Суперантиген - Материал из Википедии — свободной энциклопедии

Суперантиген — антиген, способный вызывать массовую неспецифическую активацию Т-лимфоцитов. Все известные на сегодняшний день антигены имеют белковую природу и являются продуктами патогенных микроорганизмов (бактерий, микоплазм) и вирусов[1]. Суперантигены отличаются от всех остальных антигенов тем, что они активируют Т-клетки в свободном виде без необходимости предварительного процессинга и презентации на поверхности антигенпредставляющих клеток. Суперантигены способны одновременно связывать молекулы главного комплекса гистосовместимости II класса (англ. MHC II) на поверхности антигенпредставляющей клетки и фрагмент Vβ Т-клеточного рецептора на поверхности Т-клетки, имитируя таким образом узнавание антигена Т-клеточным рецептором. Понятно, что при таком взаимодействии природа антигена, находящегося в комплексе с MHC II, не имеет значения — происходит неспецифическая активация всех Т-клеток, несущих на своей поверхности определённый тип β-субъединиц Т-клеточного рецептора. Суперантиген, таким образом, может вызывать активацию 2—20 % всех Т-клеток. Большую часть этих клеток обычно составляют CD4-положительные Т-хелперы, которые начинают выделять большие количества цитокинов. Избыток цитокинов приводит к системной токсичности и подавлению адаптивного иммунного ответа, что выгодно для патогенного микроорганизма[1]. К суперантигенам относятся стафилококковый энтеротоксин (вызывает пищевые отравления), TSST-1 (англ. toxic shock syndrome toxin-1, вызывает синдром токсического шока и суперантиген вируса опухолей молочных желёз мышей (англ. Mouse mammary tumor virus, MMTV)[1].

 

Принцип действия суперантигена.

MHC — молекула главного комплекса гистосовместимости II класса;

Ag — процессированный антиген;

SAg — суперантиген;

TCR — Т-клеточный рецептор

Антигенное разнообразие

Патогены могут избегать действия иммунной си­стемы путем создания разновидностей, отлича­ющихся по антигенному составу.

Этот механизм называют антигенным разнообразием .

Классиче­скими примерами патогенов, использующих этот механизм, являются вирус гриппа, ВИЧ, Strepto­coccus pneumoniae, трипаносомы и стрептококки группы А.

В случае со стрептококком группыА М-белок, обусловливающий вирулент­ность, предотвращает фагоцитоз посредством ме­ханизма, способствующего отложению фибрино­гена на поверхности бактерии.

М-белки вызыва­ют образование защитных антител, но отличаются антигенным разнообразием, и стрептококковая ин­фекция, вызванная одним штаммом, не приводит к появлению резистентности к другим штаммам.

М-белок и Миомезин и ассоциированы с миозиновыми филаментами в области центральной "голой" зоны филамента.

 

Антигенное разнообразие вирусов гриппа обес­печивается наличием у них сегментированного РНК-генома.

При его переформировании полу­чаются вирионы, экспрессирующие новые ком­бинации двух основных поверхностных антиге­нов:

- гемагглютинина

-и белков поверхностной нейроаминидазы.

НЕРАМИНИДАЗА – фермент гидролизирует ацетилнейраминовой кислоты.

 

Результатом точечных мутаций в геноме вируса гриппа является антигенный дрейф, обеспечивающий антигенные изменения у гемаг­глютинина и нейроаминидазы.

Антигенный сдвиг появляется, когда вирус гриппа экспрессирует новую аллель гемагглютинина или белка нейро­аминидазы, что приводит к значительным анти­генным изменениям и появлению нового штамма вируса.

В результате антигенных дрейфа и сдвига вирус гриппа быстро изменяется, и одна инфек­ция гриппа не приводит к появлению резистент­ности к последующей инфекции.

Более того, по­скольку каждая эпидемия обладает антигенными отличиями, вакцина против гриппа должна об­новляться каждый год.

У ВИЧ антигенная изменчивость in vivo про­является очень быстро, поскольку он обладает «склонной к ошибкам» обратной транскриптазой, которая вызывает мутации, приводящие к анти­генным изменениям у поверхностных белков.

ОБРАТНАЯ ТРАНСКРИПТАЗА (также известная как ревертаза или РНК-зависимая ДНК-полимераза) — фермент, катализирующий синтез ДНК на матрице РНК в процессе, называемом обратной транскрипцией.

 

Существование антигенного разнообразия у ВИЧ явилось основным препятствием на пути созда­ния эффективной вакцины.

 

У других патогенов, таких как Streptococcus pneumoniae (пневмококк), антигенное разнообразие обусловлено наличием множества серотипов, каждый из которых обла­дает своим антигенным составом.

Существует бо­лее 80 серотипов пневмококков, и инфицирова­ние одним серотипом не обеспечивает в дальней­шем защиты от инфицирования другим сероти­пом.

Таким образом, организм должен бороться с инфекцией, вызванной каждым серотипом пнев­мококка, как если бы эта инфекция была вызвана другим микроорганизмом.

Антигенное разнообразие у патогенов может быть закодировано в их геномах.

Трипаносомы вы­зывают хронические инфекции через появление во время инфекции новых антигенных типов, которые экспрессируют различные варианты поверхност­ных гликопротеинов (ВПГ).

При трипаносомозе ответ со стороны антител организма осуществля­ется против ВПГ, экспрессируемых большинством паразитов, что приводит к устранению их боль­шей части.

Однако при каждой инфекции, вы­званной трипаносомами, существует небольшое количество организмов, экспрессирующих другой ВПГ-антиген, который не распознается антите­лами.

Ответ со стороны антител помогает изба­виться от основной популяции трипаносом.

Ос­тавшиеся организмы, экспрессирующие другой ВПГ-антиген, затем пролиферируют, одновремен­но создавая новую субпопуляцию с новыми анти­генными вариантами, способную выжить при но­вом гуморальном иммунном ответе.

Затем цикл повторяется.

Поскольку существует много ВПГ-генов, трипаносомы способны вызывать персестирующие инфекции путем создания «спаса­ющихся» вариантов, отличающихся по антиген­ному составу в каждом поколении.

Внутриклеточное выживание

Некоторые микроорганизмы захватываются фа­гоцитирующими клетками, но способны выживать во внутриклеточной среде.

Такими патогенами являются бактерии Mycobacterium tuberculosis и Listeria monocytogenes, грибы Histoplasma capsulatum и простейшие Toxoplasma gondii.

Mycobacterium tuberculosis вы­зывает туберкулез, легочную инфекцию.

Listeria monocytogenes является передаваемым с пищей микро­бом, который вызывает менингит у лиц с подав­ленным иммунитетом.

Histoplasma capsulatum способен вы­звать угрожающие жизни диссеминированные ин­фекции.

Toxoplasma gondii является паразитом, который пе­редается с необработанной пищей и обычно вы­зывает бессимптомную инфекцию.

Однако у бе­ременных женщин Toxoplasma gondii может инфицировать плод, вызывая тяжелые врожденные дефекты.

Больные с далеко зашедшей ВИЧ-инфекцией осо­бенно склонны к заболеванию токсоплазмозом.

Все эти микроорганизмы вызывают разные забо­левания, но общим для них является способность выживать внутри клетки организма-хозяина.

Микроорганизмы, расположившиеся внутри клетки, обладают тем преимуществом, что они на­ходятся в среде, богатой питательными вещества­ми, вне досягаемости гуморальных факторов и нейтрофилов.

В целом защита от внутриклеточ­ных паразитов является прерогативой клеточно-опосредованного иммунитета, хотя в защите орга­низма от некоторых патогенов принимает учас­тие и гуморальный иммунитет.

Более того, NK-клетки играют важную роль на ранних стадиях инфекции, уничтожая инфицированные клетки до развития специфической резистентности.

Гранулематозное воспаление является проявлением в тканях клеточно-опосредованного иммунитета, связанного с содержанием в них некоторых внут­риклеточных патогенов.

Хотя фагоцитарные клетки обычно являются эффективными антимикробными клетками, суще­ствуют микроорганизмы, способные выживать внутри клеток, используя одну из нескольких стра­тегий для того, чтобы избежать уничтожения после фагоцитоза.

Mycobacterium tuberculosis блокирует слияние лизосом с фагоцитарной вакуолью, таким образом препятствуя поступлению антимикробных веществ к фагосоме. H.capsulatum препятствует ацидификации (подкислению) фаголизосомальной вакуоли.

Считается, что этот феномен препятству­ет уничтожению клеток дрожжей внутри макро­фагов.

Listeria monocytogenes вырабатывает бактериаль­ные продукты, которые позволяют ей уходить от фаголизосомальной вакуоли в клеточную цито­плазму.

Считается, что этот механизм обеспечи­вает ее более благоприятной с точки зрения обес­печения питательными компонентами нишей и препятствует действию внутриклеточных антимик­робных механизмов.

Toxoplasma gondii вырабатывает свою собственную вакуоль, в которой она остается за­щищенной от лизосом организма.

Таким образом она избегает инициации процесса распознавания инфицированных клеток иммунной системой.

Другие бактерии, такие как Shigella flexneri (микро­организм, вызывающий диарейное заболевание), могут обеспечивать свое выживание внутри фаго­цитарных клеток, инициируя апоптоз и смерть фагоцитарной клетки.

Подавление иммунной системы

Некоторые патогены обеспечивают свое выжива­ние в организме млекопитающих активным по­давлением иммунного ответа.

Многие вирусы со­держат гены, способные влиять на иммунный от­вет.

Например, вирус Эпштейна —Барр, который инфицирует В-клетки, кодирует ген выработки белка, гомологичного IL-10 (ИЛ-10), и таким образом сни­жает иммунный ответ.

ИЛ-10 противовоспалительный цитокинин.

 

Другие вирусы, подобно вирусу простого герпеса, обладают кодируемыми вирусом Fc-рецептором и рецепторами компле­мента, которые вмешиваются в функцию антител и комплемента.

 

Вирус простого герпеса способен также вмешиваться в распознавание иммунной системой инфицированных клеток посредством механизма, подавляющего экспрессию МНС I клас­са на инфицированных клетках, таким образом ослабляя их способность презентировать пепти­ды вирусного происхождения.

Аденовирусы ко­дируют гены, снижающие воспалительную реак­цию организма.

Грибы Cryptococcus neoformans сбрасывают большое количество капсулярных по­лисахаридов, которые вмешиваются в процесс формирования воспалительной реакции в ткани.

Вирус иммунодефицита человека инфицирует раз­личные клетки, такие как СD4⁺-Т-клетки, и таким образом способен напрямую влиять на клет­ки, необходимые для эффективного иммунного ответа.

Вызванное ВИЧ истощение CD4⁺-T - клеток вызывает постепенно ускоряющееся разру­шение иммунной функции, что приводит к раз­витию СПИДа и оставляет пациента беззащит­ным перед многими оппортунистическими инфек­циями.

Внеклеточные ферменты

Некоторые бактерии вырабатывают ферменты, расщепляющие иммунные молекулы.

Например, Neisseria meningitides и Neisseria gonorrhhoeae, вызыва­ющие менингококковый менингит и гонорею со­ответственно, вырабатывают протеазы IgA, кото­рые разрушают IgA на поверхности слизистых обо­лочек.

Некоторые стрептококки вырабатывают пептидазу, расщепляющую белок С5а комплемента.