Болезнь Крейтцфельдта – Якоба

 

Болезнь Крейтцфельдта – Якоба – подострая энцефалопатия, заболевание прионной природы, характеризуется медленной, прогрессирующей гибелью нейронов, один из видов человеческих инфекционных губчатых энцефалопатий. Болезнь Крейцфельдта – Якоба составляет около 85 % всех прионных энцефалопатий человека, ей подвержены люди всех национальностей и рас вне зависимости от пола и возраста. Манифестация клиники наступает, как правило, в среднем или позднем возрасте, в типичных случаях на пятом десятке жизни, но может возникнуть в любом возрасте. Выделяют классический и новый вариант болезни. Дебют классической формы варьирует от 17 до 87 лет (средний возраст – 64 года), в то время как средний возраст новой формы значительно меньше и составляет 29 лет.

Исторические сведения. Формирование нового направления в инфектологии – учение о медленных инфекциях – шло параллельно в медицине и ветеринарии. В медицине оно связано с именами немецких врачей H. G. Creutzfeldt и A. M. Jakob. Г. Крейтцфельдтом (1920) была впервые описана прогрессирующая деменция у 22‑летней женщины, а на следующий год А. Якоб сообщил о четырех подобных случаях. Заболевание проявляется спастическим псевдосклерозом с кортикостриоспинальной дегенерацией и развитием деменции. Это особая форма невропатологии.

В 1957 г. в горных районах острова Новая Гвинея американец К. Гайдушек описывает новое заболевание среди папуасов‑каннибалов, известное теперь под названием «куру» (за открытие ему была присуждена Нобелевская премия). Для болезни были характерны:

– длительный (до 30 лет) инкубационный период;

– многомесячное, медленно прогрессирующее течение;

– поражение только головного мозга;

– обязательный смертельный исход.

В 1960 г. Б. Сигурдсон обнаруживает, что одна из типичных медленных инфекций овец – висна – является заболеванием вирусной этиологии.

Через несколько лет был установлен факт, что хорошо известные вирусы кори и краснухи способности вызывать не только широко распространенные детские инфекции, но и медленный инфекционный процесс у детей и подростков. Как правило, медленная коревая инфекция чаще всего развивается у детей, которые перенесли корь в возрасте до одного года. Через несколько месяцев от начала клинических проявлений этих медленных инфекций наступает смерть. Вирус краснухи обусловливает развитие прогрессирующего панэнцефалита, медленной вирусной инфекции с прогрессирующими нарушениями двигательной и умственной функций с неизбежным смертельным исходом.

Постепенно накопились данные, свидетельствующие о том, что многие хорошо известные как возбудители острых инфекционных заболеваний вирусы способны при определенных условиях вызывать медленный инфекционный процесс, полностью отвечающий всем четырем признакам медленных инфекций. Эту группу сегодня представляют вирусы кори, краснухи, герпеса, клещевого энцефалита, лимфоцитарного хориоменингита, бешенства, африканской лихорадки свиней, инфекционной анемии лошадей, вирусы семейства папова, гриппа, ВИЧ и др., всего на сегодняшний день известно около 30 медленных вирусных инфекций, причина которых твердо установлена.

Среди медленных инфекций человека и животных по мере накопления данных выделилась группа заболеваний, при которых картина поражения организма существенно отличалась характерным своеобразием. При этих болезнях патологические изменения наблюдаются только в центральной нервной системе с образованием вакуолей без признаков воспаления – губкообразная (мозговая ткань на гистологических срезах выглядит как губка из‑за огромного количества вакуолей) энцефалопатия с одновременным образованием в мозговой ткани амилоидных бляшек. При этом отсутствовало не только воспаление, но и не было иммунного ответа на явно инфекционный процесс.

Этиология. Причина развития болезни Крейтцфельдта – Якоба – прионы. В течение длительного времени этиология медленных инфекций с характерным поражением центральной нервной системы оставалась предметом дискуссий, так как из тканей ЦНС пациентов и зараженных животных не удавалось выделить какой‑либо инфекционный агент. Первым среди возбудителей медленных инфекций человека был идентифицирован возбудитель болезни Крейтцфельдта – Якоба, состоящий из набора специфичных белков и аномальных изоформных клеточных белков и получивший название прион.

В 1982 г. молодой американский биохимик из Сан‑Франциско Стэнли Прузинер подошел к изучению причины губчатообразных энцефалопатий с точки зрения биохимии. Постепенно очищая мозговую ткань зараженных хомяков и одновременно строго следя за сохранением инфекционной способности, он установил, что инфекционность связана с низкомолекулярным белком, не содержащим никакой нуклеиновой кислоты. Он назвал их прионными белками (от искаженной аббревиатуры ПРОИН – протеиноподобная инфекционная частица). Так был открыт новый класс инфекционных агентов, принципиально отличающихся от простейших, бактерий, вирусов и даже вироидов, – класс прионов. За свое открытие С. Прузинер в 1997 г. (т. е. через 15 лет) был удостоен Нобелевской премии.

С. Прузинер установил, что прион‑протеин (PrP) существует в двух формах: а) в виде нормальной, неинфекционной формы – клеточный прион‑протеин (PrPc) и б) в виде патогенного, или инфекционного, приона (PrPsc от англ. слова scrapie – скрепи, возбудителя первой открытой трансмиссивной губчатообразной энцефалопатии овец).

По своему строению инфекционные прионы PrPsc представляют собой беспрецедентный класс возбудителей, которые состоят только из измененных белковых молекул хозяина. Прионы не содержат нуклеиновых кислот и, таким образом, отличаются от всех известных микроорганизмов, таких как бактерии, грибы, вирусы и вирусоподобные частицы. Прионы являются патологической, инфекционной формой и накапливаются в головном мозге только у больных людей и животных, страдающих спонгиформной трансмиссивной энцефалопатией. Только деформированный прион является патогеном, он способен индуцировать изменение формы соседнего здорового приона. При этом речь идет не о химическом изменении здорового приона, а только об изменении его внешней формы. Патологическая форма белка обнаруживается только в пораженной инфекционной губчатой энцефалопатией ткани мозга.

На сегодня установлено 18 различных мутаций человеческого гена PrP, которые связаны с различными прионными болезнями. Как полагают, патогенные прион‑протеины являются мутантами клеточной изоформы нормального прион‑протеина. Если белковая молекула нормального приона (PrPc) имеет форму спирали (является α‑спиральной), то инфекционная форма приона (PrPsc) в своем роде «раскручена» (ее вторичная структура является бета‑складчатой). Эти структурные особенности инфекционных прионов определяют их гиперустойчивость по отношению к различным внешним воздействиям. Хотя прионы – белки, но нагревание, термическая обработка, холод, высушивание, обработка различными химическими и ионизирующими веществами их не убивает. Прионы очень устойчивы к различным физико‑химическим воздействиям. Они выдерживают кипячение в течение трех часов, хорошо и долго сохраняются в высушенном материале. Прионы устойчивы к замораживанию в 3 раза больше, чем известные вирусы: при минус 40 °C не теряют активности в течение нескольких лет и даже в 12 % растворе формалина активны в течение более двух лет. Чрезвычайно устойчивы прионы к ультрафиолетовому и ионизирующему излучению, а также к любым известным дезинфектантам. Из всего живого прион погибает последним. Материал, содержащий прионы, заразен даже при 10‑миллионном разведении. Прионы могут свободно проникать сквозь клеточную мембрану, чем обеспечивается легкость развития инфекционного процесса. И что весьма важно, прионы пока единственный класс возбудителей, который не вызывает в организме людей и животных нормальной защитной реакции, как это бывает при вирусных, бактериальных и других инфекциях. На них не развивается выраженного иммунного ответа.

Эпидемиология. С 1986 г. в Англии появилось новое, до того мало известное заболевание – бычья спонгиформная энцефалопатия, трансмиссивная губчатая энцефалопатия, или «коровье бешенство», представляющее собой инфекционное дегенеративное заболевание. Среди крупного рогатого скота энцефалопатией за короткий период заболело до 200 тыс. коров, и более миллиона животных заразилось. Пик заболеваемости пришелся на 1992 – 1993 гг., когда ежедневно выявлялось более тысячи новых случаев заболевания и уже миллионы инфицированных животных были забиты, переработаны и поступили в торговую сеть. Обеспокоенное ситуацией Европейское сообщество с 1996 г. приняло ряд мер по запрету ввоза на их территории мяса и мясопродуктов из Англии, а также ряд законов по запрету ввоза на их территории зараженной мясной продукции. Но ситуация вышла из‑под контроля (в Англии оказалось около полумиллиона тонн говядины, подлежащей сожжению, а для этого потребуется не меньше 10 – 15 лет), ибо, только по официальным данным ВОЗ, было зарегистрировано более 14 тыс. попыток незаконного вывоза говядины и ее продуктов из Англии, и уже в 1995 г. случаи «коровьего бешенства» были зарегистрированы в 10 странах, в том числе в Ирландии, Португалии, Швейцарии и Франции. Губчатой энцефалопатией был поражен местный крупный рогатый скот этих стран, а в Германии, Дании, Италии, Канаде, Омане случаи заболевания были выявлены у крупного рогатого скота, импортированного из Англии.

Вскоре было установлено, что от крупного рогатого скота и овец через продукты питания заражаются люди с развитием болезни Крейтцфельдта – Якоба. У заболевшего человека быстро снижается память, затем развиваются нарушения психики, и он погибает. Как правило, все заканчивается в течение года.

В 1998 г. 50 экспертов Европейского регионального бюро ВОЗ, представителей из различных стран мира, предостерегли мир о нарастающей опасности для человечества губчатообразных энцефалопатий, вызываемых прионами, считая, что через 10 – 15 лет при непринятии достаточных мер это будет самая распространенная инфекция в мире.

В силу особенностей клинической картины прионные болезни стали междисциплинарной проблемой, объектом внимания инфекционистов, психиатров, эпидемиологов, невропатологов, педиатров, терапевтов.

Патогенез и патологоанатомическая картина. Открытие прионов позволило ввести новое обозначение вызываемых ими заболеваний – «прионные болезни», в основе которых лежат незначительные, лишь пространственные изменения клеточного прионного белка. Это уже новый вид размножения. В результате соединения одной молекулы инфекционного прионного белка (PrPSc) с одной молекулой клеточного (нормального) прионного белка (PrPс) в молекуле последнего происходят пространственные изменения. Это пространственное изменение приводит к тому, что молекула такого белка становится инфекционной по формуле: PrPSc + PrPс = 2 PrPSc. Следовательно, инфекционный прионный белок не синтезируется заново, а накапливается исключительно за счет превращения нормального клеточного белка в инфекционный. Причем инфекционный прион проявляет высокую устойчивость к ультрафиолетовому свету, проникающей радиации, переваривающему действию некоторых ферментов и к повышенной температуре. А это уже далеко идущие прогнозы пессимистического характера для человечества в целом.

Энцефалопатия губкообразная – зоонозная медленная инфекционная болезнь, характеризующаяся поражением центральной нервной системы и абсолютной летальностью. Основные морфологические признаки связаны с губкообразным перерождением внешних мембран клеток серого вещества мозга под воздействием возбудителя.

Учитывая уникальность прионных болезней с генетической и инфекционной точки зрения, С. Прузинер (1991) предложил современную концепцию патогенеза спонгиоформных трансмиссивных энцефалопатий. Согласно этой концепции человек может быть инфицирован прионами двумя способами: а) наследственная передача в соответствии с законами Менделя (аутосомнодоминантный тип наследования); это наследование последовательное, через предварительную генную ауторепликацию инфекционного агента; б) трансмиссия инфекционного агента алиментарным или ятрогенным путем.

Следовательно, прионные заболевания являются одновременно и инфекционными, и наследственными болезнями. Они могут иметь спорадическое распространение, хотя наиболее вероятно, что инфекция была приобретена одним из двух ранее указанных способов.

Передача прионных энцефалопатий определяется тремя факторами: дозой инфекта, путем инфицирования, видовым барьером. Доза инфекционного агента, полученная хозяином, зависит от количества ткани инфекта и его вирулентной способности. Однако при повторной экспозиции существует риск кумулятивного эффекта.

По степени значимости путей инфицирования они распределяются в следующей последовательности:

– интрацеребральный;

– интравенозный;

– интраперитонеальный;

– подкожный;

– оральный.

Значимость дозы и пути поступления инфекта при инфицировании прионами характеризуют эксперименты, которые показали, что доза, необходимая для заражения прионами мышей при оральном пути, должна быть в 200 000 раз выше, чем при интрацеребральном.

Экспериментальные исследования показали, что при различных способах введения патогенных прионов (в брюшную полость, желудок и др.) инфекционный агент сначала появляется в клетках лимфоретикулярной системы миндалин, тимуса, лимфатических узлов и особенно селезенки, локализуясь прежде всего в B‑клеточных зонах. Дифференцированные B‑лимфоциты принимают участие в нейроинвазии прионов.

В случаях алиментарного заражения прионы в пейеровых бляшках тонкой кишки проникают через клеточные мембраны во внутренние структуры лимфоидных клеток. Оттуда в дальнейшем они попадают в лимфатические узлы, селезенку, миндалины и другие органы иммунной системы, где, очевидно, идет частичная репликация прионов. Из этих органов прионы по нервам достигают ближайших аксонов, здесь уже может происходить их значительная репликация. По мере накопления прионы продвигаются по направлению к спинному, а затем головному мозгу. Патологические изменения в мозге появляются на 25‑й неделе с момента инфицирования, а клинические – с 34‑й недели. Хотя все пораженные органы содержат до 10 млн инфекционных единиц на 1 г, однако, за исключением головного мозга, в органах не обнаруживается никаких патологических изменений.

В эксперименте показано, что репликация прионов может происходить как в нейронах, так и в глиальных элементах. Астроциты и другие глиальные клетки, возможно, играют ключевую роль в патогенезе прионной инфекции.

При внутрицеребральном внедрении в организм животных прион‑протеина PrPSc он начинает избирательно накапливаться в мозге, транспортировка PrPси PrPSc осуществляется вдоль аксонов. Подобно другим протеинам, изоформа прион‑протеина PrPSc проходит внутрь клетки через фиссуры, находящиеся на поверхности, накапливаясь в клетке. Накопление PrPSc происходит в структурах вторичных лизосом, содержащих фигуры миелина, богатые фосфолипидами. После повреждения лизосом и гибели клетки прионы заселяют другие клетки. Внутриклеточное накопление PrPSc в головном мозге проявляется спонгиоформной дистрофией нейронов, гибелью нервной клетки и реактивным астроцитозным глиозом, что и определяет нейроморфологию прионных заболеваний.

Нейропатология прионных болезней человека характеризуется 4 классическими микроскопическими признаками: а) спонгиозными изменениями;б) потерей нейронов; в) астроцитозом; г) формированием амилоидных бляшек.

Макроскопически во всех случаях прионных энцефалопатий отмечено незначительное уменьшение массы головного мозга, в отдельных наблюдениях отмечена умеренная атрофия извилин, главным образом у лиц с пролонгированным течением заболевания.

При микроскопии выявляют спонгиформную энцефалопатию с наличием множества овальных вакуолей (спонгиоз) в нейропиле серого вещества конечного мозга. Вакуоли от 1 до 50 мк в диаметре в виде единичных или групп, разделенных на участки, могут выявляться в любом слое коры мозга. Вакуоли могут сливаться в микроцисты в диаметре до 200 мк и более, в силу чего существенно искажается цитоархитектоника коры.

Вакуолизация также может выявляться в цитоплазме больших нейронов коры головного мозга.

Спонгиозные изменения нейропиля и вакуолизация цитоплазмы нейронов помимо коры выявляется по ходу всех полей аммоновых рогов, зубчатой фасции, в области подкорковых ядер, таламусе и коре мозжечка. Вовлечение в патологический процесс мозжечка является наиболее характерным проявлением этой болезни, хотя степень спонгиоза в нем очень вариабельна.

Обусловленные прионами спонгиоформные изменения постоянно сопровождаются уменьшением числа нейронов различных отделов коры, преимущественно страдают нейроны III – VI слоя. В сохранившихся нейронах выявляется вакуолизация цитоплазмы, некоторые нейроны сморщены, гиперхромны.

Как правило, степень выпадения нейронов коррелирует с выраженностью спонгиоформных изменений и соответствует длительности заболевания.

Изменения в нейронах сочетаются с пролиферацией клеток астроглии, в астроцитах обнаруживают различные дистрофические изменения, начиная с вакуолизации цитоплазмы и кончая появлением тучных форм с последующим клазматодендрозом.

Вакуолизация и поражение нейронов сопровождаются грубой вакуолизацией, полным коллапсом коры головного мозга в виде нерегулярно искаженного каркаса глиальной ткани с небольшими вкраплениями сохранившихся нейронов. В базальных ганглиях и таламусе гибель нейронов может сочетаться с глиозом и атрофией. Выраженные дистрофические изменения, вплоть до гибели зернистых клеток и клеток Пуркинье, наблюдаются в мозжечке.

Характерным морфологическим признаком прионных энцефалопатий является наличие прион‑протеиновых (PrP) бляшек, которые обычно видны как округленные эозинофильные структуры. Как правило, количество, локализация и даже микроскопические признаки бляшек варьируют при различных формах и типах прионных энцефалопатий. Такие бляшки характерны для болезни куру, реже они встречаются при спорадической и семейной болезни Крейтцфельдта – Якоба, но очень часто (более 70 %) при ее новой форме – варианте, развивающемся в случаях заражения от крупного рогатого скота, больного губчатым энцефалитом. В единичных наблюдениях их описывают при семейной фатальной бессоннице.

Клиника прионных болезней зависит от нозологической формы.

Классификация. В настоящее время у человека известны две группы заболеваний, вызываемых прионами: а) спонгиоформные трансмиссивные энцефалопатии; б) спонгиоформный миозит с прионассоциированными включениями. Наиболее изученными на сегодняшний день являются спонгиоформные трансмиссивные энцефалопатии.

Клиника всех форм прионной энцефалопатии может быть представлена разнообразной неврологической симптоматикой, обусловленной вакуолизацией и гибелью нейронов (основной механизм действия прионов на клеточном уровне) практически в любом отделе серого вещества мозга, включая мозжечок. Типичными являются: а) расстройства чувствительной сферы: амнезия различной степени, потеря и извращение чувствительности, выпадение функций органов чувств; б) нарушения в двигательной сфере: атаксия, обездвижение, атрофия мышц, в том числе дыхательных, параличи; в) нарушения психики: утрата профессиональных навыков, депрессия, сонливость, агрессивность, снижение интеллекта, вплоть до полного слабоумия.

Группа прионных трансмиссивных спонгиоформных энцефалопатий человека включает:

– болезнь Крейтцфельдта – Якоба;

– синдром Герстмана – Штраусслера – Шейнкера;

– синдром «фатальной семейной бессонницы»;

– болезнь куру;

– хроническую прогрессирующую энцефалопатию детского возраста, или болезнь Альперса.

Клиника болезни Крейтцфельдта – Якоба представлена четырьмя формами:

– спорадическая форма (85 – 90 % всех случаев);

– семейная форма (10 – 15 %);

– ятрогенная форма (частота еще окончательно не установлена).

По предложению британских исследователей в настоящее время выделена еще одна форма, так называемая новая атипичная форма болезни Крейтцфельдта – Якоба, которую правильнее называть эпидемической формой, так как человек инфицируется от животных, больных «бешенством коров», эпидемия которого распространилась в Англии и угрожает Европе.

Спорадическая (классическая) форма описана Крейтцфельдтом (1920) и Якобом (1921). Заболеваемость в мире составляет 0,5 – 1 случай на 1 млн человек в год; во Франции регистрируется 30 – 50 случаев в год. До эпидемии «коровьего бешенства» 90 % всех случаев болезни Крейтцфельдта – Якоба приходилось на классическую форму. Заболевание обычно дебютирует в 55 – 75 лет, за 70 лет со времени описания зарегистрировано лишь 20 случаев заболевания в возрасте 16 – 40 лет, которые рассматриваются сейчас как британский вариант. Характерно постепенное прогрессирование симптомов поражения ЦНС, хотя возможно формирование развернутой клиники болезни в течение нескольких дней.

Для клиники характерны депрессия и расстройство ментальных функций (в 1/3 случаев), неврологические симптомы с преимущественным поражением зрительных функций и мозжечка (в 1/3 случаев) или их сочетание. Симптомы быстро прогрессируют: развивается глубокая деменция, часто в сочетании с мутизмом. Характерны атаксия, тремор и ригидность, которые обусловливают двигательные расстройства, вплоть до иммобилизации. Развивается смешанная кортико‑ретинальная слепота. В более поздние сроки нередко выявляются пирамидные расстройства, миоклонии и эпилептические припадки. Смерть наступает до истечения года с момента появления первых симптомов, причем в 90 % случаев к 5‑му месяцу.

Диагностика спорадической формы болезни Крейтцфельдта – Якоба затруднена. Параклинические данные неспецифичны. На ЭЭГ – периодические судорожные разряды. Ликворограмма в норме, на компьютерной томограмме – атрофия коры полушарий и мозжечка.

Семейная (генетическая) форма составляет 5 – 6 % всех случаев болезни Крейтцфельдта – Якоба. Она наследуется по аутосомно‑доминантному механизму. Клиника болезни развертывается на 5 – 10 лет раньше, чем при классической форме, течение заболевания такое же.

В некоторых этнических группах болезнь Крейтцфельдта – Якоба встречается в 30 – 100 раз чаще, чем у населения планеты в целом, что обусловлено особенностями генотипа и специфичностью мутаций. К ним относятся ливийские евреи (Средний Восток и Средиземноморье), словацкие и чилийские общины, в которых распространены внутрисемейные браки.

Ятрогенная форма болезни Крейтцфельдта – Якоба появилась в последние годы, случаев, к счастью, пока мало, но в психологическом, этическом и медико‑юридическом аспектах проблем много. В зависимости от механизма инфицирования выделяют две группы.

1. Центральное заражение: оно происходит во время операций, хирургических манипуляций, через трансплантаты и хирургический инструмент. Документально подтверждены 24 случая заражения при пересадке взятой у погибших от болезни Крейтцфельдта – Якоба твердой мозговой оболочки, 1 случай – при пересадке роговицы, 2 случая – после стереотаксической операции. Инкубационный период в этих случаях колебался от 7 до 120 мес.

2. Периферическое заражение, связанное с введением соматотропного или гонадотропного гормона. Из всех 50 зарегистрированных случаев большая часть приходятся на Францию, единичные – на Австралию.

Инкубационный период ятрогенной формы болезни зависит от очень многих факторов: от способа и ворот поступления инфекта в организм, его фенотипа, дозы инфекта, от генотипа реципиента и т. д. Если внедрение агента происходило непосредственно в центральную нервную систему, инкубационный период составлял от 10 до 30 мес. и первыми признаками в клинической картине была деменция. Если инфекция поступала в организм из периферии, например при введении гормонов роста или гонадотропинов, инкубационный период удлинялся до 5 лет и более, достигая иногда 35 лет.

Клиническая картина больше похожа на симптоматику болезни куру и проявляется неврологическими симптомами, которые преобладают над интеллектуальной деградацией.

Эпидемическая (британская, атипическая) форма болезни Крейтцфельдта – Якоба развивается у молодых людей. В 1968 г. была доказана трансмиссивная (инфекционная) природа этого заболевания у приматов. Заражение происходит при употреблении в пищу мяса коров, больных аналогичным заболеванием.

Эта группа больных отличается по своим клиническим симптомам от больных спорадической формой болезни Крейтцфельдта – Якоба. По клинике она ближе к болезни куру и ятрогенным формам болезни Крейтцфельдта – Якоба. У больных выраженно преобладает атаксия над деменцией. Время развития болезни от момента первых клинических проявлений до их завершения составляет около 12 мес.

Специфического лечения не существует, и болезнь имеет стопроцентную летальность.

Профилактика. Основное профилактическое мероприятие эпидемической формы болезни Крейтцфельдта – Якоба – прекращение употребления мяса и мясопродуктов от животных из неблагополучных по болезни районов. Так, в конце минувшего века на высоте эпизоотии «коровьего бешенства» в целях профилактики болезни в Российской Федерации был введен запрет на ввоз в страну мяса, мясных и других продуктов убоя крупного рогатого скота из Великобритании, Португалии, Швейцарии, ограничен ввоз этих продуктов из 9 департаментов Франции и 6 графств Республики Ирландия. Органам санэпидслужбы было предписано обеспечить проведение обязательного эпидемиологического расследования каждого случая болезни Крейтцфельдта – Якоба и других прионных болезней с учетом их клинических проявлений.

 

ВОПРОСЫ К ГЛАВЕ

 

1. Перечислите варианты клинического течения полиомиелита.

2. Какие нозологические формы вирусных энцефалитов встречаются в России?

3. Расскажите варианты течения, клинические проявления клещевого энцефалита и его исходы.

4. Назначьте лечение больному тяжелой формой клещевого энцефалита.

5. Эпидемиология бешенства.

6. Дайте характеристику клинической картины бешенства.

7. Принципы профилактики бешенства.

8. Что представляют собой губкообразные энцефалопатии (прионные болезни)?