Мозговые системы положительного («поощрения») и отрицательного («наказания») подкрепления.

Сформировавшаяся в процессе эволюции способность живых организмов (включая одноклеточных) адаптироваться к изменениям окружающей среды во многом связана со способностью классифицировать объекты (и их ключевые признаки) на «полезные переживания» (позитивные) и «вредноносные», угрожающие жизни (негативные). Первые вызывают «реакцию приближения» (approach behavior), сопровождающуюся положительными эмоциями, а вторые – оборонительную реакцию избегания (удаления) или нападения (avoidance behavior), сопровождающуюся отрицательными («болезненными») эмоциями. С этой точки зрения основная функция эмоций в эволюции – это функция подкрепления приобретаемого опыта: максимизации положительного подкрепления – в случае полезной для выживания информации и минимизации отрицательного подкрепления – в случае, когда новый опыт связан с угрозой для жизни. Таким образом, научение и память базируются на чувствах и эмоциях, выполняющих функцию «кнута и пряника». Наглядная иллюстрация подкрепляющей функции эмоций – это обучение ребенка путем поощрения и наказания.

      Такая эволюционно закрепленная тесная связь эмоций и памяти проявляется в том, что эмоции «автоматически» вызывают в нашей памяти те или иные события. И наоборот, воспоминания могут сопровождаться яркими эмоциональными переживаниями.

 

Центр положительных эмоций был открыт в 1950 году Джеймсом Олдсом и Питером Милнером, которых интересовал вопрос о том, может ли крысам стать некомфортно при электрическом стимулировании определённых участков мозга, в частности, при стимулировании лимбических систем. Эксперимент был построен следующим образом: электрический ток включался, когда крысы заходили в определённый угол клетки. Согласно теории, они должны были бы сторониться угла, если бы эффектом был дискомфорт. Вместо этого они очень быстро возвращались обратно после первой стимуляции, и ещё быстрее после второй. В более поздних экспериментах учёные позволили крысам нажимать на рычаг стимуляции самостоятельно, в результате чего они начали стимулировать себя до семисот раз в час. Этот участок мозга вскоре стал известен как «центр удовольствия».

Крысы в ящиках Скиннера с имплантированными в прилежащее ядро металлическими электродами начинали повторно нажимать на рычаг, который активировал эту зону, забывая впоследствии о принятии пищи и воды, и, в конечном счёте, умирали от истощения.

      Имеется множество и других экспериментальных свидетельств тому, что подкрепляющая функция эмоций реализуется специальными структурами мозга. Так, электрическая стимуляция червя мозжечка обезьяны усиливает активность в области прозрачной перегородки – элемента системы положительного подкрепления в мозге. При этом тормозится активность в гиппокампе – элементе системы избегания. Это свидетельствует о функциональной оппонентности в работе двух систем – подкрепления и наказания, напоминающей оппонентность во взаимодействии сигналов о цвете в системе цветооппонентных нейронов зрительной системы. Результаты опытов по электрической стимуляции хорошо согласуются с данными применения психотропных и нейроактивных веществ, избирательно воздействующих на ту или иную систему подкрепления. Например, инъекция ацетилхолина в область септума вызывает ощущения «удовольствия».

 

В настоящее время система положительного подкрепления (удовольствия) включает:

1.   ядра септума

2.   глубокие слои мозжечка

3.   дорзо - латеральные области миндалины.

 Из наблюдений над бодрствующими пациентами, принимающими в лечебных целях марихуану, кокаин или димедрол, следует, что прием этих препаратов сопровождается яркими положительными эмоциями и коррелирует с активацией указанных выше элементов системы положительного подкрепления.

Прямая электрическая стимуляция ростральной части септума всегда сопровождается появлением у больного приятных ощущений (эйфории). К аналогичному результату приводила химическая стимуляция этой области путем инъекции ацетилхолина. Параллельно наблюдалось торможение в гиппокампе (элементе системы избегания).

Путем хирургии, электрической и химической стимуляции (как и в случае с системой положительного подкрепления) показано, что система отрицательного подкрепления (наказания) включает:

1.   гиппокамп

2.   медиальные ядра миндалины

3.   ядра глубоких слоев мозжечка

4.   области покрышки среднего мозга

5.   поясная извилина

 Не исключено, что такая биполярная (оппонентная) система эмоционального подкрепления имеется и у беспозвоночных животных. Об этом свидетельствуют экспериментальные данные, подтверждающие наличие в ганглионарной системе моллюсков двух локусов, избирательно активирующихся при «положительном» («центре поощрения») и «отрицательном» («центре наказания») подкреплении.

Роль «коммуникативных (социальных) гормонов» в регуляции эмоций: экспериментальные данные опытов на животных (грызуны) и экспериментов с человеком (исследование Сета Поллака: S. Pollak, 2005). (Презентации №№ 3, 5)

У самых разных представителей животного царства взаимоотношения с сородичами регулируются одними и теми же веществами - нейропептидами окситоцином, вазопрессином и их гомологами. Одно из самых интересных открытий состоит в том, что некоторые молекулярные механизмы регуляции социального поведения оказались на редкость консервативными - они существуют, почти не меняясь, сотни миллионов лет. Типичный пример - система регуляции социального поведения и общественных отношений с участием нейропептидов окситоцина и вазопрессина (и их гомологов). У всех изученных животных эти пептиды регулируют общественное и половое поведение. У позвоночных окситоцин влияет больше на самок, а вазопрессин - на самцов, хотя это и не строгое правило. Окситоцин регулирует половое поведение самок, роды, лактацию, привязанность к детям и брачному партнеру. Вазопрессин регулирует половое поведение самцов разных видов, включая крыс, людей и кроликов, а также агрессию, территориальное поведение и семейные отношения.

Вазопрессин и окситоцин оказались очень похожи: они отличаются только двумя из 9 аминокислот. Но, несмотря на сходство, рецепторы к каждому из них специфичны. Гены обоих гормонов находятся рядом на одной и той же хромосоме и, судя по всему, являются продуктом удвоения одного и того же гена. У беспозвоночных только один аналог вазопрессина/окситоцина, но у всех позвоночных это два разных гормона с разными функциям

Нейросекреторные клетки ядер ГТ вырабатывают нейрогормоны — вазопрессин (антидиуретический гормон) и окситоцин. Первый из них образуется преимущественно в клетках супраоптических ядер, а второй (окситоцин) — в паравентрикулярных ядрах переднего гипоталамуса.

Основные эффекты ВАЗОПРЕССИНА (АДГ):

• усиление обратного всасывания воды в нефронах почек (антидиурез);

• сужает сосуды («вазопрессор»).

Вазопрессин выделяется при повышении концентрации NaCl в крови: сигнал для почек «экономить воду»; параллельно возникает чувство жажды.

В ЦНС вазопрессин и его фрагменты в очень низких дозах улучшают обучение и память.

Три типа рецепторов к вазопрессину – V1 (a,b), V2, V3. Основное место экспрессии V1-рецепторов, приводящей к вазоконстрикции, – гладкая мускулатура сосудов. В физиологических концентрациях АДГ не влияет на артериальное давление (АД), а вазопрессорный эффект проявляется при выбросе больших количеств гормона на фоне резкого падения АД (при кровопотере, шоке). V1-рецепторы найдены также в мозговом слое почек, печени и мозге (гиппокамп, гипоталамус, прилежащее ядро). АДГ, взаимодействуя с V1-рецепторами в ЦНС, усиливает память.

Главные эффекты ОКСИТОЦИНА:

• запуск сокращений гладко-мышечных клеток матки (роды) и протоков молочной железы (лактация; не путать с действием пролактина, усиливающим образование молока).

• В ЦНС окситоцин и его фрагменты противодействуют эффектам вазопрессина, ухудшая обучение и память

Как и пролактин, окситоцин выделяется в ходе акта сосания (при механической стимуляции соска; нервно-эндокринная дуга).

Метод выученного предпочтения места. Мышей, выросших в коллективе из 3–5 животных, поодиночке тестируют в двухкомнатном помещении с разным подстилочным материалом в двух отсеках. Это делается для определения исходных предпочтений каждой особи. Затем мышь живет сутки вместе со своими старыми товарищами на одном типе подстилки и еще сутки - в одиночку на другом типе подстилки. Таким образом, первый подстилочный материал должен у нее ассоциироваться с общением, второй — с одиночеством. Затем проводится повторное тестирование в двухкомнатном помещении. Если мышь достоверно больше времени (по сравнению с предварительным тестированием) проводит в том отсеке, где находится подстилка, ассоциирующаяся с общением, значит контакты с сородичами являются для нее положительным стимулом. Все подопытные животные уверенно предпочитали стимул (тип подстилки пола в клетке), ассоциирующийся с общением, стимулу, ассоциирующемуся с одиночеством. Результаты проверки ОСНОВНОЙ ГИПОТЕЗЫ: для общественных животных общение с сородичами является таким же жизненно важным компонентом поведения, как, напр., еда. Если это верно, то, логично, предположить, что социальные контакты должны подкрепляться (доставлять удовольствие) с помощью специальной «системы вознаграждения», и, таким образом,, социальные контакты per se могут выступать в роли положительного подкрепления.

Исследования роли социальных гормонов полевок продолжились в экспериментах с людьми. Группа детских психологов под руководством Сета Поллака (Seth D. Pollak) из Висконсинского ун-та (США) в своих работах проверяли гипотезу о том, что ключевую роль в формировании полноценных и эмоционально насыщенных межличностных связей в первые месяцы после рождения ребенка играют т.н. «коммуникативные нейропептиды» (окситоцин и вазопрессин), участвующие в формировании эмоциональных реакций животных. Предполагалось, что такая гормональная система управления эмоциями имеется и у человека, где отвечает и за формирование устойчивых привязанностей, которые, с биохимической точки зрения, ничем не отличаются от человеческой любви. Нарушение этой гормональной системы может приводить к драматическим последствиям в жизни ребенка. Уровень вазопрессина у бывших сирот (правая колонка), в среднем, ниже, чем у «домашних» детей. Уровень окситоцина после общения с матерью у «домашних» детей повысился, а у бывших сирот - не изменился.

 

Прерийная (степная) желтобрюхая полёвка Microtus ochrogaster (из рода Серые полёвки) - мелкий грызун, для которого, в отличие от родственных им луговых (пенсильванских) полевок, характерны моногамные семьи. Формирование прочной пары у полёвок происходит в два этапа. Сначала быстро развивается нежная привязанность, опосредуемая рецепторами D2. Затем в течение первых двух недель совместной жизни у самца происходят серьезные изменения в прилежащем ядре: там становится гораздо больше рецепторов D 1. Благодаря этому самец не может «влюбиться» в другую и остается верен своей первой и единственной. Более того, он ведет себя крайне агрессивно по отношению ко всем другим самкам, вторгшимся на его территорию. Если у такого верного супруга заблокировать рецепторы D1, он перестает кусать незнакомок (блокирование D2 не приводит к такому эффекту). Самцы в этом случае начинают «гулять налево», однако при этом отмечено лишь снижение агрессии (числа атак, укусов и угрожающих поз).

Самец и самка после первого спаривания остаются вместе на всю жизнь и отличаются исключительной супружеской верностью. Самец не желает знать других самок и ведет себя по отношению к ним агрессивно. Самка тоже верна своему избраннику и отвечает агрессией на домогательства других самцов. Полёвок, образовавших пару, связывают прочные узы взаимной привязанности. Известно, что и привязанность к партнеру, и агрессия по отношению к чужакам связана с образованием в прилежащем ядре нейромедиатора дофамина. Каким образом одно и то же вещество может стимулировать и любовь, и агрессию? Установлено, что ключевую роль здесь играют два разных типа дофаминовых рецепторов (ДР), расположенных на поверхности нейронов: D1 и D2. Показано, что блокирование рецепторов D2 в прилежащем ядре у полёвок приводит к тому, что не возникает взаимной привязанности, и супружеская пара не формируется. Если же, наоборот, искусственно стимулировать D2, то у самца возникает «любовь до гроба» к первой встречной самке. Искусственная стимуляция рецепторов D1, наоборот, препятствует развитию привязанности. Полёвки остаются после этого равнодушны друг к другу. Рецепторы D1, как выяснилось, нужны не для любви, а для ненависти (агрессии) к чужакам, которая тоже важна для прочности семейных отношений. Оказалось, что формирование прочной пары у полёвок происходит в два этапа. Сначала быстро развивается нежная привязанность, опосредуемая рецепторами D2. Затем в течение первых двух недель совместной жизни у самца происходят серьезные изменения в прилежащем ядре: там становится гораздо больше рецепторов D1. Благодаря этому самец не может «влюбиться» в другую и остается верен своей первой и единственной. Более того, он ведет себя крайне агрессивно по отношению ко всем другим самкам, вторгшимся на его территорию. Если у такого верного супруга заблокировать рецепторы D1, он перестает кусать незнакомок (блокирование D2 не приводит к такому эффекту). Самцы в этом случае начинают «гулять налево», однако при этом отмечено лишь снижение агрессии (числа атак, укусов и угрожающих поз).

Аргинин-вазопрессин, а, точнее, его V1а-рецептор в мозге, играет заметную роль в социальном поведении: в нахождении полового партнёра, в отцовском инстинкте у животных и отцовской любви у мужчин. У моногамных прерийных полёвок (Microtus ochrogaster) из-за большей длины промотора-микросателлита RS3 перед геном рецептора увеличена его экспрессия. Кроме того, полигамные полёвки с большей, чем у других, длиной RS3 более верны своим партнёрам. Более того, «донжуанов» можно превратить в верных мужей, повысив экспрессию вазопрессиновых рецепторов V1a в мозге. Выявлена корреляция между длиной микросателлита-промотора и крепостью семейных отношений у людей и альтруизмом

Склонность самца к семейным ценностям в значительной степени определяется экспрессией в его переднем мозгу рецептора вазопрессина V1aR. У полигамных луговых полевок его экспрессия намного ниже, чем у моногамных...Судя по всему, различие в экспрессии генов рецептора к вазопрессину связано со способностью некодирующей части ДНК связывать микросателлитную РНК. У моногамных полевок есть участок примерно в 500 bp, связывающий микросателлитную РНК, а у полигамных - гораздо меньше, всего 50 bp. Различия в связывании микросателлитной РНК приводят к различиям в экспрессии гена рецептора, а те, в свою очередь, - к различиям в семейном устройстве двух видов. Интересно, что у человека и у моногамной бонобо также есть участок связывания микросателлитной РНК, а у полигамной шимпанзе – нет [ Нуклеотиды, основания, базы (base pair, bp)]

Оперон - функциональная единица генома у прокариот, в состав которой входят цистроны (гены, единицы транскрипции), кодирующие совместно или последовательно работающие белки и объединенные под одним (или несколькими) промоторами. Концепцию оперона для прокариот предложили в 1961 году французские ученые Жакоб, Моно и Львов за что получили Нобелевскую премию в 1965 году. Опероны по количеству цистронов делят на моно-, олиго- и полицистронные, содержащие, соответственно, только один, несколько или много цистронов (генов). Характерным примером оперонной организации генома прокариот является лактозный оперон. Начинается и заканчивается оперон регуляторными областями - промотором в начале и терминатором в конце; кроме этого, каждый отдельный цистрон может иметь в своей структуре собственный промотор и/или терминатор.

Микросателлиты, или короткие тандемные (простые) повторы, - варьирующие участки (локусы) в ядерной ДНК и ДНК органелл (митохондрий и пластид), состоящие из тандемно повторяющихся мономеров длиной меньше 9 пар оснований и образующие поля менее 1 тысячи пар оснований.

Рисунок (справа вверху).

Верх: Ген выключен. Молочный сахар отсутствует и не подавляет репрессор, так что репрессор связывается с оператором, что препятствует связыванию РНК полимеразы с промотором и началу производства фермента лактазы. Низ: Ген включен. Лактоза подавляет репрессор, позволяя РНК полимеразе связаться с промотором и начать экспрессию гена который синтезирует фермент лактазу. Когда производимая геном лактаза переработает всю лактозу, не останется ничего чтобы связывать репрессор. Теперь репрессор вновь свяжется с оператором приостанавливая производство лактазы.

Удивительные результаты дало сопоставление индивидуальной изменчивости людей по микросателлитам, расположенным недалеко от гена рецептора V1a, с психологическими и поведенческими различиями. Например, оказалось, что длина микросателлитов коррелирует со временем полового созревания, а также с чертами характера, связанными с общественной жизнью — в том числе с альтруизмом. Хотите стать добрее? Увеличьте в клетках мозга длину микросателлита RS3 возле гена вазопрессинового рецептора. Этот микросателлит влияет и на семейную жизнь. Исследование, проведенное в 2006 году в Швеции, показало, что у мужчин, гомозиготных по одному из аллельных вариантов микросателлита (этот вариант называется RS3 334), возникновение романтических отношений вдвое реже приводит к браку, чем у всех прочих мужчин. Кроме того, у них вдвое больше шансов оказаться несчастными в семейной жизни. У женщин ничего подобного не обнаружено: женщины, гомозиготные по данному аллелю, счастливы в личной жизни не менее остальных. Однако те женщины, которым достался муж с «неправильным» вариантом микросателлита, обычно недовольны отношениями в семье.