Энхансеры пенетрации активных веществ и трансдермальные носители

 

Задумаемся, какова судьба компонентов косметического средства, оказавшегося на поверхности нашей кожи? Ведь кожа является весьма надежным барьером, через который не так легко прорваться. Основным препятствием для любых чужеродных веществ является роговой слой, который состоит из плотно уложенных друг на друга роговых чешуек, склеенных липидной прослойкой. Роговые чешуйки заполнены твердым кератином и практически не содержат воды, поэтому пройти сквозь них напрямую, что называется, в лоб, невозможно. Чтобы проникнуть вглубь кожи, приходится пользоваться обходными путями, каковыми являются межклеточные промежутки и выводные протоки кожных желез.

 

 

Пути воздействия и проникновения веществ через роговой слой:

 

1. Эпидермальный (очищающие, защитные, декоративные средства).

 

Большая часть косметических средств при нанесении не проникает в кожу, оставаясь на уровне эпидермального барьера, обладая таким образом, эпидермальным уровнем воздействия (очищающие, защитные, декоративные средства).

 

2. Трансэпидермальный.

 

 Трансцеллюлярный (через клеточные мембраны), возможен для липофильных веществ, имеющих сродство к фосфолипидам клеточных мембран. Путь проникновения определяется полярностью вещества. Кроме того, он ограничивается размером пор, составляющих в среднем 6-8 А, расстояние между роговыми чешуйками достигает 200 А, и возможен только для веществ, имеющих соответствующий размер молекулы. Для гидрофильных веществ наиболее вероятным способом проникновения через клетку является прохождение через мембранные поры. Ограничением в этом процессе является соотношение молекулярных размеров проникающих веществ к размерам мембранных пор клетки. Таким образом, клеточная мембрана является растворителем для липофильных и молекулярным ситом для гидрофильных веществ.

 

 Интрацеллюлярный (по межклеточным пространствам), проходят гидрофильные вещества.

 

 Липиды и низкомолекулярные вещества благодаря сродству к эпидермальным липидам либо малым размерам молекулы могут достигать базальной мембраны, обладая трансдермальным уровнем воздействия. Некоторые активные вещества (ПАВ,растворители и пр.) способны разрушать липидные пласты эпидермиса, поэтому также проникают глубоко в кожные покровы, включая базальную мембрану и дерму. В косметологии, употребляя термин «всасывание» для каких-либо продуктов, подразумевается преодоление веществом эпидермального барьера, без учета дальнейшего его распределения в организме. Говоря же о процессе биодоступности, имеется в виду всасывание вещества через кожу с обязательным проникновениемего в кровь, и как следствие – ко всем тканям и органам. В общем виде процесс биодоступности для средств, нанесенных на кожу, сводится к проникновению действующего вещества с поверхности эпидермиса через все его составляющие непосредственно в дерму, и далее в сыворотку крови дермальных сосудов.

 

Трансдермальная доставка

 

 Просочиться через межклеточные промежутки не так-то просто. 1) они очень узкие (расстояние между соседними чешуйками не превышает 100 нм), поэтому крупные молекулы (белки, полисахариды) не в состоянии через них протиснуться. 2) липиды, заполняющие эти промежутки, представляют собой гидрофобную среду, не пропускающую водорастворимые соединения. Вместе с тем через нее прекрасно просачиваются небольшие жирорастворимые молекулы — компоненты масел и жиров.

Скорость впитывания жиров зависит от степени их насыщенности. Насыщенные (твердые) жиры впитываются плохо — смешиваясь с эпидермальными липидами, они делают их более жесткими и менее проницаемыми. Менее проницаемой кожу делают и минеральные масла и воски. Поэтому косметика на основе насыщенного жира, воска и минерального масла, скорее всего, будет оказывать исключительно поверхностное воздействие (что в ряде случаев не так уж плохо). Ненасыщенные (жидкие) масла, напротив, разжижают липидные слои и повышают их проницаемость. Чем быстрее масло впитывается в кожу, тем скорее проявятся его свойства как активного компонента.

 В роговой слой хорошо проникают эфиры, спирты, некоторые другие низкомолекулярные вещества, ряд лекарственных средств, ПАВ. Есть данные, что способностью проникать сквозь роговой слой обладают небольшие фрагменты полисахаридов, гиалуроновой кислоты. А вот для крупных белковых молекул и воды роговой слой практически непроницаем. Поэтому компоненты водной фазы косметики труднее всего переправить через роговой слой и доставить к живым клеткам кожи. В настоящее время п ено достаточно много трансдермальных способов доставки, но по специфике своего действия они делятся всего на три группы:

1) разрушение липидного барьера;

2) разжижение липидного барьера;

3) использование трансдермальных переносчиков.

 

Первый способ заключается в нарушении целостности липидных пластов, заполняющих пространство между роговыми чешуйками. Это достигается введением в косметику ПАВ, растворителей и других веществ, разрушающих липидные слои.

Растворители частично удаляют эпидермальные липиды, и роговой слой становится похож на старую кирпичную стену со щелями между кирпичами. В молодой коже восстановление липидного барьера происходит довольно быстро. Однако в стареющей коже, а также при недостатке незаменимых жирных кислот в рационе восстановление липидных слоев замедляется, кожа начинает обезвоживаться.

ПАВ действуют иначе. Они встраиваются в липидные пласты таким образом, что их гидрофобные участки располагаются между жирными хвостами липидов, а гидрофильные обращены в водную фазу. Так в бислое появляются поры, стенки которых образованы гидрофильными участками молекул ПАВ. Через эти отверстия, заполненные водой, в более глубокие слои кожи начинают поступать водорастворимые соединения. Опасность ПАВ заключается в том, что они могут проникать к живым клеткам эпидермиса и встраиваться в их оболочки, но в случае невысоких «косметических» концентраций риск этого невелик. Если же кожу часто мыть мылом или подвергать действию детергентов в составе бытовых моющих средств, то раздражения не избежать.

Второй способ доставить активные компоненты косметики к клеткам кожи — сделать липидные пласты более жидкими и текучими. Липидный барьер рогового слоя имеет пластинчатую структуру: липиды формируют пласты, между которыми есть тонкая водная прослойка. При изменении состава липидов четкая организация нарушается, и доля водной фазы увеличивается, что повышает шансы на прохождение водорастворимых соединений через барьер.

Изменить состав барьерных липидов можно с помощью масел с высоким содержанием мононенасыщенной олеиновой кислоты (например, миндальное масло). Если кожу регулярно «нагружать» большим количеством масла, то в конце концов состав ее липидного барьера изменится настолько, что это скажется на его функционировании, и он станет более проницаем.

Третий способ — использование трансдермальных переносчиков, в которые тем или иным способом интегрированы активные вещества. Наиболее популярными трансдермальными носителями являются липосомы (а также вариации на тему липосом — ровисомы, наносомы и т.д.

Варианты систем доставки

Липосомы

 

Липосомы являются микроскопическими сферами, заполненными жидкостью, стенки которых сформированы из слоев фосфолипидов, аналогичных фосфолипидам клеточных мембран. Сейчас вполне реально разработать липосомы практически для любых нужд, — это делается путем варьирования содержания липидов, их размера, поверхностного заряда и способа синтеза. В итоге создаются липосомы для доставки лекарственных препаратов, витаминов и вообще практически любых компонентов косметических средств. Кстати, наиболее совместимыми с роговым слоем оказались липосомы, полученные из фосфолипидов соевого лецитина.

 

Существуют три основных типа липосом:

1. Маленькие однослойные везикулы — имеют однослойную липидную мембрану и небольшой размер.

2. Большие однослойные везикулы — то же самое, что и маленькие, но гораздо крупнее.

3. Многослойные везикулы — имеют несколько слоев липидных мембран.

 

Липосомы сами по себе не обладают увлажняющими свойствами, но, имитируя структуру липидных бислоев, они «ремонтируют» роговой слой и тем самым замедляют трансэпидермальную потерю воды.

При нанесении на кожу наружная фосфолипидная оболочка липосомы связывается с корнеоцитами рогового слоя, — для человека это сопровождается ощущением «обволакивания» кожи после нанесения средства. В результате легкого окклюзионного эффекта формируется пленка, которая замедляет ТЭПВ и усиливает барьерную функцию эпидермиса. Поскольку липосомы проходят через липидные бислои, большая часть фосфолипидов встраивается в их масляную фазу, одновременно обогащая защитную барьерную систему. Часть фосфолипидных молекул постепенно просачиваются через роговой слой и захватываются живыми клетками. Водная фаза липосом также высвобождается в липидных бислоях, тем самым повышая гидратацию эпидермиса. Одновременно с таянием липосомы во время прохождения через эпидермис высвобождается и инкапсулированный активный «груз». Основное различие между такими продуктами заключается именно в начинке липосом.

 

Липосомы не указывают в составе

Действительно, производители не указывают липосомы в качестве ингредиентов на этикетках косметических средств. Зато указывают вещества, из которых эти липосомы состоят, а также их содержимое (если оно есть). Чтобы выявить липосомы в перечне ингредиентов, ориентируйтесь на союз «и»: например, «вода (и) спирт (и) лецитин (и) сафлоровое масло (и) токоферола ацетат» — это почти наверняка будет липосома.

 

 

Наносомы

 

Наносомы представляют собой одно- или двухслойные структуры диаметром около 50 нм (это обычный размер, но бывают и другие). Несмотря на то что «наносома» звучит похоже на «липосому», они гораздо меньше вторых, а также различаются по составам и технологиям производства.

Наносомы состоят, как правило, из одного вида фосфолипидов, в отличие от лецитина, представляющего собой смесь различных фосфолипидов. При этом некоторые наносомы содержат много фосфатидилхолина — одного из важнейших компонентов клеточных мембран. Лецитин, который используется для создания липосом, обычно несет в себе только 10-20% фосфатидилхолина, в то время как его более высококачественные сорта, применяемые для создания наносом, могут содержать до 40% фосфатидилхолина. Поскольку при создании наносом используются биосовместимые материалы, то предполагается, что они станут лучше взаимодействовать с кератиноцитами, а также будут менее аллергенными и станут легче биодеградировать. Некоторые из процессов создания наносом включают в себя использование технологии «сверхкритических флюидов» высокого давления или обработку больших многослойных липосом ультразвуковыми волнами. Эти процессы весьма сложны, длительны и чрезвычайно чувствительны к условиям. Поэтому стоимость производства наносом выше, чем обычных липосом.

Наносомы, полученные из различных типов фосфолипидов, могут содержать, инкапсулировать и транспортировать водо- и жирорастворимые вещества. Но и сами по себе они могут доставлять фосфатидилхолин к клеткам рогового и других слоев эпидермиса, то есть «пустые наносомы» намного полезнее «пустых липосом».

Почему это так? Дело в том, что фосфатидилхолин является основным строительным липидом клеточных мембран. «Пустые наносомы» несут на себе гораздо больше фосфатидилхолина и могут эффективнее чинить повреждения клеточных стенок, что и делает их чрезвычайно полезными. Благодаря своим размерам (< 100 нм) (порядка 50-80 нм), которые гораздо меньше межклеточных промежутков (—240 нм) (По этим данным здесь ошибка и межклеточный промежуток равен 30 нм. Источник: ст. 897-898 Кассимерис Л., Лингаппа В. Р., Плоппер Д.. Клетки по Льюину. — М.: Лаборатория знаний, 2016. — 1056 с. — ISBN 978-5-906828-23-1.), они легко проникают в кожу и более эффективно транспортируют к клеткам-мишеням заключенные в них активные ингредиенты.

 

 

Микросферы

 

Растительные микросферы состоят из водорослей, имеют округлую форму и содержат систему микроканалов — за счет этого активный ингредиент рассредоточен по всей сфере. Его высвобождение при нанесении препарата на кожу происходит путем диффузии либо вследствие разрушения сферы.

Растительные микросферы достаточно велики, поэтому это не наносомы — их, скорее, можно отнести к группе липосом. Зато, в дополнение к уже названным преимуществам липосом, растительные микросферы придают косметическому продукту эстетическую привлекательность. Они бывают достаточно велики, чтобы быть заметными визуально или ощутимыми тактильно. Их можно окрашивать в разные цвета, а маркетологи могут с уверенностью писать «натуральный продукт» на упаковке такой косметики, ведь микросферы-то растительные!

 

 

Микрогубки

 

Микрогубки создаются путем образования перекрестных связей между мономерами с получением эмульсионных полимеров, а затем «сминанием» их в пористые структуры. Как правило, эти системы имеют сферическую форму и размеры от одного до нескольких сотен микрометров (то есть они тоже в группе липосом). Что касается объема самих пор, то он находится в диапазоне от 0,5 до 5 см^3/г.

Пористая поверхность отличает микрогубки от традиционных молекул липосомального типа — в микрогубках присутствует множество крошечных ячеек, в то время как в липосомах весь активный ингредиент размещается внутри оболочки (но не в каналах, как у микросфер, а именно в порах). Огромное количество ячеек внутри микрогубок существенно увеличивает объем полостей, в которые могут помещаться активные ингредиенты.

Это уникальное свойство позволяет микрогубкам функционировать в одном из двух «режимов»: они могут либо доставлять препарат, выпуская захваченные ингредиенты, либо поглощать нежелательные вещества, например избыток жировых компонентов в коже.

 

 

 

Трансфолликулярная доставка

 

 Что касается протоков кожных желез, то проникновение через них активных компонентов теоретически должно происходить легче. Активность проникновения гидрофильных веществ трансфолликулярным путём определяется расстоянием между железистыми клетками потовой железы (300 А), которое определяет предел молекулярных размеров проникающих веществ. Железистый эпителий, выстилающий внутренние протоки, не имеет ярко выраженных признаков ороговения и мощного эпидермального барьера, а значит, степень его проницаемости выше. Здесь есть свои тонкости. Например, просвет сальных желез набит тугоплавким секретом, через который диффузия жирорастворимых соединений затруднена, а водорастворимых — невозможна. Что касается потовых желез, то в момент их открытия начинается усиленный выброс воды, и посторонние вещества просто вымываются, не успевая глубоко проникнуть. Так что при обычном использовании косметики особенно рассчитывать на доставку активных компонентов через железы не приходится. Другое дело — нанесение крема после специальной чистки лица, когда потовые железы изрядно «попотели» после распаривания. а сальные поры освобождены от своего содержимого. После такой процедуры крем впитывается гораздо лучше, и эффект от его применения наступает быстрее.

 

Вспомогательные вещества

 

Вспомогательными называются вещества, которые используются для облегчения смешивания отдельных ингредиентов либо придания композиции желаемой текстуры или физических свойств.

Вообще, многие вещества являются многофункциональными, то есть в одной косметической композиции они будут играть роль активных ингредиентов, а в другой — вспомогательных. И в этом нет ничего странного, поскольку немаловажным фактором является взаимодействие веществ друг с другом, а также концентрация каждого из них. Например, одно и то же вещество в малых количествах может использоваться как структурообразователь, а в больших — как растворитель или лубрикант. Хотя большинство вспомогательных компонентов нетоксичны, некоторые из них при использовании в высоких концентрациях и при специфических состояниях кожи могут вызывать раздражение.

 

 

Диспергирующие добавки

 

Диспергированием (от лат. dispersio — рассеяние) называется тонкое измельчение твердых веществ или жидкостей, в результате чего получаются порошки, суспензии или эмульсии. Диспергатор (диспергирующий агент) может быть полимером, не проявляющим поверхностно-активных свойств, либо же ПАВ, добавленным к суспензии (обычно коллоидной) для разделения частиц и предотвращения их агрегации с выпадением в осадок.

Обычно диспергаторы состоят из одного или нескольких ПАВ, но могут являться и газами.

Примеры диспергаторы:

» Алкил арилполиэтилена

» Триэтаноламин

® Гликолевый эфир

® Эфир полиглицерина

 

 

Загустители

 

Полимеры в качестве загустителей часто добавляются в косметику для изменения ее консистенции. Эти полимеры могут быть получены как синтетическим путем (полиэтиленгликоль), так и из природных источников (полисахариды). Популярным источником природных полисахаридов являются водоросли: каррагенан (Сатадееп) получают из красных, а альгинаты — из бурых водорослей.

Наиболее распространенные загустители:

Пчелиный воск

Карбомер 940

Кокамид

Пентаэритритила тетрастеарат

Ксантановая камедь

Карбомер 941

Цетилпальмитат

Полиэтилен

Стеаралкониум бентонит

Алюмосиликат магния

Микрокристаллический воск

Алкил акрилатный кроссполимер

Целлюлозная смола

Японский воск

Полибутан

Карбонат кальция

Карнаубский воск

Озокерит

Хлорид натрия

Гидроксипропилметилцеллюлоза

ПЭГ-120 диолеат метилглюкозы

Хлорид кальция

Цетиловый спирт

Парафин

Силикагель

Карбомер 934

Церезин

Полоксамер 182.

 

 

Полимеры

 

Полимеры, или высокомолекулярные соединения, — это вещества молекулы которых содержат многократно повторяющиеся участки (мономерные звенья), объединяя сотни и даже тысячи мономерных звеньев. Молекулярная масса полимеров может достигать нескольких миллионов. Полимеры, возможно, наиболее разнообразный и многочисленный вид косметического сырья, используемый в составе рецептур в самых различных целях. Молекула полимера может содержать только один тип мономера, тогда мы имеем дело с гомополимером. В состав молекулы полимера могут входить два и более разных мономеров, тогда это — сополимер (иногда кополимер). Существует несколько уровней классификации полимеров.

• По происхождению полимеры делят на природные (коллаген ‚целлюлоза, хитозан) и синтетические (полиэтилен, поливинилпирролидон).

• По составу полимеры бывают органические, неорганические и элементоорганические.

• По способу получения полимеры делят на полимеризационные и поликонденсационные.

• По структуре: макромолекул полимеры подразделяют на карбоцепные, которые содержат в основной цепи только атомы углерода, и гетероцепные полимеры, которые могут содержать в основной цепи атомы углерода, азота, кислорода, серы и других элементов.

• По растворимости — на нерастворимые в воде и водорастворимые (полиэлектролиты).

• По типу диссоциации в воде. Водорастворимые полимеры бывают анионные, катионные, амфотерные и неионогенные. Анионные, катионные и амфотерные полимеры образуют в воде высокомолекулярные ионы.

• По структуре полимерной цепи полимеры могут быль линейными и разветвленными. В косметических изделиях чаще всего используют линейные полимеры.

 

В составе косметических средств высокомолекулярные вещества могут быть загустителями (т е. повышать вязкость композиции), пленкообразующими веществами, стабилизаторами композиции и применяться для создания пространственной структуры. Наибольшее распространение в косметике получили инертные неионогенные полимеры, такие как полиэтилен, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон и анионные полиэлектролиты, такие как, например, карбоксиметилцеллюлоза и ее соли, полиакрилаты и их сополимеры. Молекулярная масса применяемых в косметике полимеров лежит в пределах от 10^4 до 10^7.

Очень часто в косметических композициях используют смеси полимер — ПАВ. Специфическое взаимодействие этих двух веществ приводит к росту вязкости и прочности структурной сетки в жидкой фазе. Такие комплексы полимер-ПАВ обеспечивают высокую агрегативную устойчивость косметических эмульсий и суспензий.

 

Растворители

 

Если композиция является слишком вязкой, то для удобства ее нанесения применяют растворители — как по отдельности, так и по несколько сразу (в этом случае они называются сложными растворителями).

Популярные растворители в косметике:

Бензоаты смеси спиртов С12-15

Изопропилмиристат

Пропиленкарбонат

Бутилацетат

Изопропиловый ланолат

ППГ-5-цетет-20

$0 спирт 3-А

Деминерализованная вода

ППГ-3 миристиловый эфир

Дикаприлат/дикапрат

Циклометикон

Изопропилпальмитат

Пропиленгликоль

Вода

Изопропиловый спирт

Октилдодеканол

$0 спирт 40

Этилацетат

Полоксамер 182

Кватерниум-26

 

Спирты

 

Отдельно рассмотрим большую и разнообразную группу веществ, по химической структуре относящихся к спиртам. Спирты (от лат. spiritus— дух) — это органические соединения, содержащие одну или несколько гидроксильных групп (-ОН), связанных с насыщенным атомом углерода. Спирты можно рассматривать как производные воды (Н-O-Н), в которых один атом водорода замещен на органическую функциональную группу: R-О-Н.

Спирты часто используются в составе средств для ухода за кожей и других косметических продуктах. Их присутствие в формуле всегда является источником споров относительно заявленных полезных и возможных негативных свойств. Причины использования спиртов в косметических композициях слишком часто понимаются неверно. Весьма популярно мнение, что спирты являются растворителями, которые сушат и раздражают кожу. Если оценивать спирты как жидкости для промышленного или бытового использования, то это действительно так — они сушат и вызывают раздражение. Но если взглянуть на косметические спирты, то здесь все зависит от свойств различных представителей данного класса соединений.

 

 

Простые спирты

 

Простые спирты часто можно встретить в косметике, обычно их получают в результате ферментации сахаров, крахмала и других углеводов. Основным свойством простых спиртов является антисептическое действие, хотя они также прекрасно растворяют липиды и, следовательно, могут использоваться для удаления излишков масла и подготовки кожи к химическому пилингу и микронидлингу. По консистенции простые спирты похожи на воду и наносятся на кожу тонким слоем. Они очень летучи и быстро испаряются, — это дает эффект «стягивания» расширенных пор, а при частом применении в определенных количествах спирты могут вызывать известную всем сухость кожи.

Денатурированные спирты (Specially Denaturated Аlcohol, ОА) часто продвигаются на косметическом рынке как особенные, отличные от других спиртов. Однако на деле они являются теми же самыми простыми спиртами, которые просто непригодны в пищу из-за добавления денатурирующего агента — денатониумбензоата. Все остальные их свойства аналогичны простым спиртам.

 

 

Ароматические спирты

 

Ароматическими спиртами называются производные жирно-ароматических углеводородов, которые содержат гидроксильные группы в боковых цепях. Они используются в косметике из-за приятного запаха, а в остальном выполняют те же функции, что и простые спирты. Также они работают в качестве консервантов благодаря своим бактериостатическим свойствам. Наиболее популярным ароматическим спиртом является бензиловый спирт (Benzyl Alcohol). Он является компонентом большинства эфирных масел и может быть раздражителем для кожи. Стандартные концентрации бензилового спирта находятся ниже 3%.

 

 

Жирные спирты

 

Это высокомолекулярные спирты, содержащие 1-3 гидроксильные группы. Характерные представители — цетиловый и миристиловый спирты. Ради цетилового спирта в свое время велся активный промысел кашалотов, а миристиловый спирт в связанном виде содержится в пчелином воске. К этой группе также относится широко известный холестерин.

При использовании в составе косметических средств жирные спирты проявляют смягчающие и окклюзионные свойства. Они не сушат кожу, имеют более сложную молекулярную структуру, чем простые спирты, и могут получаться как из животных, так и из морских источников либо синтезироваться из химических заменителей.

В чистом виде жирные спирты обычно имеют плотную «восковую» текстуру, а некоторые из них практически твердые. В косметических композициях их используют для придания мягкой и бархатистой консистенции средству. Как правило, в кремах они являются основным эмолентом или эмульгатором.

 

Примеры жирных спиртов:

 

» Каприловый спирт

» Дециловый спирт

®_ Миристиловый спирт

® Цетеариловый спирт

® Изостеариловый спирт

®_ Олеиловый спирт

® Цетиловый спирт

= Лауриловый спирт

® Стеариловый спирт