Тревожность и фобии: психофармакологические препараты (транквилизаторы и анксиолитики, ноотропы)

Барбитураты (открыты более 100 лет назад в день Св. Варвары)

• продолжительное общее тормозящее действие;

• используются для длительного наркоза, при сильной эпилепсии, как успокаивающие (барбитал)

Бензодиазепины (открыты в середине 20 в.):

• более мягкое действие;

• используются как транквилизаторы, снотворные, при умеренной эпилепсии

(валиум, или диазепам; гидазепам – дневного употребления)

Основные проблемы:

• наличие побочных эффектов (снижение скорости реакции, заторможенность мышления, сонливость);

• привыкание и зависимость (синдром отмены: нервозность, бессонница).

 

Производные ГАМК – известные ноотропы (пирацетам, Семакс)

Ноотропы, они же нейрометаболические стимуляторы — это средства, оказывающие прямое активирующее влияние на обучение, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям.

 

Внутримозговые лиганды для ГАМК_А-рецепторов («мозговые факторы тревоги, страха»)

1) пептид эндозепин (до 100 аминокислотных остатков);

2) непептидные вещества = производные бета- карболинов. Эти соединения оказывают на п.ведение животных действие, обратное действию тормозного медиатора ГАМК и ее аналогов: вызывают беспокойство, страх и (у грызунов) проконфликтное поведение. В США в экспериментах с добровольцами документировано острое беспокойство, паническое настроение.

Таким образом, транквилизаторы (бензодиазепины) оказались блокаторами рецепторов эндозепинов, подавляющими их взаимодействие с эндогенными факторами страха, беспокойства и агрессивного (конфликтного) поведения (варианты защитных реакций).

42. Роль биогенных моноаминов в развитии депрессивной симптоматики (5ГТ, норадреналин, дофамин): моноаминовая теория депрессий.

КАТЕХОЛАМИНЫ - это вещества, содержащие группу катехола и аминогруппу (НА, АД, ДФ, изадрин – производное АД). Катехоламины синтезируются из аминокислоты тирозина путем последовательного гидроксилирования до L-Дофы, декарбоксилирования до дофамина и гидроксилиронания в бета-положении до норадреналина. Лимитирующей и регулируемой реакцией служит гидроксилирование тирозина, и поэтому содержание в пресинаптических окончаниях норадреналина определяется скоростью синтеза ДОФА. Регуляция данной реакции осуществляется путем изменения как активности, так и количества тирозингидроксилазы(тирозин-3-монооксигеназы).

В мозговом веществе надпочечников и в тех нейронах ЦНС, где медиатором служит адреналин, норадреналин метилируется до адреналина фенилэтаноламин-N-метилтрансферазой.

Синтез дофамина (DA):

· Тирозин превращается в L-дофа; фермент тирозин-гидроксилаза.

· L-дофа дает дофамин (декарбоксилирование)

· Дофамин превращается в NЕ и т.д.

На стадии дофамина реакция останавливается в нейронах:

А) черной субстанции среднего мозга

(аксоны идут в базальные ганглии).

Б) покрышки среднего мозга

(аксоны идут в кору б. п/ш.)

В) гипоталамуса (короткие аксоны,

локальные влияния и нейро- эндокринная функция).

Жизненный цикл DA:

1. Синтез в пресинаптическом окончании и экзоцитоз при приходе ПД.

2. Действие на постсинаптичес-кие рецепторы, связанные с G-белками.

3. Действие на пресинаптические рецепторы: аутоторможение экзоцитоза (как и в случае NE).

4. Инактивация: обратный захват и последующее повторное использование либо разрушение с помощью МАО.

МАО (а,б) - фермент моноаминоксидаза; расщепляет самые разные моноамины, в т.ч. медиаторы и гормоны (для ДФ = МАО-Б).

Рецепторы к DA:

выделяют 5 типов (D1, …, D5) - все метаботропные, действуют через аденилатциклазу (АЦ): активируют ее либо тормозят. D2>D1>>>D3,4,5

D2 тормозит АЦ; как пост-, так и пресинап-тический (в т.ч. аутоторможение секреции).

D1 активирует АЦ, постсинапс.

D2-рецепторы имеют сродство к бутирофенонам, в то время как D1-рецепторы такой способностью не обладают.

D2-рецепторы преобладают в стриатуме - хвостатом ядре и скорлупе, но имеются также в поясной извилине и коре островка. В стриатуме D2 обнаружены не только на дофаминергических, но и на холинергических нейронах. Это объясняет сопряженное выделение ацетилхолина при введении агонистов дофамина. Картирование D1-рецепторов дало менее убедительные результаты, однако было установлено, что они преобладают в коре больших полушарий, особенно в области префронтальной коры, где имеются и D2-рецепторы. D1-рецепторы есть и в стриатуме. Рецепторы D3, D 4, D 5 были открыты относительно недавно. Структурные особенности и фармакологические свойства рецепторов D3 близки к таковым рецепторов D2. Рецептор D4 также имеет сходство с D2 и D3, а рецептор D5 имеет сходство с D1.

Инактивация ДФ - обратный захват с помощью белка-насоса и далее повторная загрузка в везикулу либо разрушение с помощью МАО (находится на мембране митохондрий).

 

Норма - Принятие решений (выбор) и обеспечение выполнения сенсомоторных (поведенческих) задач

Патология - Нарушение процесса выбора решений (альтернатив) + психомоторные нарушения (как и при депрессиях и Парк.: утомляемость, апатия, замедление движений)

Гипоталамус

ДФ тормозит центры голода, страха и тревожности, родительской мотивации.

Активирует половое поведение и иногда агрессию.

ДФ – медиатор импритинга любви и агресси против чужаков у полёвок.

Чёрная субстанция – положительные эмоции от движений

Вентральная покрышка (ядра) – скорость обработки сенсорной информации, скорость мышления, положительные эмоции от знаний и творчества (зависимость от информации).

Серотонин 5-HT

Синтез:

1. Из пищевой аминокислоты триптофана образуется 5-гидрокситриптофан; фермент триптофан-гидроксилаза.

2. Из 5-гидрокситриптофана образуется 5-гидрокситриптамин (5-НТ; серотонин);

фермент - декарбоксилаза ароматических аминокислот.

Серотонин является тканевым гормоном (увеличивает тонус гладких мышечных клеток в стенках сосудов и ряда других внутренних органов) и гормоном эпифиза.

Кроме того, серотонин – медиатор ЦНС; вырабатывают нейроны ядер шва (верхне-центральная зона среднего мозга, моста и продолговатого мозга с переходом в спинной мозг); аксоны клеток ядер шва расходятся по всей ЦНС, образуя контакты обычного и варикозного типа.

5-НТ в ЦНС

Ядра шва (от продолговатого до среднего мозга): аксоны расходятся по всей ЦНС, вызывая, как правило, тормозные эффекты; нередко – конкуренция с NE; управляющая структура – центральное серое вещество (ЦСВ) среднего мозга.

ЦСВ и ядра шва:

- главные центры сна;

- регулируют (снижают) фонов. уровень болевой чувствит-ти;

- блокируют слабые сигналы в коре б. п/ш. (снижают «шум»);

- снижают активность центров отрицательн. эмоций (антидепрессантное действие).

Эффекты 5-НТ в коре больших полушарий можно охарактеризовать как «снижение шума» при передаче информации

«Каналы» – это, прежде всего, аксоны Glu-нейронов, образующие синапсы, а также дающие отростки-коллатерали (на схеме – прерывистые линии). По этим коллатералям сигнал способен «растекаться» на соседние каналы, что снижает точность передачи информации, но зато создает возможности для обучения (формирования новых каналов проведения сигналов). Вместе с тем, это «растекание» необходимо держать под контролем, что и делают нейроны ядер шва, отростки которых выделяют обладающий тормозящим действием серотонин. В результате поток информации «контрастируется», слабые сигналы («шум») отсекаются, многие психическое процессы (мышление, анализ сенсорных стимулов) протекают чётче и эффективнее

 

Периферические эффекты 5-НТ

Серотонин как тканевой гормон в наибольшем количестве выделяется тромбоцитами:

- повреждение стенок сосуда;

- далее: активация тромбоцитов;

- запуск реакций свертывания: превра-щение белка плазмы фибриногена в фибрин (фибриновая сеть – основа тромба);

- параллельно из тромбоцитов выделяется 5-НТ, вызывающий сокращение гладких мы-шечных клеток в стенках сосудов (спазм сосудов уменьшает кровотечение).

Сбой в работе этой системе может вести к мигреням (5% мужчин, 15% женщин).

Дело в том, что в крови постоянно происходит спонтанное разрушение тромбоцитов, определяющее «фоновый» уровень 5-НТ плазмы и во многом – тонус сосудов. Иногда (по не очень понятной причине) тромбоциты разрушаются активнее, чем обычно. Это вызывает сначала рост тонуса сосудов (в плазме слишком много 5-НТ), а затем – их избыточное расслабление (снижение содержания 5-НТ плазмы из-за уменьшения числа разрушающихся тромбоцитов). К падению 5-НТ в плазме особенно чувствительны сосуды головного мозга, они расширяются, возникает отек и головная боль. Лечение – агонисты 5-НТ1-рецепторов (например, суматриптан)

Основное тормозящее действие серотонина идет через 5-НТ1-рец.

При избытке 5-НТ1-агонистов (суматриптан и др.) – торможение работы мозга, сонливость, голово-кружение, падение кров. давления («серотониновый синдром»).

Но если серотонина выделяется слишком много, то подключаются

5-НТ2-рецепторы, активирующие синаптич. передачу в основном «канале» (работают как ограничители уровня серотонинового торможения).

Пониженный уровень серотонина в мозге тесно связан с депрессией, агрессивным поведением и склонностью к совершению необдуманных поступков

Обнаружено, что у людей, страдавших депрессией и покончивших жизнь самоубийством, количество нейронов в орбитальной префронтальной коре было ниже нормы, содержание пресинаптических серотониновых транспортеров – в три раза ниже, а постсинаптических серотониновых рецепторов – на 30% больше, чем в контрольных образцах мозга.

У мужчин скорость выработки серотонина в среднем на 52% выше, чем у женщин. Возможно, этим объясняется более высокая подверженность женщин депрессии

В случае МАО выделяют 2 подтипа фермента: МАО-А – разрушает NE и 5-НТ; МАО-Б – разрушает дофамин. Ранее использовали неспецифические блокаторы МАО (ниаламид); теперь – более мягко действующие блокаторы МАО-А (пиразидол). Блокаторы МАО-Б (депренил) применяют при паркинсонизме.

В случае обратного захвата: белки-насосы для каждого из медиаторов-моноаминов хотя и похожи, но все же разные. Используют неспецифические блокаторы обратного захвата (амитриптилин) и наиболее мягко действующие блокаторы захвата 5-НТ (флуоксетин = прозак).

Десенситизация 5-HT₁A- пресинаптических ауторецепторов и усиление активности постсинаптических 5-HT₁A-рецепторов в результате вызванного теми или иными механизмами повышения общего содержания серотонина в синапсах мозга (будь то повышение биосинтеза серотонина под влиянием препаратов лития или под влиянием усиленного поступления в организм прекурсоров серотонина — триптофана или 5-гидрокситриптофана, или блокада обратного захвата серотонина при применении СИОЗС, ТЦА, или блокада разрушения серотонина ферментом моноаминоксидазой при применении ИМАО, или блокада пресинаптических «тормозных» α₂-гетероадренорецепторов на серотониновых нейронах при применении миртазапина и др.) — считается одним из важных механизмов реализации антидепрессивного действия всех вышеперечисленных соединений, как лекарств, так и пищевых добавок.

Активация 5-HT₁A-рецепторов вызывает секрецию различных гормонов, включая кортизол, АКТГ, окситоцин, пролактин, соматотропин, β-эндорфин. В отличие от 5-HT2-рецепторов, активация 5-HT₁A-рецепторов не оказывает влияния на секрецию вазопрессина или ренина. Предполагается, что секреция окситоцина может привносить свой вклад в просоциальные, антиагрессивные, анксиолитические эффекты, наблюдаемые при активации 5-HT₁A-рецепторов. Секреция β-эндорфина может привносить свой вклад в антидепрессивный, анксиолитический и анальгетический эффекты/

 

ГАМК

ГАМК: около 40% нейронов (главный тормозный медиатор), запрет проведения ненужной информации – двигательный контроль.

Синтез ГАМК – из глутаминовой кислоты за счет отщепления СО₂ (фермент глутамат декарбоксилаза). ГАМК может использоваться в качестве медиатора, но может терять аминогруппу (фермент ГАМК-трансфераза) и быстро окисляться с выдел. энергии (ноотропное действие). Гамк на 10% проходит ГЭБ. Первым ноотропом стал ноотропил (пирацетам), созданный путем химической модификации ГАМК: исходную молекулу замкнули в кольцо и присоединили к азоту дополнительный радикал. Ноотропы, они же нейрометаболические стимуляторы — это средства, оказывающие прямое активирующее влияние на обучение, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям. Термин «ноотропный» составлен из греч. νους — разум и τροπή — ворочу, мешаю, изменяю. Его ввели в 1972 г. для описания влияния на сенситивно-когнитивную сферу эффектов пирацетама. Позже похожие эффекты были замечены и в других веществах или комплексах веществ.

Инактивация ГАМК – обратное всасывание либо всасывание глией (разрушение ферментом ГАМК-трансферазой – аминогруппа переносится на кетоглутаровую кислоту с образованием Глутамата).

Выделяют два основных типа рецепторов ГАМК:                   

ГАМК_А – ионотропные, образующих хлорный канал, обычно расположены на постсинаптической мембране; вызывают ТПСП.

ГАМК_Б – метаботропные, связаны с калиевым каналом, чаще расположены на пресинаптической мембране; тормозят экзоцитоз различных медиаторов.

Нарушения секреции ГАМК - тревожные состояния, фобии, панические атаки.

СДВГ - ГАМК-нейроны (по сравнению с Glu) медленнее созревают и легче страдают при травмах, гормональных сдвигах, старении.

В результате нарушение баланса Glu и ГАМК может привести к ухудшению работы психики на любой из критических фаз онтогенеза человека (в первые годы жизни, в подростковом периоде, возрастной дегенерации мозга).

ГАМК играет значительную роль в регулировке страха и беспокойства и уменьшении влияния стресса. ГАМК оказывает успокаивающее действие на головной мозг и помогает мозгу отфильтровывать "посторонний шум". Она улучшает концентрацию внимания и успокаивает нервы. ГАМК исполняет роль тормоза возбуждающих нейротрансмиттеров, которые могут вызывать страх и беспокойство при излишней стимуляции. Она регулирует действие норадреналина, адреналина, допамина и серотонина, а также является важным модулятором настроения. Первичной функцией ГАМК является предотвращение излишней стимуляции.

Внутримозговые лиганды для ГАМК_А-рецепторов: «мозговые факторы тревоги, страха»

Серотонин является тканевым гормоном (увеличивает тонус гладких мышечных клеток в стенках сосудов и ряда других внутренних органов) и гормоном эпифиза.

Кроме того, серотонин – медиатор ЦНС; вырабатывают нейроны ядер шва (верхне-центральная зона среднего мозга, моста и продолговатого мозга с переходом в спинной мозг); аксоны клеток ядер шва расходятся по всей ЦНС, образуя контакты обычного и варикозного типа.
   5-НТ в ЦНС

Ядра шва (от продолговатого до среднего мозга): аксоны расходятся по всей ЦНС, вызывая, как правило, тормозные эффекты; нередко – конкуренция с NE; управляющая структура – центральное серое вещество (ЦСВ) среднего мозга.

СВ и ядра шва: - главные центры сна; регулируют (снижают) фонов.уровень болевой чувствит-ти;

- блокируют слабые сигналы в коре б. п/ш. (снижают «шум»);- снижают активность центров

отрицательн. эмоций (антиде-прессантное действие).

Роль: стимуляция познавательной и двигательной активности, повышает тонус мышц, создает подъем настроения, отвечает за эмоциональную устойчивость. тормозит центры отрицательных эмоций, контроль восприимчивости мозговых рецепторов к стрессовым гормонам (адреналину и норадреналину) поэтому при пониженном уровне серотонина малейшие негативные поводы вызывают стрессовую реакцию. Повышение агрессивности исследователи склонны объяснять ростом концентрации норадреналина и ослаблением тормозного влияния серотонина. Недостаток серотонина – снижение настроения и депрессия тревоги

Состояние агрессивности зависит от соотношения активности холинергической и норадренергической систем. Повышение агрессивности объясняется ростом концентрации норадреналина и ослаблением тормозного влияния серотонина. Пониженный уровень серотонина в мозге тесно связан с депрессией, агрессивным поведением и склонностью к совершению необдуманных поступков.. У мужчин скорость выработки серотонина в среднем на 52% выше, чем у женщин. Возможно, этим объясняется более высокая подверженность женщин депрессии.

ГАМК.

 Гамма-аминомаслянная кислота. ГАМК, образуется из глутамата в ткани головного мозга, основной нейромедиатор, участвующий в процессах центрального торможения. запрет проведения «ненужной» информации (внимание, двигательный контроль)

играет значительную роль в регулировке страха и беспокойства и уменьшении влияния стресса. ГАМК оказывает успокаивающее действие на головной мозг и помогает мозгу отфильтровывать "посторонний шум". Она улучшает концентрацию внимания и успокаивает нервы. ГАМК исполняет роль тормоза возбуждающих нейротрансмиттеров, которые могут вызывать страх и беспокойство при излишней стимуляции. Она регулирует действие норадреналина, адреналина, допамина и серотонина, а также является важным модулятором настроения. Первичной функцией ГАМК является предотвращение излишней стимуляции.

Нарушение его работы приводит к истерическим неврозам. Вызывает состояние паники, страха.

При сбое или незрелой ГАМК системе:

НЕВНИМАТЕЛЬНОСТЬ: часто не способен удерживать внимание на деталях; из-за небрежности допускает ошибки в заданиях; с трудом сохраняет внимание при выполнении заданий или во время игр; не слушает обращенную к нему речь; теряет вещи, необходимые в школе и дома; легко отвлекается на посторонние стимулы.

ГИПЕРАКТИВНОСТЬ: часто наблюдаются беспокойные движения в кистях и стопах; сидя на стуле, крутится, вертится, встает со своего места; проявляет бесцельную двигательную активность: бегает, пытается куда-то залезть; часто бывает болтлив.

ИМПУЛЬСИВНОСТЬ: отвечает на вопросы не задумываясь, не выслушав их до конца; с трудом дожидается своей очереди в различных ситуациях; мешает другим, пристает к окружающим, вмешивается в беседы или игры.

5-15 % детей в возрасте 6-8 лет; симптомы сохраняются у 50% взрослых; наиболее эффективны психотерапия + ноотропы + БОС (помощь незрелой ГАМК-системе).

Катехоламины — физиологически активные вещества, выполняющие роль химических посредников и «управляющих» молекул (медиаторов и нейрогормонов) в межклеточных взаимодействиях у животных и человека, в том числе в их мозге; К катехоламинам относятся, в частности, такие нейромедиаторы, как адреналин, норадреналин, дофамин.

КАТЕХОЛАМИНЫ - это вещества, содержащие группу катехола и аминогруппу (НА, АД, ДФ, изадрин – производное АД). Самый высокий уровень катехоламина – у детей, к старости – исчерпание Истощение катехоламинов → депрессия.

Дофамин: нейромедиатор мозга, дистантный и локальный гормон.

Он стимулирует двигательную активность, противодействует эффектам глутамата и ацетилхолина. функционирует в черной субстанции верхнего отдела ствола мозга. В других клетках является предшественником норадреналина и адреналина.

стимулирует выброс крови из сердца, улучшает поток крови, расширяет сосуды и пр. С помощью дофамина повышается содержание глюкозы в крови человека, за счёт того, что он предотвращает её утилизацию, одновременно стимулируя процесс распада гликогена.

ДА-рецепторы играют критическую роль в механизмах эмоционального вознаграждения, отвечает за многие типы положительных эмоций. Действие DA на центры одних биологических потребностей имеет тормозную направленность (голод, страх и тревожность, родительская мотивация), на центры других – активирующую (половое поведение, в некоторых случаях – агрессия).в черной субстанции определяет общий уровень двигат. активности, положительные эмоции, связанные с движениями. Дофамин в ядрах вентральной покрышки: аксоны идут в кору больших полушарий, регулируя скорость обработки сенсорной информации, скорость мышления, положительные эмоции, связанные с получением новых знаний, творчеством, юмором (мезокортикальная система). + мезолимбическая система: регуляция общей значимости положит. подкрепления (положит. эмоции не только от новизны и движений, но также при других типах успешной деятельности и при удовлетворении других потребностей). При недостатке дофамина в мозге – депрессивные состояния; при чрезмерно активных влияниях покрышки (генетически заданный избыток DA - рецепторов в коре и др.): расстройства восприятия и мышления, галлюцинации (шизофрения).

норадреналин.

образуется в результате гидроксилирования дофамина в клетках нервной ткани, мозговом веществе надпочечников. Функционирует как медиатор в синаптической передаче нервных импульсов.

Его количество в крови увеличивается в состоянии стресса, больших физ. нагрузок, при кровотечениях и пр. ситуациях, требующих немедленного реагирования и адаптации к новым условиям.

Он обладает сосудосуживающим эффектом и главным образом влияет на интенсивность (скорость, объём) потока крови. Очень часто этот гормон связывают с яростью, так как при его выбросе в кровь возникает реакция агрессии и повышается мышечная сила.

дефицит норадреналина проявляется депрессией тоски

Основные функции:

- общая активация деятельности мозга (торможение центров сна, бессонница); - увеличение двигательной активности («не сидится на месте»); - снижение болевой чувствительности (стресс-вызванная анальгезия); - улучшение обучения, запоминания (на фоне умеренного стресса; «учимся избегать опасности»); - положительные эмоции при стрессе (азарт, «чувство победы», «экстрим»)

Адреналин – очень важный нейромедиатор организма. продукт метилирования норадреналина в клетках мозгового вещества надпочечников. Выполняет функции гормона.

Связан с реакцией страха, так как при резком испуге его концентрация резко увеличивается. Выброс адреналина происходит при любом сильном волнении или большой физической нагрузке. Адреналин повышает проницаемость клеточных мембран для глюкозы, усиливает распад углеводов (гликогена) и жиров, вызывает сужение сосудов органов брюшной полости, кожи и слизистых оболочек; в меньшей степени сужает сосуды скелетной мускулатуры. Артериальное давление под действием адреналина повышается, учащается частота сердечного ритма. оказывает стимулирующее воздействие на ЦНС, хотя и слабо проникает через гемато-энцефалический барьер. Он повышает уровень бодрствования, психическую энергию и активность, вызывает психическую мобилизацию, реакцию ориентировки и ощущение тревоги, беспокойства или напряжения. Если человек испуган или взволнован, то его выносливость резко повышается.

43. Психофизиологические теории возникновения депрессий. Психофармакологические (антидепрессанты) и инструментальные (ТМС, PONS, БОС) методы борьбы с депрессиями.

Депрессии: механизмы заболевания (ключевая роль нейромедиатора мозга – серотонина)

Пониженный уровень серотонина в мозге тесно связан с депрессией, агрессивным поведением и склонностью к совершению необдуманных поступков.

Только в США каждый год добровольно уходят из жизни около 30 тыс. человек – всего в два раза меньше, чем число людей, погибших в 2002 г. от СПИДа. Почему люди решают свести счеты с жизнью? В 2001 г. на конференции в американском Колледже нейропсихофармакологии Аранго сообщила, что у людей, страдавших депрессией и покончивших жизнь самоубийством, количество нейронов в орбитальной префронтальной коре (участки коры,расположенные непосредственно над глазами) было ниже нормы, содержание пресинаптических серотониновых транспортеров – в три раза ниже,а постсинаптических серотониновых рецепторов – на 30% больше, чем в контрольных образцах мозга. Полученные данные наводят на мысль, что мозг самоубийц словно старается извлечь максимальную пользу от каждой молекулы серотонина – для этого он усиливает «молекулярное оснащение», предназначенное для усвоения нейротрансмиттера, и уменьшает количество транспортеров, ответственных за его поглощение пресинаптическими нейронами.

Межполовые различия в скорости образования серотонина. У мужчин выработка серотонина в среднем на 52% выше, чем у женщин. Возможно, этим объясняется более высокая подверженность женщин депрессии.

В презентации на 2 слайда расписана статистика самоубийств и депрессии. Совершенно бесполезная информация, но посмотрите, если вам это кажется важным.

Лекарства от депрессии: антидепрессанты (прозак, флуоксетин и т.д.)

Психофармакологические препараты (транквилизаторы и анксиолитики, ноотропы)

Барбитураты (открыты более 100 лет назад в день Св. Варвары)

• продолжительное общее тормозящее действие;

• используются для длительного наркоза, при сильной эпилепсии, как успокаивающие (барбитал)

Бензодиазепины (открыты в середине 20 в.):

• более мягкое действие;

• используются как транквилизаторы, снотворные, при умеренной эпилепсии

(валиум, или диазепам; гидазепам – дневного употребления)

Основные проблемы:

• наличие побочных эффектов (снижение скорости реакции, заторможенность мышления, сонливость);

• привыкание и зависимость (синдром отмены: нервозность, бессонница).

Производные ГАМК – известные ноотропы (пирацетам, Семакс)

Ноотропы, они же нейрометаболические стимуляторы — это средства, оказывающие прямое активирующее влияние на обучение, улучшающие память и умственную деятельность, а также повышающие устойчивость мозга к агрессивным воздействиям.

44. Алкоголизм: механизмы формирования зависимости, связь с опиатной системой мозга, вред и польза от употребления алкоголя

. Характеристики алкоголизма: 1) Низкие дозы алкоголя (Ал) – анксиолитический эффект (снижение тревоги) и умеренная эйфория.

2) Двойное действие – снятие тревоги и эйфория – объясняет эффект алкогольной зависимости. Только анксиолитический эффект не достаточен (нет удовольствия (ДФ) – нет зависимости)

3) Подавляется серотонинэргическая система ограничения (отсюда – антисоциальные поступки): например, нечувствительность к боли.

4) Этанол является мембранотропным агентоми при определенных концентрациях может изменять состояние рецепторов и мембранно-связанных энзимов. Мишень – ГАМК-бензодиазепиновый рецепторный комплекс на мембране нейрона, обладающий сродством к ГАМК, бензодиазепинам и Ал, повашающим чувствительность ГАМК-рецепторов этого комплекса (понижение тревоги). Найдено вещество, блокирующее место связывания Ал с этим комплексом. Но – проблема с его применением: антагонист Ал может дестабилизировать мембрану клеток и человек, не имея обратной связи об уровне своего опьянения, может получить смертельную дозу алкоголя.

Связь алкоголя с опиатной системой мозга:

2 Под воздействием Ал увеличивается концентрация ДФ в вентральной покрышке и прилежащем ядре. Установлено, что АА, взаимодействуя с ДФ, может образовывать в организме морфиноподобные вещества (н-р, сальсолинол). Эти соединения могут выступать в роли как агонистов, так и антагонистов опиоидных рецепторов. Как агонисты (на какой-то стадии опьянения) они осущетсвляют подмену эндогенных факторов вознаграждения (а это– суть химической наркомании). При постоянно повышенной концентрации сальсолинола в организме алкоголика блокируется доступ к опиодным рецепторам собственных эндогенных факторов вознаграждения, что вызывает постоянное чувство неудовлетворенности и побуждает к поиску наркотических средств (механизм толерантности). Т.обр., эти данные свидетельствуют о связи опиодной системы мозга с механизмом формирования алкоголизма. Об этом же говорит и тот факт, что классический блокатор опиатных рецептор – налоксон – оказывается полезным и при лечении алкоголизма

3 Связь Ал с опиоидной системой мозга может объяснять механизм влечения к Ал – сниженные уровни эндогенных опиоидов обусловливают влечение к этанолу как фактору образования в мозге недостающих опиоидов, т.е. к нормализации (компенсации) таким искусственным путем врожденным образом разбалансированной системы вознаграждения мозга. В пользу такого объяснения свидетельствуют данные о снятии абстиненции и снижении тяги к Ал при введении в организм опиоидных нейропептидов.

4 Процент леворуких среди алкоголиков существенно выше, что связано особенностями плотности распределения рецепторов для ДФ по полушариям. мозга

5 Факторы наследственности играют большую роль, чем средовые. Страдающие синдромом «дефицита внимания и гиперактивности» (5-8 % мальчиков, 2-4% девочек) имеют высокий риск формирования алкоголизма и наркомании. Имеются данные о том, что ген дефицита внимания и алкоголизма – это один и тот же ген, контролирующий синтез серотонина. У тяжелых Алк и больных с дефицитом внимания и посттравматическим синдромом обнаружены мутации гена рецептора для D2-рецепторов в 65% против 25% в норме (и даже у страдающих широким спектром других заболеваний). Т.обр., изменение работы ДФ системы является одним из патогенетических звеньев в формировании Алк.

6 И, наконец, одним из самых распространенных факторов Алк является стресс. В соответствии с этим действие на влечение к Ал ряда нейропептидов коррелирует с их участием в развитии или подавлении стресса. Так, пептид дельта-сна, известный как сильный противострессовый агент, достоверно снижает тягу к Ал У предрасположенных к Ал белых крыс его содержание в плазме крови и стриатуме снижено.

Большинство изменений возникает в результате нарушения ферментных, рецепторных и транспортных систем. С другой стороны, употребление алкоголя вызывает усиленный выброс норадреналина и дофамина. Алкоголь блокирует действие антагонистов дофамина. Через час после введения алкоголя в гипоталамусе и среднем мозге обнаруживается снижение их концентрации и повышение содержания продуктов их распада. Происходит усиленное высвобождение катехоламимнов в лимбической области, принимающей активное участие в организации эмоций и мотиваций, что является основой эйфоризирующего действия этилового спирта. При длительном потреблении алкоголя происходит постоянный усиленный расход катехоламинов, вследствие чего в мозге формируется их дефицит, что приводит к соответствующим ощущениям: подавленное настроение, снижение активности, работоспособности и т. д. Именно эти механизмы лежат в основе психической зависимости от алкоголя (алкоголизм): больной ощущает на фоне действия алкоголя "нормализацию" состояния, что заставляет его прибегать к приёму спиртных напитков вновь и вновь, всё дальше разрушая систему нейромедиации мозга.

Механизмы развития алкогольной зависимости до настоящего времени полностью не расшифрованы. Раньше считали, что формирование зависимости связано с изменением соотношений химических веществ в мозгу. Снижение уровня серотонина и морфиноподобных веществ - причина возникновения абстинентного синдрома, который является пусковым стимулом для «самостимуляции» спиртным (теория не полностью верна). Фармакологические препараты, нормализующие содержание в тканях мозга серотонина, дофамина, эндорфинов, энкефалинов и рецепторов к ним решают не полностью проблему, остается высокая частота рецидивов. Кроме изменения химизма мозга, происходят перестройки его электрической активности и морфологии в образованиях, относящихся к лимбической системе. И именно совокупность химических, морфологических и электорофизических перестроек приводит к установлению стойкой алкогольной зависимости.

45. Методы нейрореабилитации: ТЭС и ТМС, ‘BCI’ и ‘MCI’, система ‘PoNS’, технологии биоуправления, комбинация поведенческой терапии с методами психофармакологии.

ИМК (‘Brain-Computer-Interface ’, BC I/ интерфейс мозг-компьютер) - система коммуникации человека с машиной (ЭВМ или протез), основанная на непосредственном преобразовании намерений человека, отраженных в регистрируемых сигналах мозга, в управляющие команды. Первый ИМК был создан еще в 60-е годы в университете Беркли в Калифорнии. Он был основан на способности человека произвольно управлять мощностью альфа-ритма ЭЭГ. Этот ИМК мог использоваться для управления устройством одной бинарной командой (например, включить/выключить свет).

Виды ИМК:

1) Неинвазивный ИМ К, основанный на распознавании ментальных состояний, вызванных воображаемым выполнением движений. Он обеспечивает формирование дискретных управляющих команд и требует минимального времени обучения оператора при достаточно высокой производительности.

2) Инвазивный ИМК, основанный на двусторонней связи мозг-компьютер посредством имплантируемых электродов и позволяющий полностью инкорпорировать внешние технические устройства во внутреннюю нейронную модель схемы тела и, соответственно, оперировать с ними так же, как и с естественными исполнительными органами.

Проблемы науки и практики ИМК:

1) Проблема биологической совместимости нейрочипа и м озга. Со временем качество работы уменьшается из-за покрытия соединительной тканью и повреждения близлежащих нейронов. Для замедления покрытия электродов соединительной тканью предлагается покрывать электроды веществами, стимулирующими рост нервной ткани или предотвращающими развитие воспалительного процесса, или делать электроды специальной сложной конструкции с расположением контактов в микрополостях, заполненных нейротрофическими присадками, стимулирующими врастание в них нервных окончаний. Однако удовлетворительного способа полного предотвращения зарастания вживленных электродов соединительной тканью еще не разработано.

2) Необходимость в телеметрической регистрации сигналов для предотвращения инфекционных поражений мозга.

3) Еще нет полного понимания того, как кодируется и перерабатывается информация в реакциях нейронов мозга. Наиболее общепринятым является предположение о кодировании частотой разрядов нейронов или временными и пространственными паттернами распределения разрядов. Однако для создания ИМК полного понимания не требуется. Более того, ИМК могут существенно способствовать такому пониманию.

4) Для того, чтобы облегчить и сделать более полным восприятие протеза как части собственного тела, необходимо осуществить его «очувствление», т. е. снабдить его сенсорами, отвечающими на соприкосновения с внешними предметами (тактильные датчики) и изменения его пространственной конфигурации (проприоцептивные датчики), а также обеспечить поступление информации от этих датчиков в мозг. В существующих на настоящее время ИМК эта информация поступает в мозг только с помощью зрения.

MCI -- мышечно-компьютерный интерфейс. Информация передается прямо с мышц руки на компьютер и там расшифровываться.
С помощью разрабатываемой аппаратуры и алгоритмов становится более доступной методика электромиографии - исследование нервно-мышечной системы человека посредством регистрации электрических потенциалов мышц.
Технология Muscle-Computer Interfaces (muCIs) значительно упрощает процедуру регистрации, обработки,