Цитокины и их роль в здоровье и болезнях: краткий обзор

Gulati K, Guhathakurta S, Joshi J, Rai N, Ray A (2016)

Cytokines and their Role in Health and Disease: A Brief Overview.

MOJ Immunol 4(2): 00121.

Резюме. Цитокины представляют собой небольшие неструктурные белки с низким молекулярным весом, которые оказывают комплексное регулирующее влияние на воспаление и иммунитет. Долгое время считалось, что в развитии иммунного и воспалительного ответа участвуют кроветворные клетки, лимфоидные клетки и различные провоспалительные и противовоспалительные клетки, а цитокины опосредуют сложные взаимодействия этих клеток. Цитокины являются межклеточными мессенджерами в иммунной системе, где они интегрируют функцию нескольких типов клеток в различных компартментах тела в последовательный иммунный ответ. Они развивались годами и теперь включают в себя интерфероны, интерлейкины, семейство хемокинов, мезенхимальные факторы роста, семейство факторов некроза опухолей и адипокины. Ранее известные как «растворимые факторы», цитокины продуцируются и вызывают реакцию каждой клетки, за исключением эритроцитов. В ответ на различные стимулы цитокины секретируются из различных клеток, включая лейкоциты. Плейотропизм является отличительной чертой цитокинов, и есть неудачи и успехи цитокинов и связанных агентов в качестве терапевтических агентов. В мембране клеток-мишеней у них есть специфические рецепторы для их передачи сигнала и регуляторных функций. Помимо врожденного и адаптивного иммунитета, цитокины играют главную роль во многих разнообразных функциях, включая дифференцировку иммунных клеток, воспаление, ангиогенез, онкогенез, нейробиологию, вирусный патогенез и т. Д. В дополнение к воспалению, иммунитету и инфекциям, цитокины теперь расширили свой домен до атеросклероза. и рак. Таким образом, цитокины могут быть полезными биомаркерами для здоровья и заболеваний и выступать в качестве диагностических, прогностических и терапевтических агентов. В этом обзоре будет освещено влияние цитокинов на различные физиологические действия, патофизиологические состояния, терапию и сложные взаимодействия между мозгом и иммунными клетками.

Сокращения: Tr1: регуляторные Т-клетки Типа 1; IFNγ: интерферон-γ; CTL: цитотоксические Т-клетки; MDM: Моноцитарные макрофаги; VCAM-1: васкулярная молекула клеточной адгезии 1; AMPAR: Глутаматный рецептор типа AMPA; VEGF: Фактор роста эндотелия сосудов; CGD: хроническая гранулематозная болезнь

Вступление

История цитокинов восходит к прошлому веку, когда впервые был обнаружен интерферон. Цитокины представляют собой плейотропные белки или небольшие гликопротеины с молекулярной массой менее 30 kDa (~ 200 аминокислот). Цитокины продуцируются рядом типов клеток, таких как лейкоциты, которые регулируют иммунитет, воспаление и кроветворение [1]. На сегодняшний день известно более 200 цитокинов. Они имеют высокую степень α-спиральной структуры, и молекулы имеют сходную полипептидную складку с четырьмя α-спиральными пучками. Они классифицируются на основе того, из чего они получены либо из клеток Th1, либо из клеток Th2. Недавно было классифицировано третье подмножество Th-клеток (Th17) и T-регуляторных клеток (Treg), которые демонстрируют профиль цитокинов, отличный от Th1-клеток и Th2-клеток (рис. 1). Оно секретирует IL-17, IL-17F, IL-22 и IL-25. Клетки Treg типа 1 (Tr1) секретируют в основном IL-10 и IFN-γ, IL-5 в меньшем количестве и очень низкий уровень TGF-β и IL-2. Подгруппа Tr3 Treg (также называемая клетками Th3) продуцирует преимущественно TGF-β и меньшее количество IL-10 [2]. По своей секреции они подразделяются на лимфокины (цитокины, секретируемые Т-клетками и регулирующие иммунный ответ), провоспалительные цитокины (цитокины, усиливающие и закрепляющие воспалительный процесс), факторы роста (цитокины, способствующие выживанию клеток и приводящие к структурным изменениям в дыхательных путях), хемокины (цитокины, являющиеся хемотаксическими для воспалительных клеток) и противовоспалительные цитокины (цитокины, отрицательно модулирующие воспалительный ответ) [3].

История развития цитокинов показывает их как растворимые факторы, продуцируемые одной клеткой и воздействующие на другую клетку, и было установлено признание активности цитокинов (1940–1960). Вскоре стало очевидным, что производство этих факторов можно регулировать путем активации антигеном или неспецифическим митогеном. Была также разработана стандартизированная номенклатура, определяющая цитокины как интерлейкины в отношении их роли среди лейкоцитов, и первыми были названы IL-1 и IL-2. Линии лейкозных моноцитов были выбраны для разработки интерлейкина-1 и Т-клеточных лимфом для продукции IL-2 [4]. Сегодня они признаны интегральными мембранными белками, и некоторые цитокины могут никогда не высвобождаться из клеток. Развитие знаний выявило сложность и двухфазную природу цитокинов - и одна и та же молекула может иметь как полезные, так и вредные эффекты. Например, интерферон-γ (IFNγ), который необходим для защиты от нескольких внутриклеточных микроорганизмов, таких как Mycobacterium tuberculosis, также является основным цитокином в патогенезе некоторых аутоиммунных заболеваний. IL-2 необходим для генерации цитотоксических T-клеток (CTLs) и служит основой для нескольких вакцин, но один и тот же цитокин стимулирует развитие болезни трансплантата против хозяина и ограничивает успех трансплантации костного мозга [5].

Рисунок 1: Дифференциация наивных Т-клеток.

ЦИТОКИНОВЫЕ РЕЦЕПТОРЫ

Цитокины оказывают различные биологические эффекты через рецепторы, присутствующие на мембранах чувствительных клеток-мишеней. Эти рецепторы имеют внеклеточный домен, цитоплазматический домен и один мембранный охватывающий домен. На внеклеточном домене присутствуют консервативные мотивы аминокислотных последовательностей, и эти мотивы включают четыре консервативных остатка цистеина. Существует также наличие двух полипептидных цепей. Одна представляет собой специфичную для цитокинов α-субъединицу, а другая представляет собой β-субъединицу, передающую сигнал.

Природа клетки-мишени, с которой связываются цитокины, определяется наличием специфических мембранных рецепторов. Цитокины и их рецепторы проявляют очень высокую аффинность друг к другу и обладают константами диссоциации в диапазоне от 10^-10 до 10^-12 М, и по этой причине высокая аффинность приводит к биологическим эффектам цитокинов в пикомолярных концентрациях. Они проявляют аутокринное, паракринное и эндокринное действие и опосредуют клеточное взаимодействие [6]. Интенсивность или продолжительность иммунного ответа регулируется либо стимулированием, либо ингибированием активации, пролиферации и дифференцировки различных клеток и, таким образом, регулированием секреции антител или других цитокинов. Физиологические реакции цитокинов на связывание с рецепторами включают развитие клеточного и гуморального иммунного ответа, индукцию воспалительного ответа, регуляцию гемопоэза, контроль клеточной пролиферации и дифференцировки и индукцию заживления ран. Помимо этого, цитокины часто индуцируют синтез других цитокинов, что приводит к каскаду активности, в котором последние цитокины влияют на активность прежних цитокинов, которые его секретируют. Наконец, они функционируют в течение очень ограниченного периода времени из-за своего короткого периода полураспада в кровотоке и внеклеточных жидкостях [4].