торможения медленного деполяризующего потока кальция в клетки возбудимых тканей угнетает формирование потенциала действия и разобщает процесс «возбуждение-сокращение». Уменьшает сократимость миокарда, замедляетAV-проводимость, уменьшает ЧСС (не изменяет или незначительно уменьшает максимальную ЧСС при нагрузке), снижает потребность миокарда в кислороде несколькими механизмами (уменьшением потребления энергии миокардиальными клетками; уменьшение активности системы образования и проведения возбуждения с параллельным угнетением тахикардиальных реакций; понижение тонуса периферических артерий и артериол с параллельным понижением ОПСС, АД, т.е. посленагрузки), расширяет коронарные артерии, увеличивает коронарный кровоток, предотвращает или устраняет коронарный спазм, снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и ОПСС, проявляет (не всегда) незначительный отрицательным инотропный эффект (в концентрациях, при которых отсутствует отрицательный инотропный эффект, дилтиазем вызывает релаксацию гладкой мускулатуры коронарных сосудов и дилатацию как крупных, так и мелких артерий), редко вызывает постуральную гипотензию и рефлекторную тахикардию, улучшает мозговой и почечный кровоток.

Обладает дозозависимым антигипертензивным эффектом при легкой и умеренной гипертензии. Степень уменьшения АД коррелирует с уровнем гипертензии (у людей с нормальным АД отмечается лишь минимальное его понижение). Гипотензивное действие проявляется как в горизонтальном, так и в вертикальном положении.

Антиангинальный эффект обусловлен улучшением кровоснабжения миокарда и снижением его потребности в кислороде в результате снижения ОПСС, системного АД (постнагрузки), снижения тонуса миокарда и увеличения времени диастолического расслабления левого желудочка.

Антиаритмическое действие обусловлено подавлением транспорта Ca2+ в тканях сердца, что приводит к удлинению эффективного рефрактерного периода и замедлению проведения в AV узле (у больных с СССУ, людей пожилого возраста, у которых блокада Ca2+-каналов может препятствовать генерации импульса в синусном узле и вызывать SA блокаду).

Хорошо всасывается из ЖКТ (70-90%). Биодоступность составляет 40% (выражен эффект «первого прохождения» через печень). Cmax достигается через 2–4 ч (табл.), 3,9–4,3 ч (капс. 180 мг), 5–7 ч (табл. ретард), 6–14 ч (капс. пролонг.). Объем распределения 5,3 л/кг. T1/2 составляет 1–3 ч (при в/в введении), 3–4,5 ч (табл.), 5–7 ч (табл. ретард), 7,3–14,7 ч (капс. 180 мг). Связывается с белками плазмы на 70–80% (40% — с кислым альфа-гликопротеином, 30% — с альбумином). Действие развивается в течение 3 мин при быстром в/в введении, через 2–3 ч (капс. пролонг.) или 30–60 мин (табл.) при назначении внутрь. Длительность действия при приеме внутрь составляет 4–8 ч (табл.) и 12–24 ч (капс. пролонг.). Метаболизируется в печени путем деацетилирования, деметилирования при участии цитохрома P450 (в дополнение к конъюгации). Два основных метаболита, обнаруживаемые в плазме после приема внутрь — деацетилдилтиазем и дезметилдилтиазем. Деацетилированный метаболит обладает свойствами коронарного вазодилататора (концентрация в плазме составляет 10–20%, активность — 25–50% таковой дилтиазема), способен к кумуляции. При однократном в/в введении указанные метаболиты в плазме не обнаруживаются. Концентрируется в желчи и подвергается энтерогепатической циркуляции. Экскреция (в т.ч. метаболитов) осуществляется преимущественно через ЖКТ (60%) и в меньшей степени почками (35%). В моче определяются 5 метаболитов и 2–4% неизмененного препарата. Проникает в грудное молоко

Циннаризи́н (лат. Cinnarizinum) — лекарственное средство, производное дифенилпиперазина

Фармакологическое действие

Селективный блокатор медленных кальциевых каналов (БМКК), снижает поступление в клетки ионов Ca2+ и уменьшает их концентрацию в депо плазмалеммы, снижает тонус гладкой мускулатуры артериол, усиливает вазодилатирующее действиеуглекислого газа. Непосредственно влияя на гладкую мускулатуру сосудов, уменьшает их реакцию на биогенные вещества (эпинефрин, норэпинефрин, дофамин, ангиотензин, вазопрессин). Обладает сосудорасширяющим эффектом (особенно в отношении сосудов головного мозга), не оказывая существенного влияния на артериальное давление. Проявляет умеренную антигистаминную активность, уменьшает возбудимость вестибулярного аппарата, понижает тонуссимпатической нервной системы. Эффективен у больных с латентной недостаточностью мозгового кровообращения, начальным атеросклерозом сосудов мозга и хроническими заболеваниями сосудов мозга с постинсультными очаговыми симптомами.

Фармакокинетика

Время достижения максимальной концентрации (TCmax) после приема внутрь составляет 1—3 ч., связь с белками плазмы — 91 %.

Полностью метаболизируется в печени (посредством дезалкилирования). Период полувыведения (T1/2) — 4 ч.

Выводится в виде метаболитов: 1/3 — почками и 2/3 — с каловыми массами.