План лекции
1. Классификация нестероидных противовспалительных средств
2. Механизм действия НПВС. Основные терапевтические эффекты.
3. Показания к применению НПВС
4. Побочные эффекты НПВС
Классификация НПВС(по химическому строению):
- салицилаты - ацетилсалициловая кислота, метилсалицилат
- производные индолуксусной кислоты – индометацин
- производные фенилуксусной кислоты – диклофенак
- производные фенилпропионовой кислоты – ибупрофен, кетопрофен, напроксен
- проиводные пиразолона – метамизол, фенилбутазон
- оксикамы – пироксикам, мелоксикам
- производные пара-аминофенола – парацетамол
- производные разных химических групп – кеторолак, нимесулид, набуметон, целекоксиб
Механизм действия НПВС
В 1971 г. Дж. Вейн с сотрудниками открыл, что ненаркотические анальгетики обратимо или необратимо ингибируют ЦОГ различных тканей и таким образом уменьшают продукцию простагландинов. Фосфолипиды клеточных мембран под влиянием фосфолипазы А2высвобождают арахидоновую кислоту, которая затем подвергается окислению и циклизации в циклические эндопероксиды микросомальным ферментом ЦОГ. Индукторами ЦОГ являются цитокины – интерлейкин – 1, фактор некроза опухолей-α..Далее циклические эндопероксиды превращаются в простагландины. ЦОГ функционирует в виде нескольких изоферментов. ЦОГ-1 является ферментом сосудов, слизистой оболочки желудка и почек, участвует в синтезе простагландинов, регулирующих физиологические процессы в организме. ЦОГ-2 активируется при воспалении. Образующийся ПГ Е2 расширяет артериолы и увеличивает приток крови в зону воспаления; ПГ F2α суживает вены и затрудняет отток крови. В итоге капилляры очага воспаления расширяются, возрастает их проницаемость, развивается экссудация.
Основные терапевтические эффекты НПВС
Ненаркотические анальгетики обладают 3 эффектами: противовоспалительным, анальгетическим, жаропонижающим.
Противовоспалительное действие
Нарушение образования провоспалительных простагландинов Е2, I2, F2α - подавляется экссудация. Антиоксидантный эффект – обусловлен уменьшением образования циклических эндопероксидов в циклооксигеназной реакции.
Для противовоспалительного эффекта необходима блокада ЦОГ-2. Большинство ненаркотических анальгетиков сильнее подавляют ЦОГ-г, что приводит к нежелательным эффектам. Преимущественно блокируют ЦОГ-2: мелоксикам, нимесулид, целекоксиб.
Анальгетическое действие
Подавление образования простагландинов Е2 и I2, которые повышают чувствительность болевых рецепторов к брадикинину – устранение гиперальгезии в очаге воспаления.
Ограничение экссудации – прекращается сдавление нервных окончаний в замкнутых полостях (суставы, мышцы, периодонт, мозговые оболочки)
При альгодисменорее – ослабление болезненных сокращений миометрия (утеротоническое действие простагландина F2α)
В последнее время полагают, что ненаркотические анальгетики оказывают не только периферическое, но и центральное обезболивающее действие – уменьшают образование простагландина Е в структурах головного и спинного мозга, участвующих в проведении и восприятии боли.
Жаропонижающее действие
Связан с уменьшением продукции простагландина Е2. При инфекциях интерлейкин – 1, выделяемый макрофагами, стимулирует образование простагландина Е2, который активирует центры терморегуляции в гипоталамусе. Ненаркотические анальгетики подавляют синтез ПГ Е2, восстанавливают равновесие центров теплопродукции и теплоотдачи, повышается теплоотдача (расширяются сосуды кожи, повышается потоотделение). Ненаркотические анальгетики нормальную температуру тела не снижают, действуют как жаропонижающие средства только при лихорадке.
Показания к применению ненаркотических анальгетиков
· воспалительные заболевания – ревматизм (обчнов острой фазе), в комплексе с другими препаратами при ревматоидном артрите, системной красной волчанке, склеродермии, псориатическом, подагрическом и других артритах неревматоидной природы, при поражениях позвоночника – анкилозирующий спондилит.
· послеоперационная боль
· болевой синдром при ушибах костей, суставов, растяжении, разрыве связок, трещинах костей и других незначительных травмах, включая спортивные
· головная и зубная боль
· невралгия, миозит простудной и травматической природы
· острый болевой синдром при спазмах внутренних органов (вводят в комбинации со спазмолитиками)
· лихорадка с повышением температуры до 38,5 - 39° С. Детям, страдающим сердечно-сосудистыми заболеваниями и склонным с судорогам, применение жаропонижающих средств показано при температуре 37,5 – 38 ° С.
Салицилаты. Ацетилсалициловую кислоту (аспирин) применяют в качестве противовоспалительного, анальгетического и жаропонижающего средства. Препарат назначают при ревматоидном артрите, невралгиях, миалгиях, головной боли, для снижения высокой температуры при инфекционных заболеваниях. В малых дозах ацетилсалициловая кислота препятствует агрегации тромбоцитов. В качестве антиагреганта препарат назначают при инфаркте миокарда, ишемическом инсульте. Так как ацетилсалициловая кислота ингибирует циклооксигеназу, активируется липоксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты — образование лейкотриенов, которые, в частности, повышают тонус бронхов. Поэтому у больных бронхиальной астмой ацетилсалициловая кислота (аспирин) может провоцировать бронхоспазм («аспириновая астма»).
Метилсалицилат — жидкость с характерным запахом, которая при местном применении оказывает обезболивающее и противовоспалительное действие. Входит в состав линиментов, применяемых для растираний при артритах, миозитах.
Производные уксусной кислоты. Индометацин (метиндол) - производное индолуксусной кислоты, высокоэффективное противовоспалительное средство, которое, однако, обладает значительной токсичностью (помимо влияния на желудочно-кишечный тракт и почки, может оказывать гепатотоксическое действие, вызывать лейкопению и другие нарушения системы крови). Поэтому в качестве противовоспалительного средства индометацин назначают внутрь только в тяжелых случаях, в частности, при остеоартрите, анкилозирующем спондилите, подагре. Наружно индометацин применяют в мазях и геле при миозитах, артритах, спондилите; в офтальмологии — в виде глазной суспензии.
Индометацин иногда применяют при незаращении боталлова протока (в связи с сосудорасширяющим действием простагландинов).
Диклофенак (вольтарен, ортофен) — производное фенилуксусной кислоты, эффективное противовоспалительное средство, несколько менее токсичное, чем индометацин. Применяется при воспалительных заболеваниях суставов, позвоночника (спондилиты), миозитах, невралгиях, приступах мигрени, альгодисменорее, подагре. Препарат назначают внутрь, ректально (в суппозиториях), а также вводят внутримышечно и внутривенно. При аллергических конъюнктивитах препарат применяют в виде глазных капель. При посттравматическом воспалении мышц, связок, суставов, при артритах, бурситах наружно применяют гель, содержащий диклофенак.
Производные пропионовой кислоты. Ибупрофен (бруфен, нурофен) — одно из наименее токсичных НПВС. Применяется при головной и зубной боли, высокой температуре у детей, приступах мигрени, невралгиях, миалгиях, артритах, спондилитах, а также при альгодисменорее. Назначают внутрь 3—4 раза в день.
Фенопрофен, флурбипрофен сходны с ибупрофеном по свойствам и применению. Напроксен (напросин) назначают 2 раза в день. Кетопрофен (кетонал) назначают внутрь, вводят внутримышечно, внутривенно капельно при воспалительных заболеваниях суставов, для уменьшения болей после операций и при костных метастазах опухолей.
Оксикамы. Пироксикам и мелоксикам (мовалис) — эффективные противовоспалительные средства длительного действия, назначаются 1 раз в день при ревматоидном артрите, спондилите, острых приступах подагры. Из других оксикамов применяют лорноксикам и теноксикам.
Парацетамол. Уменьшает активность ЦОГ в тканях снизким содержанием перекисных продуктов, например, в ЦНС, Он обладает жаропонижающим и центральным обезболивающим эффектами и лишен противовоспалительных свойств.
Побочные эффекты (кроме парацетамола)
Желудочно-кишечный тракт. В связи с угнетением продукции простагландинов Е2 и 12, которые обладают гастропротекторными свойствами, все ненаркотические анальгетики в разной степени нарушают целостность слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Особенно выражено ульцерогенное действие при ингибировании ЦОГ-1. Индометацин и ацетилсалициловая кислота ингибируют ЦОГ-1 в большей степени, чем ЦОГ-2, и оказывают выраженное ульцерогенное действие. Ибупрофен, который в равной степени ингибирует оба изоэнзима, в этом отношении менее опасен.
При применении ненаркотических анальгетиков возможны тошнота, чувство дискомфорта в области желудка. Примерно у 10% больных, принимающих ненаркотические анальгетики, обнаруживают повреждения эпителия желудка - эрозии, язвы (ульцерогенное действие). Особенность этих язв — их бессимптомность; случайно обнаруживают при гастроскопии, рентгеноскопии.
Эрозии и язвы сопровождаются кровотечениями, которые усугубляются в связи с антиагрегантными свойствами ненаркотических анальгетиков; возможна перфорация желудка.
Для уменьшения ульцерогенного действия ненаркотических анальгетиков их комбинируют с препаратами гастропротекторных простагландинов (например, в состав препарата «Артротек» входят диклофенак и мизопростол — аналог простагландина Е,.
Существуют ненаркотические анальгетики, которые угнетают преимущественно ЦОГ-2 — целекоксиб, рофекоксиб, мелоксикам, нимесулид. Ульцерогенное действие этих препаратов существенно меньше по сравнению с неизбирательными ингибиторами ЦОГ. Целекоксиб назначают 1—2 раза в день при ревматоидном артрите и остеоартрите. Рофекоксиб применяют 1 раз в день по тем же показаниям, а также при зубной боли, болях после операций, при альгодисменорее.
Почки. ненаркотические анальгетики уменьшают сосудорасширяющее действие простагландинов Е2 и 12 и поэтому ухудшают фильтрацию в почечных клубочках.
Бронхи. В связи с тем, что ненаркотические анальгетики ингибируют циклооксигеназу, активируется липоксигеназный путь превращения арахидоновой кислоты, увеличивается образование лейкотриенов С4, D4 и Е4, которые повышают тонус бронхов. У больных бронхиальной астмой ненаркотические анальгетики могут провоцировать бронхоспазм. Для профилактики бронхоспазма рекомендуют назначать внутрь ингибитор 5-липоксигеназы зилеутон или блокаторы лейкотриеновых рецепторов зафирлукаст (аколат), монтелукаст (зингуляр).
Миометрий. При действии ненаркотических анальгетиков уменьшается образование простагландинов Е2 и F2a, которые стимулируют сокращения миометрия и участвуют в возбуждении родовой деятельности. Поэтому ненаркотические анальгетики снижают сократительную активность миометрия и могут замедлять наступление родов.
Кроветворение. Лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения, панцитопения – возникают при применении метамизола, фенилбутазона, индометацина. Угнетение кроветворения носит аутоиммунный характер.
Психические и неврологические расстройства. Индометацин вызывает головную боль, головокружение, сонливость, спутанность сознания, депрессию, судороги. Кеторолак вызывает головную боль, головокружение, повышенную возбудимость, бессонницу. Ацетилсалициловая кислота может вызвать головокружение, шум в ушах, снижение слуха и зрения, одышку, судороги.
Синдром Рейе. В последние годы установлена связь между приемом ацетилсалициловой кислоты детьми с вирусными инфекциями и возникновением у них синдрома Рейе. Этот синдром характеризуется сочетанием энцефалопатии и некроза печени, в 60% приводит к смерти болных. Поэтому следует избегать назначения ацетилсалициловой кислотыв качестве жаропонижающего средства детям при острых вирусных инфекциях.
Парацетамол
В обычных дозах парацетамол хорошо переносится, возможны аллергические реакции. В больших дозах - может развить смертельно опасный некроз печени, возможны некроз почечных канальцев и гипогликемическая кома. Гепатотоксичность высоких доз парацетамола связана с образованием высокоактивного токсичного метаболита. Основная часть парацетамола образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой и таурином, но некоторе количество окисляется микросомальными ферментами печени до N-ацетил-п-бензохинонимина, обладающего свойствами сильного электрофила. В норме этот метаболит связывается с глутатионом, метаболизируется до меркаптуровой кислоты и выводится с мочой. При передозировке парацетамола запасы глутатиона в печени истощаются, что повышает риск окислительного повреждения гепатоцитов (так как глутатион служит антиоксидантом) и позволяет активным метаболитам парацетамола ковалентно связываться с внутриклеточными макромолекулами, нарушая работу ферментов. У взрослых поражение печени возможно при однократном приеме 10-15 г. парацетамола (150-250 мг/кг), доза 20-25 г бывает смертельной. На фоне алкоголизма эти дозы ниже, опасны даже большие терапечтические дозы. Основной антидот парацетамола – ацетилцистеин, соединение, содержащее сульфгидрильную группу, Ешо действие связывают с восстановлением запасов глутатиона в печени
Контрольные вопросы
1. Как классифицируют ненаркотические анальгетики?
2. Какой общий механизм действия у ненаркотических анальгетиков?
3. Как развивается противовоспалительное действие ненаркотических анальгетиков?
4. С чем связано обезболивающее действие ненаркотических анальгетиков?
5. Какой механизм жаропонижающего действие ненаркотических анальгетиков?
6. Когда применяются ненаркотические анальгетики?
7. Какие побочные эффекты вызывают ненаркотические анальгетики, механизм их развития?
8. Какие препараты являются преимущественными ингибиторами ЦОГ-2? В чем их отличия?
9. Какие особенности действия есть у парацетамола?
10. К чему приводит передозировка парацетамола?
|
|
2022-08-21
22
