Эффективность и замена штаммов

Полисахаридная вакцина от Hib была лицензирована в США в 1985 году. В клиническом исследовании в Финляндии выяснилось, что вакцина неэффективна для детей младше 2 лет и на 80 % эффективна для детей от 2 до 3 лет. До лицензирования в единственном исследовании в США среди 16 000 детей не обнаружилось, что вакцина эффективна, поэтому она была лицензирована на основании финского исследования для детей старше 2 лет, хотя большинство случаев заболевания приходились на детей младше года. Как только вакцина была лицензирована, провести рандомизированное исследование оказалось невозможным. Но поскольку Hib – это редкое заболевание, провести такое исследование все равно сложно, так как требуется очень много участников. В обсервационном исследовании в Миннесоте оказалось, что эффективность этой вакцины отрицательна и она повышает риск болезни на 58 %. В других исследованиях выяснилось, что вакцина повышает риск болезни в первую неделю после прививки {4}.

Конъюгированная вакцина довольно эффективна против серотипа b, но так же, как и в случае с ВПЧ, штаммы серотипа b просто заменяются другими штаммами и другими бактериями. Как мы увидим в следующей главе, снижение заболеваемости гемофильной инфекцией привело к увеличению заболеваемости пневмококком. Поэтому в 2000 году была начата вакцинация от пневмококка, которая в свою очередь привела к увеличению заболеваемости гемофильной инфекцией и стрептококком.

Заболеваемость гемофильной инфекцией в Манитобе (Канада) благодаря вакцинации снизилась, но потом стала вновь повышаться и к 2006 году уже достигла уровня заболеваемости в допрививочную эпоху. Если раньше лишь 10 % больных были старше 10 лет, то теперь их стало 56 %. Похожее изменение эпидемиологии наблюдается и в США. Авторы сравнили данные своего исследования с официальными данными заболеваемости и обнаружили, что лишь 1 из 17 случаев болезни в 2000–2004 годах был официально зарегистрирован. Они заключают, что статистика заболеваемости Hib очень занижена и, скорее всего, также занижена статистика заболеваемости другими штаммами гемофильной палочки {5}.

В Онтарио, другой канадской провинции, к 2007 году вакцинация снизила заболеваемость серотипом b на 57 %, но заболеваемость серотипом f выросла в 2,4 раза, а заболеваемость бескапсульными штаммами – в 3 раза. Заболеваемость Hib снижалась среди детей младше 5 лет на 7 % в год, а заболеваемость от бескапсульных штаммов увеличивалась среди детей 5–19 лет на 7 % в год. В целом, заболеваемость гемофильной инфекцией почти не изменилась {6}. В 2015 году заболеваемость серотипом a в Онтарио уже на 76 % превышала заболеваемость Hib в допрививочную эпоху {7}. До начала вакцинации в Британской Колумбии было зарегистрировано 24 случая Hib за год. В 2008–2009 годах регистрировались 45–53 случая в год. Понизилась заболеваемость серотипом b и повысилась заболеваемость серотипом a. Если раньше болели в основном дети, то сейчас стали болеть и взрослые {8}.

В Англии после начала вакцинации заболеваемость Hib среди взрослых снизилась, но общее количество случаев гемофильной инфекции повысилось из-за резкого увеличения инфекций бескапсульными штаммами, особенно среди пожилых {9}. После того как заболеваемость среди взрослых достигла минимума в 1998 году, она начала расти снова и в 2003 году уже вернулась на допрививочный уровень. Количество антител к Hib у взрослых снизилось после начала вакцинации. У детей произошло то же самое – сначала заболеваемость резко снизилась, а потом, несмотря на высокий охват вакцинации, начала резко повышаться. С 1998 года количество случаев заболевания среди детей удваивается каждый год, и большинство заболевших полностью привиты {10}.

Через год после начала вакцинации в Бразилии количество случаев менингита от Hib снизилось на 69 %. Однако количество случаев менингита от серотипа a выросло в 8 раз. Клинически вирулентность этих серотипов не отличается {11}. До начала вакцинации заболеваемость Hib на Аляске была самой высокой в мире. Благодаря вакцине количество случаев Hib резко снизилось, но участились заболевания от других серотипов, в основном серотипа и бескапсульных штаммов {12}.

С 1996 по 2004 год количество случаев Hib в Иллинойсе возросло в 2,5 раза, а среди пожилых – в 3,5 раза. Количество случаев инфекции бескапсульной бактерией возросло на 657 %. Если в 1996-м бескапсульная бактерия была ответственна за 17 % случаев болезни, то в 2004-м она была ответственна уже за 71 % случаев {13}. В Израиле, однако, после начала вакцинации заболеваемость гемофильной инфекцией упала на 90 % к 1996 году и осталась низкой и в последующие годы {14}.

 

В Нидерландах заболеваемость Hib снизилась после начала вакцинации, достигла минимума в 1993 году, а затем снова начала расти. Вероятно, потому что из-за исчезновения бактерии «антигенные толчки» происходят намного реже, что приводит к ослаблению иммунитета и к повышенной восприимчивости к инфекции {15}. Согласно другой теории, это произошло потому, что вакцинация уничтожила штаммы с тонкой капсулой и оставила штаммы с более толстой капсулой {16}.

Показателен и график количества случаев гемофильной инфекции в США. Заболеваемость снижалась до середины 90-х, после чего из года в год неуклонно растет (см. график на с. 241).

Безопасность

В клиническом испытании в Финляндии (116 000 детей) вакцина от Hib повышала риск юношеского диабета на 26 %. Диабет начинался через 38 месяцев после вакцинации. Вакцину проверили также на склонных к диабету мышах. У привитых мышей диабет развивался значительно чаще. В других исследованиях был выявлен похожий повышенный риск диабета, но, поскольку эти исследования были небольшими, результаты не были статистически значимыми {17}. В опубликованной в журнале BMJ статье утверждается, что только один этот побочный эффект (повышенный риск юношеского диабета) превышает пользу вакцины, которая должна предотвратить 7 случаев смерти и 7–26 случаев инвалидности на 100 000 привитых.

На каждого спасенного от Hib ребенка, будут приходиться 4 заболевших диабетом.

В США и Великобритании заболеваемость диабетом резко увеличилась после начала вакцинации, особенно среди детей младше 4 лет. Авторы заключают, что потенциальный вред вакцины превышает потенциальную пользу {18}. Прививка от Hib повышает почти в 6 раз риск образования антител к GAD и в 3 раза – антител к IA‐2, которые считаются аутоиммунными маркерами развития юношеского диабета {19}.

Согласно VAERS, с 1991 по 2010 год более 1900 человек умерли после прививки, содержащей Hib, и почти 1200 стали инвалидами (это 1–10 % всех случаев). От самой болезни за это время умерли 160 человек {20}.

Согласно британскому исследованию, вакцина АКДС-Hib часто приводит к кардиореспираторным осложнениям у недоношенных детей, особенно если прививку делают до 70-дневного возраста. Побочные явления были зарегистрированы у 38 % младенцев {21}. В другом исследовании прививки АКДС и Hib повышали риск остановки дыхания и брадикардии (снижения частоты сердечного ритма) у недоношенных детей {22}. В швейцарском исследовании утверждается, что прививка от Hib иногда приводит к синдрому Гийена-Барре {23}.

Риск гемофильной инфекции в первую неделю после прививки повышается в 6 раз. Согласно CDC, риск Hib после прививки повышается в 1,8 раза {24}. Это происходит из-за того, что через 2–3 дня после прививки количество антител падает, а на седьмой день снова возрастает {25}. То есть при бессимптомном заражении прививка может привести к инвазивной инфекции. Термин «негативная фаза» был введен еще в 1901 году для описания снижения бактерицидной активности, которая наблюдалась в течение 21 дня после вакцинации от тифа. Этот феномен наблюдался также в клинических испытаниях конъюгированных и неконъюгированных вакцин от Hib: у тех, у кого антитела к Hib уже были, концентрация антител после прививки снижалась. Предполагается, что этот феномен наблюдается со всеми существующими вакцинами. Считается, что снижение количества антител происходит из-за того, что существующие антитела присоединяются к вакцинным антигенам. Если это случается во время бессимптомной колонизации, то риск инвазивного заболевания повышается {26}.

Выводы

Инвазивная гемофильная инфекция – это опасная, но очень редкая и оппортунистическая инфекция. То есть сама по себе эта бактерия безвредна, но при иммунодефицитном состоянии становится опасна.

Продолжительный период ГВ значительно снижает риск инфекции.

Вакцинация эффективна против серотипа b, но привела к замене штаммов на другие серотипы, в результате чего общая заболеваемость инвазивной инфекцией не снизилась, а, возможно, даже увеличилась.

Все вакцины содержат также алюминий.

Источники

1. Haemophilus influenzae type b. CDC Pink Book

2. Silfverdal SA et al. Int J Epidemiol. 1999;28(1):152-6

3. Silfverdal SA et al. Int J Epidemiol. 1997;26(2):443-50

4. Osterholm MT et al. JAMA. 1988;260(10):1423-8

5. Tsang RS et al. Clin Infect Dis. 2007;44(12):1611-4

6. Adam HJ et al. Vaccine. 2010;28(24):4073-8

7. Eton V et al. Int J Infect Dis. 2017;65:27-33

8. Shuel M et al. Int J Infect Dis. 2011;15(3):e167-73

9. Sarangi J et al. Epidemiol Infect. 2000;124(3):441-7

10. McVernon J et al. BMJ. 2004;329(7467):655-8

11. Ribeiro GS et al. J Infect Dis. 2003;187(1):109-16

12. Bruce MG et al. Emerg Infect Dis. 2013;19(6):932-7

13. Dworkin MS et al. Clin Infect Dis. 2007;44(6):810-6

14. Bamberger EE et al. Pediatr Infect Dis J. 2014;33(5):477-81

15. Spanjaard L et al. Ned Tijdschr Geneeskd. 2005;149(49):2738-42

16. Schouls L et al. BMC Microbiol. 2008;8:35

17. Classen JB et al. Autoimmunity. 2002;35(4):247-53

18. Classen JB et al. BMJ. 1999;319(7217):1133

19. Wahlberg J et al. Ann N Y Acad Sci. 2003;1005:404-8

20. Reported Cases and Deaths from Vaccine Preventable Diseases, United States.

21. Sen S et al. Acta Paediatr. 2001;90(8):916-20

22. Sánchez PJ et al. J Pediatr. 1997;130(5):746-51

23. Gervaix A et al. Eur J Pediatr. 1993;152(7):613-4

24. Sood SK et al. Pediatrics. 1990;85(4 Pt 2):698-704

25. Daum RS et al. J Infect Dis. 1991;164(6):1154-9

26. Greenberg-Kushnir N et al. Case Rep Infect Dis. 2012;2012:950107

Глава 19

Пневмококк

Если бы я молчал, я был бы виновен в соучастии.

Альберт Эйнштейн

Пневмококк – это распространенная бактерия, которая, как и гемофильная палочка, может привести к менингиту и к другим инвазивным заболеваниям. После начала вакцинации от Hib заболеваемость гемофильной инфекцией временно понизилась, а заболеваемость пневмококковой инфекцией повысилась. Но если летальность гемофильного менингита составляет 3 %, то летальность пневмококкового менингита – уже 19 % {1}.

Согласно CDC, пневмококк (Streptococcus pneumoniae) живет в носоглотке у 5–90 % здоровых людей. Среди школьников бактерия встречается у 20–60 %, среди солдат – у 50–60 %, а среди бездетных взрослых – у 5–10 %. Пневмококк может привести к пневмонии, бактериемии и менингиту. Точной статистики по пневмококку не ведется, но оценивается, что каждый год в США 400 000 человек болеют пневмококковой пневмонией (летальность 5–7 %), 12 000 – бактериемией (летальность 20 %, а среди пожилых – 60 %), и 3000–6000 – менингитом (летальность 8 % среди детей и 22 % среди взрослых). Существуют 92 серотипа пневмококка. 10 самых распространенных серотипов ответственны за 62 % инвазивных заболеваний. Первая конъюгированная вакцина от пневмококка была лицензирована в 2000 году и включала 7 серотипов. В 2010 году была лицензирована вакцина от 13 серотипов. С 1983 года существует также полисахаридная 23-валентная вакцина от пневмококка, которая используется сегодня для пожилых. Вакцина содержит алюминий и полисорбат 80 {2}.

Факторы риска

ГВ ассоциировано со снижением риска пневмококковой инфекции на 73 % {3}. Риск госпитализации из-за пневмонии (не только пневмококковой) среди детей не на ГВ был в 17 раз выше, чем среди детей на ГВ. Среди младенцев младше 3 месяцев риск был в 61 раз выше {4}.

Курение ассоциировано с повышением риска инвазивной инфекции у взрослых в 4 раза, а пассивное курение – в 2,5 раза {5}. Диабет повышает риск инфекции в 3 раза, хронические болезни сердца – в 6, рак – в 23, СПИД – в 48, алкоголизм – в 11 раз. Риск хронического больного умереть от пневмококковой инфекции повышен в 3 раза {6}. Использование антибиотиков повышает риск пневмококковой и гемофильной инфекции, менингита, инфекций золотистого стафилококка, сальмонеллы и кампилобактера, брюшного тифа, фурункулов, мастита, ОРВИ и инфекций мочевых путей {7}.

В исследовании в Техасе люди с низким доходом болели пневмококком в 2 раза чаще людей со средним доходом и в 3 раза чаще людей с высоким доходом {8}. Похожие данные были получены в исследовании в Мериленде. Афроамериканцы болели пневмококком в 3 раза чаще белых, а 40–49-летние афроамериканцы – в 12 раз чаще. Медианный возраст больных среди афроамериканцев на 27 лет ниже, чем среди белых. Авторы заключили, что необходимо вакцинировать молодых и бедных людей, живущих в городах. И несмотря на то, что пневмококком в основном болеют афроамериканцы, необходимо вакцинировать всех, потому что среди белых тоже есть бедные. Но, поскольку вакцинация исключительно групп риска была опробована с гепатитом В и провалилась, авторы считают, что необходима универсальная вакцинация от пневмококка {9}.

В США заболеваемость инвазивной пневмококковой инфекцией среди детей младше 6 лет в 3–6 раз выше, чем в Европе. Это, скорее всего, потому, что в США берут кровь на бактериальный анализ у всех детей младше 3 лет с температурой 39° и выше и у всех, у кого наблюдаются повышенные лейкоциты, а в Европе подобный анализ делают обычно лишь госпитализированным. Поскольку большинство случаев инвазивной пневмококковой инфекции – это временные бактериемии, не требующие госпитализации, в европейских странах они, по большей части, не диагностируются {10}.