Внутрикаждойгруппыантипсихотическиесредстваклассифицируютпохимическомустроению .

НЕЙРОЛЕПТИКИ (СТИПИЧНЫМАНТИПСИХОТИЧЕСКИМДЕЙСТВИЕМИСЕДАТИВНЫМ)

Производныефенотиазина.

Вструктурефенотиазинамеждубоковымибензольнымикольцаминаходитсясреднеекольцосатомамисерыиазота.

Казотугетероциклаприсоединенабоковаяцепь, взначительнойстепениопределяющаяхарактерпсихотропногодействия.

- Антипсихотическиесредства саминоалкильнойцепьюилипиперидиновымгетероцикломвбоковойцепиобладаютпреимущественноседативнымисвойствами.

- Средстваспиперазиновымгетероцикломоказывают сильноеантипсихотическоедействие. Вположении 2 фенотиазинаводородзамещеннагалогенилидругойрадикал.

Классификация:

- производныефенотиазинасаминоалкильнымрадикалом–хлорпромазин, левомепромазин, алимемазин

- производныефенотиазинаспипери ди новымрадикалом–перициазин, тиоридазин;

Производныетиоксантена (хлорпротиксен)

Тиоксантенотличаетсяотфенотиазина присутствиемуглеродавместоазота вцентральнойчаститрициклическогоядра. Углеродсоединендвойнойсвязьюсаминоалкильнойбоковойцепью.

 

Производныебутирофенона.

Бутирофеноном называютпроизводноемаслянойкислоты, укоторогогруппа -ОНкарбоксилазамещенанафенил.

 

Антипсихотическиесредстваимеютостатокбутирофенонауазотапиперидиновогоядраилиродственныхгетероцикловиатомхлораилифторавя-положениифенильногокольца.

- Производныезамещенногобензамида.

- Производные 1,4-бензодиазепина.

- Средствадругогохимическогостроения.

Механизмыдействияантипсихотическихсредств

Антипсихотическиесредстваблокируют D-рецепторыи 5-НТ₂-рецепторы. Некоторыесредстваэтойгруппыблокируюттакжеα-адренорецепторы, м-холинорецепторыиН₁-рецепторы.

Антипсихотическоедействие.

- Вначалелеченияантипсихотическиесредстваоказывают глобальныйантипсихотическийэффект: недифференцированноиравномерноустраняютострыепроявленияпсихоза (страх, агрессию, растерянность, манию).

- Затемвтечениенесколькихдней развиваетсяселективноеантипсихотическоедействие, направленноенаотдельныесимптомы-мишени: становитсяменеевыраженнойпродуктивная, аффективнаяинегативная (дефицитарная) симптоматикапсихозов.

- Антипсихотическиесредствауменьшаютинтенсивностьгаллюцинацийибреда, нормализуютмышлениеиречь, восстанавливаютадекватноеповедение.

 

Ворганизациипсихическойдеятельности, движенийивегетативныхфункцийважнуюрольиграютдофаминергическиепроводящиепутиголовногомозга.

ВЦНСфункционируетнесколькодофаминергическихпроекций.

- Мезолимбическаясистема - путьотчернойсубстанциисреднегомозгаивентральнойобластипокрышкикамигдалеигиппокампу, связанасприлегающимядромстриатума. Участвуетвмеханизмахэмоций, памяти, обучения.

- Мезокортикальнаясистема - проекцияотсреднегомозгакпрефронталь-нойивисочнойкоре. Участвуетвформированиимотиваций, адекватногоповедения, индивидуальныхповеденческихпрограммипланадействий.

- Нигростриарнаясистема соединяетчернуюсубстанциюсреднегомозгасостриатумом (синапсывхвостатомядре). Содержит 80% дофаминаголовногомозга, регулируетдвижения.

- Тубероинфундибулярнаясистема - проекцияотгипоталамусакпереднейдолегипофиза. Контролируетсекрециюпролактинаигормонароста.

D- рецепторылокализованытакжевтриггернойзонервотногоцентраиядресолитарноготрактаблуждающегонерва, ихактивациявызываеттошнотуирвоту.

- Психозывозникаютпринарушениидеятельностимезолимбическойсистемы.

- Вдофаминергическихсинапсахэтойпроекцииповышаетсявыбросдофамина, уменьшаютсяегонейрональныйзахватиокислениевнорадреналин.

- Типичныеантипсихотическиесредстваблокируют D₂-рецепторывсинапсахмезолимбическойимезокортикальнойпроекций. Дляпроявленияантипсихотическогодействияосновноезначение имеетблокадаперевозбужденных D₂- рецепторовмезолимбическойсистемы.

- П риблокаде D-рецепторовмезокортикальнойсистемымогутусугубитьсянегативные симптомыпсихоза, ухудшаютсякогнитивныефункции.

Атипичныесредстваотличаются

- низкимаффинитетомк D₂-рецепторам, блокируютдругиетипырецепторовдофамина, преимущественновмезолимбическойсистеме (клозапиниоланзапин, блокируют D₄-рецепторы).

- Онитакже блокируют 5- НТ ₂ - рецепторывмезокортикальной проекции, чтоуменьшаетвыраженностьнегативныхсимптомовпсихоза.

- D₂- рецепторыингибируютаденилатциклазуитормозятсинтезцАМФ, увеличиваютвыходящийток K+, уменьшаютпроницаемостькальциевыхканалов.

- D₁- рецепторыактивируют аденилатциклазуиповышаютпродукциюцАМФ.

- 5- НТ ₂ - рецепторыактивируют фосфолипазуСиувеличиваютсинтезИФ₃ иДАГ.

Дляпроявленияантипсихотическогоэффекта необходимаблокада 60-70% D- рецепторов.

- Следуетучитыватьдлительностьблокады: чем онанепродолжительнее, темменьшенарушаютсяфизиологическиефункциидофамина.

- Атипичныеантипсихотическиесредстваскратковременнымблокирующимэффектомослабляютнегативнуюсимптоматикупсихозов, напротив, хлор-промазин, длительноблокирующий D-рецепторы, можетвызыватьнейролептическийсиндром.

 

Седативноедействие.

Антипсихотическиесредствасседативнымдействием (нейролептики) купируютпсихомоторное (галлюцинаторно-бредовое, маниакальное) возбуждениеимогутвызыватьнейролептическийсиндром. Этиэффектыобусловленыблокадойα - адренорецепторов, м - холинорецепторовиН ₁ - рецептороввретикулярнойформациисреднегомозга.

Гипотермическоедействие.

 

Антипсихотическиесредствавсочетаниис физическимохлаждением уменьшаюттемпературутелаприлихорадкеивызываютгипотермиюуздоровыхлюдей.

 

- Ониблокируют α - адренорецепторыи 5- НТ - рецепторы вцентретеплопродукциигипоталамусаи α - адренорецепторысосудовкожи.

- Угнетаютцентртеплопродукциииувеличиваютрадиациютеплаизрасширенныхсосудов.

- Управляемуюгипотермию, вызываемуюантипсихотическимисредствами, используютванестезиологиидляповышенияустойчивоститканейкгипоксииприоперацияхсэкстракорпоральнымкровообращением.

 

Противорвотноедействие.

Антипсихотическиесредства блокируют D₂- рецепторы втриггернойзонервотногоцентраиядресолитарноготрактаблуждающегонерваиустраняюттошнотуирвотуприострыхотравлениях, перитоните, лучевойболезни, злокачественныхопухолях, лучевойтерапииихимиотерапиивонкологии.

 

Антипсихотическиесредстванеприменяют притошнотеирвотебеременныхиз-заопасноститератогенногоэффекта. Антипсихотическиесредстваподавляютупорнуюпатологическуюикоту, например, приопухолиспинногомозга. Другиевегетотропныеэффектыхарактернытолькодляотдельныхантипсихотическихсредств.

Ортостатическаягипотензия.

Антипсихотическиесредствасседативным эффектомкакα - адреноблокаторыАДпоортостатическомутипу. Черезнескольконедельпосленачалатерапиинаступаетпривыканиекгипотензивномуэффекту. Вбольшихдозахантипсихотическиесредстваугнетаютсосудо-двигательныйцентрпродолговатогомозга.

Действиенасердце.

Антипсихотическиесредствамогутвызывать синусовуютахикардиюврезультатеблокадым ₂ - холинорецепторовсердцаи рефлекторнойреакциинаснижениеАД. Удлиняютинтервал Q-T наЭКГ, чтосоздаетрискжелудочковойтахикардиитипа«пируэт», фибрилляциижелудочковиостройнедостаточностикровообращения.

 

Действиенаэндокринныежелезы.

 

Антагонисты D₂- рецепторовувеличиваютпродукциюпролактиналактотропнымиклеткамипереднейдолигипофиза. Этотэффектвозникаетприблокаде 75% D₂- рецепторов.

Типичныеантипсихотическиесредствамогут вызыватьгиперпролактинемию приприемедажевмалыхдозах, таккакгипофизнезащищенГЭБ.

- Уженщиннарушаетсяменструальныйцикл, ослабляетсялибидо, возникаютгалакторея, бесплодие, вирилизация (появлениемужскихчерт).

- Умужчинвозможныимпотенция, гинекомастия, бесплодие.

- Длительноетечениегиперпролактинемииусугубляетпсихическиенарушения, можетсопровождатьсяостеопорозом, сердечнососудистымизаболеваниями, ожирением.

- Повышеннаясекрецияпролактинастабильносохраняетсявтечениевсеговременилеченияантипсихотическимисредствами, нобыстропрекращаетсяпослеихотмены. Атипичныеантипсихотическиесредстварежеповышаютсекрециюпролактина.

М - холиноблокирующеедействие.

- Антипсихотическиесредствамогутвызыватьэффектыблокадым-холинорецепторов. Антагонизмсцентральнымим-холинорецептораминивелируетэкстрапирамидныенарушения, номожетсопровождатьсяухудшениемкогнитивныхфункций.

- Приблокадепериферическихм - холинорецептороврасширяются зрачки, угнетаетсязрительнаяаккомодация, возникаюттахикардия, сухостьворту, уменьшаетсясекрециябронхиальнойслизиижелудочногосока, расслабляютсягладкиемышцыкишечникаимочевогопузыря.

- Хлорпромазин вызываетмиозвследствиевыраженногоантагонизмасα-адренорецепторамирадиальноймышцырадужки.

Влияниенадвигательуюсферу.

Приоднократномприемеантипсихотическиесредстваослабляютактивирующеевлияниеретикулярнойформациинаспинноймозгиуменьшаюттонусскелетноймускулатурыидвигательнуюактивность.

Влияниеантипсихотическихсредствнасудорожныйпроцесссложноеинеоднозначное. Онимогуткаккупироватьсудорогиипотенцироватьдействиепротивосу - дорожныхсредств, такиувеличиватьготовностьксудорогамиоблегчатьихразвязывание.

- Судорожныйэффектчащевозникаетубольныхэпилепсией. Наибольшуюопасностьсудорогсоздаютпроизводныефенотиазинасаминоалкильнымрадикаломисредствобензодиазепиновогорядаклозапин.

- Судорожноедействиеменеехарактернодляпроизводныхфенотиазинаспиперидиновымипиперазиновымге-тероциклами, рисперидонаикветиапина.

- Производныебутирофенонаоказываютвариабельноеинепредсказуемоедействиенасудорожныйпроцесс.

- Антипсихотическиесредстваненазначаютпринелеченойэпилепсии, абстинентномсиндроме, вызванномпрекращениемприемаалкоголя, барбитуратовианксиолитиков.

Антипсихотическиесредстваприсистематическомприменениивызываютсерьезныерасстройствавдвигательнойсфере. Наиболеетяжелыеневрологическиепобочныеэффектыразвиваютсяприприеметипичныхантипсихотическихсредств, блокирующихболее 80% D₂-рецептороввцентрахэкстрапирамиднойсистемы - стриатуме (хвостатоеядро, скорлупа) ипаллидуме. Режедвигательныерасстройствавызываютперициазин, тиоридазин, производныетиоксантенаиатипичныеантипсихотическиесредства. Влияниеантипсихотическихсредствнамоторикуописановтабл. 29.2.

Самыйчастыйпобочныйэффект - паркинсонизм (у 30-50% больных), наиболеетяжелый - поздняядискинезия (у 15-30%).

Экстрапирамидныерасстройстваувеличиваютвыраженностьаффективных, негативныхикогнитивныхрасстройств, чтоосложняеттечениеосновногозаболевания.

Вчислепобочныхэффектовантипсихотическихсредств -увеличениемассытела, дислипидемия, гипотиреоз, сахарныйдиабет 2-готипа, лейкопениядоагранулоцитоза, анемия, тромбоцитопения, фотодерматоз, аллергическиереакции. Хлорпромазинможетвызыватьпомутнениероговицыихрусталика, холестатическуюжелтуху, гепатоцеллюлярныйнекроз, оказываетсильноеместноераздражающеедействие.

* Противопаркинсоническиесредствагруппым-холиноблокаторовмогутослаблятьдействиеантипсихотическихсредствнапродуктивнуюсимптоматикупсихозовидажевызыватьихобострение.

Антипсихотическиесредствавсасываютсяизкишечникасбиодоступностью 60-80%, взначительнойстепенисвязываютсясбелкамиплазмы (85-99%), проникаютчерезГЭБиплаценту. ВпеченибольшинствоантипсихотическихсредствокисляетсясистемойцитохромаР450 (изоферменты 1A2, 2D6, 3A4) донеактивныхметаболитов, новозможнапродукцияметаболитовсвыраженнойантипсихотическойактивностью - 7-гидроксихлорпромазина, мезоридазина (продукттиоридази-на), N-деметилированныхпроизводныхфенотиазинови 9-гидроксирисперидона. Метаболитыконъюгируютсглюкуроновойкислотой, элиминируютсясмочойивменьшейстепени - сжелчью. Сульпирид, амисульпридипалиперидонвыводятсясмочойвнеизмененномвиде. Периодполуэлиминацииантипсихотическихсредствколеблетсяот 3 до 50 ч, новыделениеметаболитовиконъюгатовможетпродолжатьсянесколькомесяцев.