Антипсихотическиесредствасседативнымдействием ( нейролептики )

Антипсихотическиесредствасседативнымдействием (нейролептики)

- производныефенотиазинасаминоалкильнымрадикалом–хлорпромазин, левомепромазин;

- производныефенотиазинаспипери ди новымрадикалом–перициазин, тиоридазин;

- производноебутирофенона–дроперидол;

Антипсихотическиесредствасвыраженнымантипсихотическимдействием

- производныефенотиазинаспипера зи новымрадикалом–перфеназин, трифлуоперазин, флуфеназин;

- производноебутирофенона–галоперидол;

- производныезамещенногобензамида–сульпирид, тиаприд;

Атипичныеантипсихотическиесредства

- производныебензодиазепина–клозапин, кветиапин, оланзапин;

- производноебензизоксазола–рисперидон

- производноезамещенногобензамида–амисульприд;

- производноеимидазолидинона–сертиндол.

Седативныеанксиолитики (транквилизаторы)

- производныебензодиазепина–хлордиазепоксид, диазепам, бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (феназепам*), алпразолам;

Дневные (анксиоселективные) анксиолитики

- производноебензодиазепина–медазепам;

- модифицированныйбензодиазепин–тофизопам;

- анксиолитикидругогохимическогостроения–фабомотизол (афобазол*), буспирон

Бромиды (натриябромид, калиябромид)

Растительныеседативныесредства – валерианылекарственнойкорневищаскорнями

(комбинированныепрепараты–корвалол*, валокордин*, новопассит*, персен*), пустырникатрава

 

 

Глава 29 ПСИХОТРОПНЫЕСРЕДСТВА. АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕСРЕДСТВА

Психотропныесредства регулируютпсихическиефункции: эмоции, мышление, память, мотивациюповеденияипсихомоторнуюактивность. Лекарственныесредстваэтойгруппыприменяютдлялеченияпсихозов, тревожныхрасстройств, депрессии, коррекцииотставаниявпсихическомразвитии, атакжеихпринимаютпсихическиздоровыелюдидляуменьшениятревоги, эмоциональногонапряженияиутомления.

Психотропныесредстваизмениликлиническуюкартинуитечениепсихическихзаболеваний (лекарственныйпатоморфоз).

Большинствонозологическихформ протекаетвредуцированномвиде:

 

- сблагоприятнымисходом,

- преобладаниематипичных, маскированныхискрытыхвариантов.

 

Например, диагноз«шизофрения»пересталобозначатьнеизбежныйисходвслабоумие, больныеполучиливозможностьпродолжатьсоциальноактивнуюжизнь.

Психотропныесредствадействуютнакорубольшихполушарий, лимбиче-скуюсистему (гиппокамп, амигдалу), стриатум, таламус, гипоталамус, средниймозг.

АНТИПСИХОТИЧЕСКИЕСРЕДСТВА

 

* Блокируют D₂ - рецепторыпреимущественновлимбическойсистеме.

** Палиперидонявляетсяактивнымметаболитомрисперидонавлекарственнойформесконтролируемымвысвобождением.

*** Aрипипразолявляетсячастичнымагонистом D₂-рецепторов: блокируетрецепторыприизбыткедофаминаиактивируетприегодефиците, такжеактивирует 2-НТ_1A рецепторы.

Примечание: «+ - +++» - степеньвыраженностиэффекта; «-» - отсутствиеэффекта.

Взависимостиотособенностейфармакологическогодействияразличают

 

· типичныеантипсихотическиесредства сседативнымэффектом (нейролептики),

· свыраженнымантипсихотическимэффектом

· атипичныесредства, режевызывающиедвигательныенарушенияигиперпролактинемию (табл. 29.1).

 

Антипсихотическоедействие.

- Вначалелеченияантипсихотическиесредстваоказывают глобальныйантипсихотическийэффект: недифференцированноиравномерноустраняютострыепроявленияпсихоза (страх, агрессию, растерянность, манию).

- Затемвтечениенесколькихдней развиваетсяселективноеантипсихотическоедействие, направленноенаотдельныесимптомы-мишени: становитсяменеевыраженнойпродуктивная, аффективнаяинегативная (дефицитарная) симптоматикапсихозов.

- Антипсихотическиесредствауменьшаютинтенсивностьгаллюцинацийибреда, нормализуютмышлениеиречь, восстанавливаютадекватноеповедение.

 

Ворганизациипсихическойдеятельности, движенийивегетативныхфункцийважнуюрольиграютдофаминергическиепроводящиепутиголовногомозга.

Атипичныесредстваотличаются

- низкимаффинитетомк D₂-рецепторам, блокируютдругиетипырецепторовдофамина, преимущественновмезолимбическойсистеме (клозапиниоланзапин, блокируют D₄-рецепторы).

- Онитакже блокируют 5- НТ ₂ - рецепторывмезокортикальной проекции, чтоуменьшаетвыраженностьнегативныхсимптомовпсихоза.

- D₂- рецепторыингибируютаденилатциклазуитормозятсинтезцАМФ, увеличиваютвыходящийток K+, уменьшаютпроницаемостькальциевыхканалов.

- D₁- рецепторыактивируют аденилатциклазуиповышаютпродукциюцАМФ.

- 5- НТ ₂ - рецепторыактивируют фосфолипазуСиувеличиваютсинтезИФ₃ иДАГ.

Дляпроявленияантипсихотическогоэффекта необходимаблокада 60-70% D- рецепторов.

- Следуетучитыватьдлительностьблокады: чем онанепродолжительнее, темменьшенарушаютсяфизиологическиефункциидофамина.

- Атипичныеантипсихотическиесредстваскратковременнымблокирующимэффектомослабляютнегативнуюсимптоматикупсихозов, напротив, хлор-промазин, длительноблокирующий D-рецепторы, можетвызыватьнейролептическийсиндром.

 

Седативноедействие.

Антипсихотическиесредствасседативнымдействием (нейролептики) купируютпсихомоторное (галлюцинаторно-бредовое, маниакальное) возбуждениеимогутвызыватьнейролептическийсиндром. Этиэффектыобусловленыблокадойα - адренорецепторов, м - холинорецепторовиН ₁ - рецептороввретикулярнойформациисреднегомозга.

Гипотермическоедействие.

 

Антипсихотическиесредствавсочетаниис физическимохлаждением уменьшаюттемпературутелаприлихорадкеивызываютгипотермиюуздоровыхлюдей.

 

- Ониблокируют α - адренорецепторыи 5- НТ - рецепторы вцентретеплопродукциигипоталамусаи α - адренорецепторысосудовкожи.

- Угнетаютцентртеплопродукциииувеличиваютрадиациютеплаизрасширенныхсосудов.

- Управляемуюгипотермию, вызываемуюантипсихотическимисредствами, используютванестезиологиидляповышенияустойчивоститканейкгипоксииприоперацияхсэкстракорпоральнымкровообращением.

 

Противорвотноедействие.

Антипсихотическиесредства блокируют D₂- рецепторы втриггернойзонервотногоцентраиядресолитарноготрактаблуждающегонерваиустраняюттошнотуирвотуприострыхотравлениях, перитоните, лучевойболезни, злокачественныхопухолях, лучевойтерапииихимиотерапиивонкологии.

 

Антипсихотическиесредстванеприменяют притошнотеирвотебеременныхиз-заопасноститератогенногоэффекта. Антипсихотическиесредстваподавляютупорнуюпатологическуюикоту, например, приопухолиспинногомозга. Другиевегетотропныеэффектыхарактернытолькодляотдельныхантипсихотическихсредств.

Ортостатическаягипотензия.

Антипсихотическиесредствасседативным эффектомкакα - адреноблокаторыАДпоортостатическомутипу. Черезнескольконедельпосленачалатерапиинаступаетпривыканиекгипотензивномуэффекту. Вбольшихдозахантипсихотическиесредстваугнетаютсосудо-двигательныйцентрпродолговатогомозга.

Действиенасердце.

Антипсихотическиесредствамогутвызывать синусовуютахикардиюврезультатеблокадым ₂ - холинорецепторовсердцаи рефлекторнойреакциинаснижениеАД. Удлиняютинтервал Q-T наЭКГ, чтосоздаетрискжелудочковойтахикардиитипа«пируэт», фибрилляциижелудочковиостройнедостаточностикровообращения.

 

Действиенаэндокринныежелезы.

 

Антагонисты D₂- рецепторовувеличиваютпродукциюпролактиналактотропнымиклеткамипереднейдолигипофиза. Этотэффектвозникаетприблокаде 75% D₂- рецепторов.

Типичныеантипсихотическиесредствамогут вызыватьгиперпролактинемию приприемедажевмалыхдозах, таккакгипофизнезащищенГЭБ.

- Уженщиннарушаетсяменструальныйцикл, ослабляетсялибидо, возникаютгалакторея, бесплодие, вирилизация (появлениемужскихчерт).

- Умужчинвозможныимпотенция, гинекомастия, бесплодие.

- Длительноетечениегиперпролактинемииусугубляетпсихическиенарушения, можетсопровождатьсяостеопорозом, сердечнососудистымизаболеваниями, ожирением.

- Повышеннаясекрецияпролактинастабильносохраняетсявтечениевсеговременилеченияантипсихотическимисредствами, нобыстропрекращаетсяпослеихотмены. Атипичныеантипсихотическиесредстварежеповышаютсекрециюпролактина.

М - холиноблокирующеедействие.

- Антипсихотическиесредствамогутвызыватьэффектыблокадым-холинорецепторов. Антагонизмсцентральнымим-холинорецептораминивелируетэкстрапирамидныенарушения, номожетсопровождатьсяухудшениемкогнитивныхфункций.

- Приблокадепериферическихм - холинорецептороврасширяются зрачки, угнетаетсязрительнаяаккомодация, возникаюттахикардия, сухостьворту, уменьшаетсясекрециябронхиальнойслизиижелудочногосока, расслабляютсягладкиемышцыкишечникаимочевогопузыря.

- Хлорпромазин вызываетмиозвследствиевыраженногоантагонизмасα-адренорецепторамирадиальноймышцырадужки.

Влияниенадвигательуюсферу.

Приоднократномприемеантипсихотическиесредстваослабляютактивирующеевлияниеретикулярнойформациинаспинноймозгиуменьшаюттонусскелетноймускулатурыидвигательнуюактивность.

Влияниеантипсихотическихсредствнасудорожныйпроцесссложноеинеоднозначное. Онимогуткаккупироватьсудорогиипотенцироватьдействиепротивосу - дорожныхсредств, такиувеличиватьготовностьксудорогамиоблегчатьихразвязывание.

- Судорожныйэффектчащевозникаетубольныхэпилепсией. Наибольшуюопасностьсудорогсоздаютпроизводныефенотиазинасаминоалкильнымрадикаломисредствобензодиазепиновогорядаклозапин.

- Судорожноедействиеменеехарактернодляпроизводныхфенотиазинаспиперидиновымипиперазиновымге-тероциклами, рисперидонаикветиапина.

- Производныебутирофенонаоказываютвариабельноеинепредсказуемоедействиенасудорожныйпроцесс.

- Антипсихотическиесредстваненазначаютпринелеченойэпилепсии, абстинентномсиндроме, вызванномпрекращениемприемаалкоголя, барбитуратовианксиолитиков.

Антипсихотическиесредстваприсистематическомприменениивызываютсерьезныерасстройствавдвигательнойсфере. Наиболеетяжелыеневрологическиепобочныеэффектыразвиваютсяприприеметипичныхантипсихотическихсредств, блокирующихболее 80% D₂-рецептороввцентрахэкстрапирамиднойсистемы - стриатуме (хвостатоеядро, скорлупа) ипаллидуме. Режедвигательныерасстройствавызываютперициазин, тиоридазин, производныетиоксантенаиатипичныеантипсихотическиесредства. Влияниеантипсихотическихсредствнамоторикуописановтабл. 29.2.

Самыйчастыйпобочныйэффект - паркинсонизм (у 30-50% больных), наиболеетяжелый - поздняядискинезия (у 15-30%).

Экстрапирамидныерасстройстваувеличиваютвыраженностьаффективных, негативныхикогнитивныхрасстройств, чтоосложняеттечениеосновногозаболевания.

Вчислепобочныхэффектовантипсихотическихсредств -увеличениемассытела, дислипидемия, гипотиреоз, сахарныйдиабет 2-готипа, лейкопениядоагранулоцитоза, анемия, тромбоцитопения, фотодерматоз, аллергическиереакции. Хлорпромазинможетвызыватьпомутнениероговицыихрусталика, холестатическуюжелтуху, гепатоцеллюлярныйнекроз, оказываетсильноеместноераздражающеедействие.

* Противопаркинсоническиесредствагруппым-холиноблокаторовмогутослаблятьдействиеантипсихотическихсредствнапродуктивнуюсимптоматикупсихозовидажевызыватьихобострение.

Антипсихотическиесредствавсасываютсяизкишечникасбиодоступностью 60-80%, взначительнойстепенисвязываютсясбелкамиплазмы (85-99%), проникаютчерезГЭБиплаценту. ВпеченибольшинствоантипсихотическихсредствокисляетсясистемойцитохромаР450 (изоферменты 1A2, 2D6, 3A4) донеактивныхметаболитов, новозможнапродукцияметаболитовсвыраженнойантипсихотическойактивностью - 7-гидроксихлорпромазина, мезоридазина (продукттиоридази-на), N-деметилированныхпроизводныхфенотиазинови 9-гидроксирисперидона. Метаболитыконъюгируютсглюкуроновойкислотой, элиминируютсясмочойивменьшейстепени - сжелчью. Сульпирид, амисульпридипалиперидонвыводятсясмочойвнеизмененномвиде. Периодполуэлиминацииантипсихотическихсредствколеблетсяот 3 до 50 ч, новыделениеметаболитовиконъюгатовможетпродолжатьсянесколькомесяцев.

 

 

Хлорпромазин

обладаютсильнымгипотермическим, ноумереннымпротиворвотнымэффектом.

- Вначалелечениявызываюторто-статическуюгипотензию. Блокируютα-адренорецепторы, 5-НТ_2А-рецепторы, м-холинорецепторыиН₁-рецепторы.

- Лекарственныйпаркинсонизм характеризуетсяолигокинезиейиригидностьюскелетныхмышц, протекаетболеелегко, чемприприменениисредствсвыраженнымантипсихотическимвлиянием.

С АЛ:

Хлорпромазин — один из основных представителей нейролептиковгруппы фенотиазинов. Препарат оказывает антипсихотическое, выраженное седативное, анксиолитическое действия, потенцирует действие наркозных, снотворных и ряда других средств, угнетающих ЦНС

- Антипсихотическое действие препарата определяется его способностью устранять позитивную симптоматику психоза и реализуется путем блокады постсинаптических D2-рецепторов в мезолимбической системе.

- Седативное действие связано с угнетающим влиянием на восходящую ретикулярную формацию ствола мозга хлорпромазина вследствие блокады α-адренорецепторов и проявляется в виде общего успокоения, устранения аффективных реакций, понижения двигательной активности при эмоциональном, психическом и двигательном возбуждении.

- Способность хлорпромазина блокировать центральные гистаминергические и холинергические структуры усиливает седативное действие, в больших дозах вызывает снотворный эффект (поверхностный сон).Результат анксиолитического действия наблюдают в снижении страха, тревоги, беспокойства, психической напряженности.

- Центральное мышечнорасслабляющее действие обусловлено угнетением супраспинальной регуляции мышечного тонуса.

- Препарат оказывает противорвотное действие, вызванное блокадойдофаминовых D2-рецепторов в пусковой (триггерной) зоне рвотногоцентра; этот эффект иногда используют для купирования тяжелой рвоты.

- Гипотермическое действие связано с угнетением центра терморегуляции в гипоталамусе, препарат увеличивает теплоотдачу и способствуетразвитию гипотермии при снижении температуры окружающей среды.Этот эффект может быть использован при искусственной гипотермии (охлаждении организма на фоне выключения центра терморегуляциихлорпромазином). Усилению гипотермического действия способствуетвызываемая им блокада α-адренорецепторов сосудов кожи, что увеличивает теплоотдачу с кожных покровов.

- Хлорпромазин увеличивает секрецию пролактина в передней долегипофиза, что связано с блокадой дофаминовых D2-рецепторов и устранением действия дофамина на продукцию этого гормона (дофамин —гипоталамический фактор, угнетающий высвобождение пролактина).Повышение уровня пролактина в крови приводит к усилению лактации,снижению продукции гонадотропных гормонов и расстройству менструального цикла, развитию галактореи, гинекомастии, импотенции.

- Для хлорпромазина характерны экстрапирамидные нарушения (лекарственный паркинсонизм), связанные с блокадой дофаминовых D2-рецепторов в неостриатуме.

- Блокада периферических α-адренорецепторов сосудов приводит к понижению АД, ортостатической гипотензии. Гипотензия может привести к рефлекторной тахикардии (в механизме гипотензивного эффекта играет роль угнетение препаратом активирующего влияния сосудодвигательного центра на периферические сосуды).

- Для периферического м-холиноблокирующего эффекта характерно снижение секреции слюнных, бронхиальных и пищеварительных желез, снижение моторики ЖКТ (возможно развитие других атропиноподобных эффектов).

- Препарат обладает антигистаминным действием, что связано с его способностью блокировать гистаминовые Н1-рецепторы (противоаллергическое действие).

При приеме внурь препарат плохо всасывается из ЖКТ, связывается с белками плазмы крови примерно на 90%; метаболизируется в печени, образуя свыше 150 метаболитов, половина из которых — фармакологически активны. Выводится в основном почками в виде метаболитов и в неизмененном виде, а также через ЖКТ. Продолжительность терапевтического действия хлорпромазина составляет 6 ч, при длительном применении развивается привыкание.

Показания: шизофрения и другие психозы, психомоторное возбуждение, маниакальное состояние у больных маниакально-депрессивным психозом, острые галлюцинаторно-бредовые состояния, психозы с агрессивностью, состояния тревоги, страха, эмоционального напряжения, при подготовке к анестезии (премедикации), для потенцирования наркоза, купирования тяжелой рвоты, икоты.

Побочные эффекты: сонливость, дезориентация, снижение АД, ортостатическая гипотензия, нейроэндокринные нарушения (гипотермия, галакторея, аменорея, импотенция), атропиноподобный эффект (нарушение аккомодации, сухость во рту, задержка мочеиспускания, констипация). Возможны аллергические реакции на коже и слизистых оболочках,агранулоцитоз, гемолитическая анемия, фотосенсибилизация и пигментация кожи, контактный дерматит.

Наиболее частый и тяжелый побочный эффек т — экстрапирамидные расстройства, включающие симптомы паркинсонизма (тремор, мышечную ригидность, двигательную заторможенность) с постепенным нарастанием. Эти симптомы исчезают после отмены препарата или могут быть уменьшены при назначении центральных холиноблокаторов К другим признакам таких расстройств относят острую дистонию (спастические сокращения лица, шеи, спины), которую регистрируют после приема первых доз препарата, и акатизию (неусидчивость, двигательное беспокойство).

При длительном применении (в течение нескольких лет) возможна поздняя (тардивная) дискинезия (непроизвольные чрезмерные движения лица, губ, шеи). Отсроченная дискинезия не исчезает после отмены препарата и не поддается лечению.

Опасное осложнение терапии — злокачественный нейролептический синдром (повышение тонуса скелетных мышц, гипертермия, нестабильность АД, тахикардия и др.). Противопоказания: коматозные состояния, депрессии, тяжелые заболевания печени и почек; нарушение функции кроветворных органов; микседема; беременность.

Левомепромазин

Левомепромазинпроявляетвыраженныеанальгетическиесвойства, егоназначаютбольнымзлокачественнымиопухолями, опоясывающимгерпесом, невралгиейтройничногонерва, болезненнымимышечнымиспазмами.

Левомепромазин по механизму действия и фармакологическим свойствам близок к хлорпромазину, но по способности потенцировать эффекты наркотических веществ и анальгетиков, гипотермическому, адреноблокирующему, противогистаминному действиям превосходит хлорпромазин, а по холиноблокирующей активности и противорвотному действию ему уступает. Способен вызывать обезболивающий эффект

Алимемазин

- оказываетболееслабоеседативное, противорвотноеиα-адреноблокирующеедействие, чемхлорпромазин, ноявляется эффективныммиотропнымспазмолитиком, антигистаминнымиантисеротониновымсредством, улучшаетсон.

- Алимемазинредковызываетдвигательныенарушенияиартериальнуюгипотензию.

Отравления

Летальнаядозахлорпромазинасоставляет 2 г, хотяизвестныслучаивыздоровленияпослеприема 7 гисмертиприприеме 0,5 г. Симптомыотравленияпроявляютсяотсроченно - через 6-30 ч. Вначалевозникаютчувствотяжестивподложечнойобласти, тошнотаирвотаиз-заместногораздражающеговлияния. Вдальнейшемрвотныйрефлексугнетается. Появляютсявялость, адинамия, гипотермия, миорелаксацияилидистонияскелетныхмышц. Зрачкисужены, дыханиеослаблено, АДумеренноснижено, пульсдостигает 120 вминуту, присоединяютсяаритмия, дисгормональныерасстройстваисимптомыблокадым-холинорецепторов. Притяжеломотравленииразвиваетсякома. Смертьнаступаетчерез 2-3 сутотпараличадыхательногоцентра, сердечнойнедостаточностиисосудистогоколлапса.

 

Перициазин и тиоридазин

- оказывают умеренноеантипсихотическоедействие, противотревож-ныйитимоаналептическийэффекты.

- Противотревожноедействиепроявляетсяустранениемстраха, тревоги, агрессивногонапряжения, маниакальнойэкзальтацииинесопровождаетсявялостью, заторможенностью, сонливостьюиэмоциональнойподавленностью.

- Болеетого, вмалыхдозахперициазинитиоридазиноказываюттимоаналептическоедействиепривялотекущейшизофрении. Ихприменяютприпсихозах, тревожныхрасстройствах, агрессии.

Детямстаршетрехлет перициазинитиоридазинназначаюткаккорректорыповеденияприэмоциональнойнестабильности, гипервозбудимости, расстройствахконтакта, избыточноймоторнойактивности, агрессии, навязчивыхсостояниях.

 

Придеменцииупожилыхлюдей этисредствакупируютвозбуждение, уменьшаютспутанностьсознания, старческийзуд. Перициазинитио-ридазинредковызываютпаркинсонизм, так какблокируют D₂- рецепторынепродолжительно иявляются антагонистамим - холинорецепторов.

 

Побочноедействие - ортостатическаягипотензия (блокируюта₁-адренорецепторысосудов), ожирение (блокируют 5-НТ_2С-рецепторыиН₁-рецепторы), антихолинергическиеэффекты.

Притерапиитиоридазиномвозникаетопасность удлиненияинтервала Q- T ижелудочковойтахикардиитипа«пируэт». Вбольшихдозахтиоридазиннарушаетсинтезродопсинавэллипсоидахпалочексопасностьютоксическойретинопатии.

С АЛ:

Тиоридазин п о сравнению с хлорпромазином обладает менее выраженными антипсихотическими и седативными свойствами, не вызывает сонливости, подавленности, оказывает антидепрессивное действие при эндогенных депрессиях, имеет выраженную холиноблокирующую активность.

- По сравнению с хлорпромазином в меньшей степени вызывает экстрапирамидные расстройства. Двигательные нарушения при его применениинаступают реже, чем при использовании других нейролептиков.

- В связи с меньшей частотой развития побочных эффектов по сравнению с другими производными фенотиазина препарат показан для пациентов пожилого возраста.

- При употреблении препарата в высоких дозах возможны кардиотоксический эффект и дегенерация сетчатки.

Пипотиазин в низких дозах блокирует пресинаптические дофаминовые D2-рецепторы, что вызывает облегчение дофаминергической передачи и приводит к активирующему эффекту. В больших дозах приводит к блокаде постсинаптических D2-рецепторов, что снижает активность дофаминергических влияний (антибредовый и антигаллюцинаторный эффекты). Длительность антипсихотического эффекта составляет 3–4 нед, что делает его удобным для назначения больным шизофренией в амбулаторных условиях

Производныетиоксантена.

Хлорпротиксен и другиесредстваэтойгруппыхарактеризуютсяумереннымантипсихотическим, тимоаналептическимивыраженнымседативнымдействием, уменьшаютболь, редковызываютэкстрапирамидныенарушения.

Хлорпротиксен по спектру фармакологических свойств близок к хлорпромазину (оказывает седативное действие, потенцирует действие наркозных, снотворных средств, наркотическиханальгетиков, обладает значительной противорвотной активностью, адреноблокирующими и холиноблокирующими свойствами), но уступает ему по выраженностиантипсихотического действия и обладаетслабой антидепрессивной активностью.

Побочные действия у препарата аналогичны тем, что возникают при приеме хлорпромазина, однако менее выражены, в частности препарат в обычных дозах практически не вызывает экстрапирамидных расстройств.

Показания к применению: психозы, включая алкогольный. Препарат можно использовать как противорвотное средство. Наличие седативного компонента у препарата считается показанием для назначения его в малых дозах при невротических расстройствах, нарушениях сна и кожном зуде.

Производныебутирофенона.

Дроперидол оказываетседативное, противорвотное, противошоковоедействие. Пришокеустраняетспазмсосудовиулучшаетперфузиюорганов, таккакуменьшаетцентральныйсимпатическийтонусиблокируетпериферическиеα-адренорецепторы.

Дроперидолвводят внутримышечноиливнутривеннодлянейролептаналгезии, премедикациипринаркозе, купированияпсихомоторноговозбуждения, рвоты, отекалегких, гипертоническогокриза, вкомплекснойтерапиишока.

С АЛ:

Дроперидол оказывает сильное, но кратковременное антипсихотическое действие, его 0,25% раствор применяют для купирования острых приступов психомоторного возбуждения. В сочетании с наркотическим анальгетиком фентанилом дроперидол в составе комбинированного препарата таламоналиспользуют для нейролептаналгезии

Тиаприд

- блокируетгипервозбудимые D₂- рецепторы. В малыхдозахактивируетЦНС, вбольшихдозахоказываетантипсихотическое, противотревожноеианальгетическоедействие. Уменьшаетэкстрапирамидныедвигательныерасстройства.

- Применяютпри психозах, психомоторнойнеустойчивостиивегетативныхнарушенияхвгериатрическойпрактике, хроническомалкоголизме, нервномтике, хорее, головнойболи, болевомиабстинентномсиндромах, длякоррекциипозднейдискинезииубольных, длительнопринимающихантипсихотическиесредства.

Зипрасидонисертиндол

- удлиняютинтервал Q-T наЭКГисоздаютрискфатальныхаритмий. Клозапин, оланзапин, рисперидониособеннокветиапинмогутоказыватьгепатотоксическоедействие, вплотьдоразвитиянекрозапечени.

 

Применениеантипсихотическихсредствпротивопоказано приболезниПаркинсонаисимптоматическомпаркинсонизме, тяжелойдепрессии, эпилепсии, выраженномцеребральномсклерозе, глаукоме, доброкачественнойгиперплазиипредстательнойжелезысрасстройствоммочеиспускания, ги-перпролактинемии, сахарномдиабете, порфирии, агранулоцитозе, аритмии, артериальнойгипотензии, беременности.

Производныебензамидаопасноназначать больнымфеохромоцитомой. Навремялеченияантипсихотическимисредствамиследуетпрекратитьгрудноевскармливание, воздержатьсяотприемаалкоголяипотенциальноопасныхвидовдеятельности, требующихвысокойскоростииточностипсихическихидвигательныхреакций.

 

Глава 30 АНКСИОЛИТИКИ

Анксиолитики - одинизсамыхпопулярныхклассовлекарственныхсредств. Объемихиспользованиярастетизгодавгод. Этообусловленовысокойтерапевтическойэффективностьюиотносительнойбезопасностьюанксиолитиковприпатологическихтревожныхсостоянияхиуздоровыхлюдейвпериодсильныхволненийистрессовыхситуаций. Примерно 10% людейкакминимумодинразвгодпринималианксиолитики.

Тревога знакомакаждомучеловеку, являетсяоднойизнаиболеечастыхэмоциональныхреакций. Онаможетбытьчертойличности, эмоциональнымкомпонентомстрессаисоматическойпатологии (у 50-90% больных), симптомомвструктурепсихозовирасстройствличности (шизофрении, аффективныхнарушений, деперсонализации). Чувствотревогивответнанеопределеннуюилиугрожающуюситуацию, дефицитвременииинформацииявляетсянормальнойприспособительнойреакцией, мобилизуеторганизмприреальнойугрозеиливзатруднительныхобстоятельствах. Есливыраженностьтревогичрезмернапоотношениюквызвавшейееситуацииилионавообщенесвязанасвнешнимифакторами, диагностируютпатологическуютревогу. Такаятревогавызываеттяжелыесубъективныепереживания, снижаетактивность, овладеваетсознаниембольного. ПоданнымВОЗ, лечениетревожныхрасстройствотноситсякпервымдесятисамымважнымпроблемамздравоохранения.

Приступообразнаятревога переживаетсякакчувствонепосредственнойугрозы, переходитвнеобъяснимый, мучительныйстрах, сопровождаетсяразнообразнымивегетативныминарушениями (парестезией, тахикардией, психогеннымкашлем, дисфункциейголосовыхсвязок, потливостью, дискинезиейжелчевыводящихпутей) инеприятнымителеснымиощущениями (паникой, фобией).

 

Постояннаятревогапереживается какнемотивированноеволнение, напряжениеилибеспокойствопередпредстоящимисобытиями, менеесвязанасвегетативнымипроблемами (генерализованноетревожное, стрессовоерасстройства).

 

Длягенерализованноготревожногорасстройства характернынастроженность, дурныепредчувствия, ощущениевнутреннейготовностикпредстоящимтрудностям, озабоченностьбудущиминесчастьями, утомляемость, инсомния, мышечноенапряжение.

Рискмозговогоинсультаиинфарктамиокардапритревожномрасстройствевдвоевыше, чемпридругихпсихическихнарушениях, рисквнезапнойсмертивозрастаетв 4-5 раз. Термином«психокардиология»обозначаютвзаимодействиепсихическихрасстройствсзаболеваниямисердца.

УтревожныхлюдейиприпатологическойтревогеуменьшенаактивностьГАМК - ергической тормозящейсистемывпрефронтальнойкореилимбическойсистеме, сниженаплотностьбензодиазепиновыхрецепторовилионигенетическимодифицированы.

Притревогеменяется способфильтрацииинформации, поступающейвсознание, - предпочтениеотдаетсяинформации, связаннойспотенциальнойугрозой, всеостальныевпечатленияивоспоминаниявытесняютсянаперифериюсознания. Дефицитэтойвытесненнойинформациизатрудняеткоррекциютревожныхопасений.

ДосерединыХХв. длялечениятревожныхрасстройствприменялисредстваснеселективнымдействием, опасныессовременныхпозиций, - хлоралгидрат, резерпин, барбитураты, бромиды. Вначале 1950-хгодовпоявилисьгидроксизин, три-метозин, центральныймиорелаксантспротивотревожнымэффектоммепробамат.

ПСИХОТРОПНОЕДЕЙСТВИЕ

Противотревожноедействие

Анксиолитикиуменьшаютволнение, беспокойство, аффективнуюнасыщенностьпереживанийизахваченностьими, эмоциональнуюскованность, устраняютстрах, тревогу, агрессию.

- Эффективностьанксиолитиковболеевыражена, еслиперечисленныесостоянияобразныичувственноокрашены, сопровождаютсявегетативныминарушениями.

- Анксиолитикиповышаютустойчивостькстрессу, улучшаютадаптациювконфликтныхиэкстремальныхситуациях, придаютвыдержкуисамообладание, упорядочиваютповедение.

Вэкспериментеанксиолитикинормализуютповедениебелыхкрысвконфликтнойситуации. Крысобучаютполучатьводунажатиемнаметаллическийрычагпоилки. Затемкрычагуподводятэлектрическийток. Обэлектроболевомраздражениисигнализируютзвукомилисветом. Животныеперестаютпитьприпоявленииусловногосигнала. Симптомынаказуемогопитьевогоповедения - агрессия, страх, нарушениебиоритмов. Послевведенияанксиолитиковживотныепродолжаютпить, нереагируянаболевоераздражениеиегоусловныесигналы. Анксиолитикитакжевосстанавливаютисследовательскоеповедениекрысиустраняютнеофобию (боязньнового) внезнакомойобстановке.

Седативноедействие

Седативныеанксиолитики (транквилизаторы) могутослаблятьвнимание, уменьшатьскоростьиточностьпсихическихидвигательныхреакций, потенцируютэффектынаркозных, снотворных, противосудорожных, антипсихотическихсредств, этанола, анальгетиков. ВреализацииседативногоэффектаучаствуютГАМК - ергическиесинапсыталамусаиретикулярнойформации.

Активирующеедействие

Дневныеанксиолитикиулучшаютвнимание, критическуюоценкуситуаций, усиливаютпобуждения, придаютинициативность, возможностьдлительнососредоточиватьсянаумственномтруде, облегчаютпринятиерешений.

Активирующийэффектанксиолитиковнеимеетничегообщегосдействиемпсихостимуляторов. Анксиолитикиулучшаютпсихическиефункции, устраняясковывающеевлияниестраха, тревоги, неуверенностивсебе.

Нейровегетотропноедействие

Влияниенанейрофизиологическиепроцессыивегетативную сферубольшевыраженоуседативныханксиолитиков. Средстваэтойгруппы:

- облегчаютзасыпание, уменьшаютколичествоночныхпробуждений, удлиняютсон, номогутусиливатьобструктивноеночноеапноэ-гипопноэ;

- уменьшаюттонусисилускелетныхмышц, объемактивныхдвижений, таккакпотенцируютГАМК - ергическоеторможениевспинноммозге (центральныймиорелаксирующийэффект);

- купируютсудорожныеприпадки, усиливаяпроцессыторможениявгип-покампе, мозжечкеиспинноммозге.

Дневныеанксиолитики

Дневныеанксиолитикиназывают такжеанксиоселективнымисредствамиистресспротекторами. Анксиолитикиэтойгруппы –

- медазепам, тофизопам,

- фабомотизол, этифоксин,

- буспирон - оказываютактивирующеедействие, ненарушаютумственнуюипсихическуюработоспособность, внимание, память, психомоторныереакции. Термин«анксиоселективные» подчеркиваетселективноедействиенасиндромыстрахаитревоги.

Фабомотизол

Производное 2-меркаптобензимидазола фабомотизол (афобазол *) оказываетбыстрое, с 3-7-годнятерапии, противотревожноедействиебезседа-тивногоинейровегетотропногоэффектов, улучшаетнастроениеикогнитивныефункции.

- Являетсяагонистомσ₁-рецепторов.

- Этирецепторыучаствуютвпереносефосфолипидныхмикродоменов (рафтов¹) изЭПРнаклеточнуюмембранудлявосстановлениянарушенного пристресселипидногомикроокруженияГАМК_А - бензодиазепиновогомультирецепторногокомплекса.

- такженормализуетфункцииσ₁-рецепторовкакшаперонов², активируетрецепторымелатонинатиповМТ₁ иМТ₃, обратимоингибируетМАОАиоказываетмягкоетимоаналептическоедействие.

- Обладаетнейропротектив - нымииантимутагеннымисвойствами, улучшаетмозговоекровообращение.

 

Открытыев 1976 г. σ_грецепторыобнаруженывголовномиспинноммозге, легких, печени, поджелудочнойжелезе, надпочечниках. ИхлигандамивЦНСслужатнейростероиды. Внейронахσ₁-рецепторылокализованынамембранеЭПР, окруженыфосфолипидами, сфинголипидамиихолестерином, транспортируютлипидныерафтынаклеточнуюмембрану.

 

Замена поврежденныхпристресселипидовнанативныенормализуетфункцииионныхканалов ирецепторов, включаяработуГАМК_А-бензодиазепиновогорецепторногокомплекса. Такимобразом, σ₁-рецепторыслужат«ремонтнымкомплектом»клеток.

МТ ₁ - рецепторыассоциированы с G-белкомиповышаютактивностьфосфо-липазыС.

Этирецепторыучаствуютвформированиициркадианныхритмовиобусловленныхимиповеденческихреакций. АгонистыМТ ₁ - рецепторовоказываютпротивотревожноеитимоаналептическоедействие.

МТ ₃ - рецепторыявляются регуляторнымдоменомхинонредуктазы 2, нейтрализующейтоксичныевысокореактивныехиноныдлязащитыклетокотокислительногостресса. Хинонредуктаза 2 такжерегули