Продолжали измерять уровень этих восьми химических веществ каждые пару недель в течение двух месяцев.

В течение трех дней после отказа от курения пять из восьми показателей снизились на 80 % и более. Уровень еще одного упал приблизительно на 50 %. Седьмому потребовалось около 12 дней, чтобы его содержание уменьшилось на 80 %. Уровень только одного биомаркера не изменился после отказа от сигарет. Это исследование особенно убедительно, поскольку в нем сравнивались не два разных, а один и тот же человек до и после отказа от курения.

Таким образом, ученые однозначно установили, что сигаретный дым содержит канцерогены и что они попадают в организм в результате курения. Кажется, что мы располагаем многими данными, и это действительно так, но их все равно недостаточно, чтобы утверждать, что курение вызывает рак легких. Пока мы доказали лишь то, что из-за этого в тело попадают канцерогены. Что происходит, когда они оказываются внутри?

 

Сигаретный дым содержит канцерогены, которые попадают в организм в результате курения.

 

Чтобы ответить на этот вопрос, необходимо точно выяснить, что происходит с каждым из 70 с лишним вредных веществ, когда они попадают в нас вместе с сигаретным дымом. Нас интересует их «метаболическая судьба». Канцерогены обычно не вызывают рак в их начальной форме, но, проходя через наши метаболические механизмы (в частности, фермент под названием «цитохром Р450»), они за поразительно короткое время преобразуются в активированную форму. Это означает, что их химическая реактивность повышается во много раз. Как правило, они благополучно деактивируются и выводятся из организма с мочой, но иногда «разбуженная» молекула ускользает и образует в клетке химическую связь с чем-то другим, что часто оказывается нашим старым другом – ДНК. Этот путь (канцероген попадает в клетки, активируется цитохромом и связывается с ДНК) изучался в ходе экспериментов над сотнями канцерогенов в течение последних 70 с лишним лет. Ученые тестировали не только опасные вещества из сигаретного дыма, но и многие другие.

Таким образом, мы получаем еще одно звено в цепи: канцерогены в сигаретном дыме связываются с ДНК. Как ни странно, тот факт, что химическое вещество вступает с ней в реакцию, еще не доказывает, что оно вызывает рак. Мы должны выяснить, что происходит с химически измененными макромолекулами, хранящими наследственную информацию.

Когда химические вещества связываются с ней неожиданными для тела способами (как это делают канцерогены из сигаретного дыма), организм поступает с поврежденной ДНК так же, как вы со сломанным компьютером: он пытается ее починить. В лучшем случае клетка успешно восстанавливает ее, и вы продолжаете жить, как будто ничего не произошло. Тем не менее иногда повреждение невозможно устранить или ремонт не удается. В таком случае клетка как бы говорит: «Я СДАЮСЬ», а затем совершает самоубийство[69]. Кажется, что это плохо, но это не худшее, что может произойти. Есть пара гораздо более нежелательных сценариев. Клетка может исправить повреждение, но плохо. Или может не обнаружить повреждения, прежде чем начать копировать свою ДНК, и воспроизвести ее неправильно. В любом случае результатом является мутация.

Вы наверняка слышали об этом. Мутация – это изменение генетического кода, плана, которого придерживается клетка, чтобы жить собственной жизнью. Если наша логическая цепочка верна, мы ожидаем, что у курильщиков мутаций больше, чем у некурящих людей, потому что с их ДНК связывается больше химических веществ. И это так. Было проведено не так много исследований, которые подкрепили бы эту часть логической цепочки, потому что крупномасштабное секвенирование ДНК лишь недавно стало достаточно дешевым, чтобы проводить его регулярно. Однажды хирурги удалили опухоль легкого у 51-летнего мужчины, который выкуривал 25 сигарет в день в течение 15 лет, и обнаружили более 50 тысяч мутаций (в сравнении с геномом некурящих). Другие исследования не показали столь существенных различий, но они все же доказывают, что у курильщиков мутаций значительно больше, чем у некурящих.

И это еще не все. Исследования вполне убедительно демонстрируют, что у курильщиков гораздо больше мутаций в ДНК, но откуда мы знаем, что они вызывают рак?

С 1938 по 2017 год правительство США выделило Национальному институту онкологии почти 130 миллиардов долларов. Сегодня это учреждение тратит приблизительно пять миллиардов долларов в год на исследования рака, что делает это заболевание основным направлением расходуемых средств. Значительная часть этих денег уходит на выяснение причин возникновения злокачественных опухолей, и ученые пришли к единому мнению, что мутации ДНК вызывают или стимулируют развитие множества различных видов онкологических заболеваний[70]. Давайте рассмотрим два доказательства (из многих), которые поддерживают эту идею.

Первое пришло из совершенно другой области. Существует редкая человеческая болезнь, называемая ксеродермой пигментной. Ее название напоминает заклинание Гарри Поттера, но на самом деле это очень тяжелое заболевание. Люди с пигментной ксеродермой чрезвычайно чувствительны к солнцу. Их кожа сильно обгорает всего за несколько минут, пигментные пятна появляются на всех открытых участках тела, а глаза краснеют. У пациентов моложе 20 лет заболеваемость раком кожи на 1 000 000 % выше, чем обычно. Это не опечатка. На миллион процентов выше. В 1968 году ученые обнаружили, что ксеродерма пигментная вызывается наследственными мутациями в нескольких генах, необходимых телу для восстановления ДНК. Это очень хорошо соотносится с теорией о том, что мутации могут вызывать рак: если тело плохо восстанавливает ДНК, повреждения будут гораздо чаще приводить к мутациям. Это объясняет невероятно высокий уровень рака среди людей, страдающих ксеродермой пигментной.

 

У курильщиков мутаций больше, чем у некурящих людей, потому что с их ДНК связывается больше химических веществ.

 

Второе доказательство связано с курением. Ученые недавно секвенировали тысячи генов из 188 опухолей легких и обнаружили, что двумя, мутировавшими особенно часто, были KRAS и ТР53. Благодаря 130 миллиардам долларов, потраченных Национальным институтом онкологии на исследования рака, мы знаем, что KRAS стимулирует быстрый рост клеток, а ТР53 не дает им остановиться, если они вдруг вышли из-под контроля. Два этих типа поведения являются классическими для опухолевых клеток. Это отличная подсказка, но, чтобы действительно доказать, что мутации этих генов вызывают рак, нужно вызвать их и посмотреть, что произойдет. Удивительно, но у нас есть технология, позволяющая поместить мутировавшие копии KRAS и ТР53 в человеческие яйцеклетки и определить, разовьется ли у будущего человека рак легких. Такое исследование, однако, было бы самым жестоким из когда-либо проведенных. Вместо этого ученые вызывали мутации этих генов у 56 мышей. У каждой особи развился рак легких. У 19 мышей (34 %) опухоль метастазировала. Для сравнения: только у 5 % мышей, у которых была мутация исключительно в KRAS, метастатический рак развился.

 

* * *

 

Вы готовы к интересному повороту? Вот дикая, но достоверная статистика: у 10–20 % курильщиков развивается рак легких. На этот показатель можно отреагировать двумя способами: «ЧЕРТ ВОЗЬМИ, У ОДНОГО ИЗ ШЕСТИ КУРИЛЬЩИКОВ РАЗВИВАЕТСЯ РАК ЛЕГКИХ, БОЛЕЗНЬ, КОТОРОЙ У ВАС ПОЧТИ НАВЕРНЯКА НЕ БУДЕТ, ЕСЛИ ВЫ НЕ КУРИТЕ» или «ЧЕРТ ВОЗЬМИ, КАК РЕГУЛЯРНОЕ ВДЫХАНИЕ СЕМИДЕСЯТИ КАНЦЕРОГЕНОВ НЕ ПРИВОДИТ К РАЗВИТИЮ РАКА ЛЕГКИХ У ВСЕХ, КТО ЭТО ДЕЛАЕТ?» Я отношусь ко второму лагерю. Если сигареты так явно связаны с раком легких, удивительно, что им не заболевает каждый курильщик. Какого бы мнения вы ни придерживались, вам может показаться, что эта информация вставляет палки в колеса гипотезы о связи между курением и опухолями легких. Но так ли это? Во-первых, давайте вернемся к последнему звену в цепи: мутации ДНК в определенных генах могут приводить к развитию онкологических заболеваний. Ваш геном состоит из трех миллиардов пар букв, но что кодируют нерасшифрованные участки на самом деле, мы достоверно не знаем. Споры о так называемой «мусорной ДНК», которая не несет никакой информации, в среде ученых продолжаются. Если предположить, что курение вызывает случайные мутации в геноме, вероятность того, что единичный сбой произойдет в связанном с раком гене (например, ТР53 или KRAS) составляет один на миллион (на клетку). Таким образом, вполне возможно, что у курильщика за всю жизнь не произойдет мутаций ни в одной из этих клеток (можно всю жизнь садиться за руль подшофе, но ни разу не попасть в аварию).

Во-вторых, давайте вернемся к предпоследнему звену в цепи: повреждение ДНК, не устраненное должным образом, может привести к мутациям. Что, если у некоторых людей тело лучше справляется с устранением поломок генома, чем у других? Нам известно, что у некоторых людей, которые особенно плохо «чинят» свой генетический код (страдающие ксеродермой пигментной, например), чрезвычайно высок риск заболеть раком кожи, если они не будут избегать ультрафиолетового излучения всю жизнь. Вполне возможно, что организм некоторых людей особенно хорош в устранении повреждений ДНК. Вероятно, курение будет вызывать у них такие же повреждения, просто они будут устраняться быстрее и с меньшим числом ошибок. Таким образом, большинство повреждений не приведет к мутациям, и эти люди могут курить всю жизнь и не заболеть раком легких.

В-третьих, нельзя забывать, что курение приводит к развитию не только рака легких, но и множества других проблем со здоровьем, включая сердечно-сосудистые заболевания и инсульт. Таким образом, вы рискуете умереть от сердечного приступа гораздо раньше, чем сигареты успеют вызвать злокачественную опухоль.

 

* * *

 

Вы готовы к еще одному неожиданному повороту?

Все эксперименты, описанные на предыдущих страницах, были проведены после того, как чиновники системы общественного здравоохранения Соединенных Штатов издали отчет в 1964 году. Зная очень мало о точных химических механизмах развития рака в результате курения, авторы все же написали: «Курение сигарет является причиной развития рака у мужчин», а также «Риск развития рака легких возрастает с продолжительностью курения и количеством выкуренных сигарет в день, но сокращается при отказе от него».

Они не написали «может являться причиной», или «может влиять», или «может быть фактором, потенциально способствующим развитию рака легких». Они просто объявили людям, что курение является причиной рака легких.

Как они могли быть настолько уверены? Не забывайте, что ни одного рандомизированного контролируемого научного исследования, посвященного долгосрочному влиянию курения на здоровье, проведено не было.

Во-первых, вы должны знать три факта.

Факт первый: в начале 1960-х годов курило около 40 % американцев и каждый курильщик в среднем выкуривал более четырех тысяч сигарет в год. Это примерно половина пачки в день.

Факт второй: до начала 1900-х годов рак легких был невероятно редким заболеванием. Настолько, что в 1898 году один аспирант написал статью, в которой рассматривал все случаи рака легких в мире, которых насчитывалось всего 140. На протяжении всего ХХ века наблюдалось невероятное распространение этой патологии, которое шло параллельно (с опозданием на 30 лет) с ростом продаж сигарет.

Факт третий: около 60 % американцев не курили, поэтому в стране было много некурящих, которых можно было сравнить с курильщиками. Многие люди желали принести пользу науке и ждали этого.

Эти три факта обрамляют то, что можно назвать самым амбициозным упражнением по сбору информации, которое человечество когда-либо выполняло. В конце 1950-х – начале 1960-х годов более миллиона людей приняли участие в исследовании курения. Все их заболевания, состояния и дисфункции наблюдались, классифицировались, проверялись и регистрировались с момента вступления человека в программу и до его смерти (если, конечно, он умирал). Некоторые эксперименты были относительно небольшими и короткими, в то время как в других приняло участие полмиллиона человек. Некоторые из них продолжаются до сих пор, более 50 лет спустя. Все это были проспективные когортные исследования.

В первой главе мы уже говорили о том, что в таких испытаниях ученые собирают группу людей, просят их пройти медицинское обследование, спрашивают, курят ли они, и если да, то сколько. А затем годами наблюдают за испытуемыми и отмечают, в какой группе больше случаев рака легких (сердечно-сосудистых заболеваний, преждевременных смертей и любых других случаев, интересующих ученых). Концепция похожа на рандомизированное контролируемое исследование, однако в данном случае ученые не говорят испытуемым курить (или не курить), а просто находят добровольцев и фиксируют, есть ли у них эта привычка.

 

Риск заболеть раком у курильщиков составляет 1100 %.

 

Авторы отчета опирались на данные семи когортных исследований, чтобы выяснить, существует ли связь между курением и раком легких. В одном британском эксперименте каждый участник был врачом (в 1964 году многие медики курили). В другом все испытуемые были ветеранами. В самом масштабном приняло участие 448 тысяч американских мужчин из 25 штатов. Некоторые испытания длились всего 5 лет, другие – более 12. В общей сложности в этих исследованиях приняло участие более миллиона человек из Англии, Канады и США.

Результаты были ошеломляющими. В среднем по всем исследованиям вероятность развития рака легких у курильщиков была примерно в 11 раз выше, чем у некурящих. Это означает, что у курильщиков риск заболеть составлял 1100 %. Если бы вы взяли риск умереть от рака легких у некурящего человека, умножили на два, удвоили его снова и сделали бы это в третий раз, то он все равно был бы ниже, чем риск умереть от этого заболевания для курильщика.

Давайте проедем на поезде доказательств до следующей логической станции. Если сигареты убивают, вы ожидаете, что чем больше вы курите, тем сильнее приближаете свою смерть[71]. В четырех из семи когортных исследований отслеживалось, сколько выкуривали испытуемые. В каждом из них риск смерти от рака легких резко возрастал с увеличением количества выкуриваемых сигарет. Точно так же вы ожидаете, что люди, делающие более глубокие затяжки, получают большую дозу дыма. И действительно, те, кто так делал, имели на 120 % более высокий риск преждевременной смерти, чем некурящие.

Как бы ученые ни анализировали цифры, результат всех когортных исследований был одинаков: у курильщиков риск умереть от рака легких был гораздо выше, чем у некурящих. Они также были более склонны к смерти от других заболеваний.

Но значит ли это, что курение вызывает рак легких?

Табачная индустрия годами настаивала на том, что ответ на этот вопрос – «необязательно». Она аргументировала это следующим образом: «Да, существует параллель между продажей сигарет и раком легких, но также есть связь между продажей шелковых чулок и этим же заболеванием. То, что мы видим лягушек после дождя, еще не означает, что они упали с неба».

Позвольте мне добавить к этому свою метафору: то, что на вашем кухонном столе стоит теплый пирог, не означает, что ваша мама пришла без предупреждения и испекла его. Смысл этих метафор в следующем: только то, что две вещи связаны, не всегда означает, что одна вызвала другую. Альтернативные объяснения вполне допустимы. Шелк стал более модным. Лягушки выходят после дождя, чтобы поесть червей. Что касается пирога, то Красная Шапочка могла принести его из дома, вы могли заказать доставку из магазина, разогреть пирог двухдневной давности или инопланетяне могли испечь его и телепортировать на стол. Теперь вам будут сниться лягушки в шелковых чулках, поедающие пирог, испеченный инопланетянами. Всегда пожалуйста.

Оправдывая курение, многие люди выдвигали альтернативные объяснения тому, почему теперь чаще выявляют случаи рака легких. Может, врачи просто стали лучше его диагностировать? Может, дело в выхлопных газах или испарениях от дорожного покрытия? А как насчет промышленных загрязнений? Или, возможно, это вообще не связано с химическими веществами из окружающей среды. Быть может, есть какой-то ген, вызывающий тягу к сигаретам и рак легких.

Итак, мы возвращаемся к нашему первоначальному вопросу: как чиновники системы общественного здравоохранения могли быть так уверены, что курение вызывает рак легких?

Они не понимали, как это происходит. Да, проводились эксперименты на животных. В самом примечательном из них ученые конденсировали сигаретный дым и наносили его на мышей, что приводило к развитию рака кожи[72]. Они также выявили небольшое количество вероятных или известных канцерогенов в сигаретном дыме. Однако аргументы авторов были основаны на результатах крупных когортных исследований, показавших четыре вещи.