Гемолитическая болезнь новорожденных (ГБН)

ГБН – изоиммунная гемолитическая анемия, заболевание, которая возникает в результате иммунного конфликта при несовместимости крови матери и плода по резус-фактору, групповым антигенам или, реже, по другим антигенам. Исходом конфликта является гемолиз эритроцитов с развитием анемии и гипербилирубинемии.

Этиология. Резус-фактор открыт в 1940 г. Ландштейнером и Винером. 85% населения Земли имеют положительный резус-фактор, 15% – отрицательный, в Азии 95% населения резус-положительны. Резус-принадлежность определяется тремя парами антигенов - Cc, Dd и Ее, резус-положительные эритроциты содержат D- антиген.

Частота гемолитической болезни плода и новорожденного составляет около 0,5% от всех случаев родов, т.е. один новорожденный из 200 имеет это заболевание. Наиболее часто возникает ГБН по резус-фактору, на ее долю приходится около 91% всех случаев заболевания, 8% связано с конфликтом по АВО-антигенам и менее 1% обусловлено конфликтом по редким факторам (всего в мембране эритроцитов открыто около 100 антигенов).

Патогенез. Несовместимость крови матери и плода по резус- или групповым антигенам встречается достаточно часто – один случай на 20 – 25 родов, но конфликт возникает значительно реже. Это связано с тем, что нормальная плацента выполняет барьерную функцию: антигены плода не проникают в организм матери, а антитела, которые образовались при предшествующей сенсибилизации (переливание крови без учета группы крови или резус-фактора, предыдущие беременности), нейтрализуются плацентой. При возникновении - гестозов, воспалительных, сосудистых нарушений, старении плаценты, интеркуррентных заболеваниях женщины появляются дистрофические изменения плаценты, и она становится проницаемой. Материнские антитела проникают к плоду, вступают в реакцию антиген-антитело на мембране эритроцитов плода и новорожденного, что приводит к лизису эритроцитов и развитию анемии. Компенсаторно активизируется кроветворение, сохраняются или появляются вновь очаги экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке (синдром гепатоспленомегалии), в периферическую кровь выходят молодые формы эритроцитов.

Разрушение эритроцитов вызывает образование повышенного количества свободного (непрямого) билирубина, который во внутриутробном периоде выводится через плаценту и гипербилирубинемия не возникает. После рождения реакция антиген-антитело продолжается, т.к. период полураспада материнских антител составляет около 3 недель. У новорожденного ребенка быстро нарастает уровень свободного билирубина, возникает билирубиновая интоксикация (см. выше: токсическое действие свободного (непрямого) билирубина) с соматическими и неврологическими проявлениями. Наиболее серьезным осложнением является билирубиновая энцефалопатия или ядерная желтуха, т.е. видимое на глаз прокрашивание подкорковых ядер мозга желчными пигментами, что приводит к органическому поражению ЦНС.

Клиническая картина. Различают 3 формы ГБН: отечную (гемолитическая анемия с водянкой), желтушную (гемолитическая анемия с желтухой) и анемическую (гемолитическая анемия без желтухи и водянки).

Отечная форма – наиболее тяжелая. Ребенок рождается недоношенным с выраженными отеками всех органов и тканей вплоть до анасарки, бледностью кожи и слизистых оболочек за счет выраженной анемии. Дети мало жизнеспособны и умирают в первые часы жизни от легочно-сердечной недостаточности. До последнего времени лечение детей с отечной формой ГБН было мало перспективно, т.к. они плохо переносят гемотрансфузии. В настоящее время разработан и апробирован способ заменного переливания крови плоду путем пункции петли пуповины длинной иглой под контролем УЗИ, что позволило значительно улучшить перспективы лечения таких детей.

Желтушная форма – наиболее часто диагностируемая и управляемая форма ГБН. Состояние ребенка при рождении обычно удовлетворительное, массо-ростовые показатели нормальны, неврологической симптоматики нет. При тяжелой степени уже при рождении может быть желтушное окрашивание кожи, слизистых, первородной смазки. Желтуха обычно появляется в первые (при резус-конфликте) или на вторые (при групповой несовместимости) сутки жизни, быстро нарастает. Выявляется увеличение печени и селезенки, бледность кожи и слизистых оболочек. Цвет мочи и кала не изменяется. Желтуха достигает максимума к 3 – 5-м суткам жизни, когда возможно развитие билирубиновой энцефалопатии. В анализах крови выявляется анемия (гемоглобин менее 160 г/л) нормо- или гиперрегенераторного характера с ретикулоцитозом (более 40‰) и нормобластозом (более 10:100 лейкоцитов). Эритробластемия служит показателем тяжести заболевания. Содержание билирубина в пуповинной крови обычно превышает 51 мкмоль/л; характерен высокий почасовой прирост билирубина – 3,5 – 17 мкмоль/л/ч. Возникновение билирубиновой энцефалопатии у поздних недоношенных детей (гестационный возраст 35 – 37 недель) и доношенных детей наиболее вероятно, если уровень свободного билирубина достигает критических цифр, т.е. от 260 до 330 мкмоль/л в конце первых суток, от 290 до 380 мкмоль/л в конце вторых суток и от 310 до 410 мкмоль/л с конца третьих суток жизни.

Билирубиновая энцефалопатия может развиться при повышении уровня непрямого билирубина до критических цифр вследствие любой причины, вызвавшей гипербилирубинемию, в том числе при конъюгационной желтухе недоношенных, гемолитических кризах вследствие эритроцитарных энзимопатий, наследственных синдромах нарушения обмена билирубина, однако, наиболее часто она встречается при ГБН. Постепенно нарастают симптомы билирубиновой интоксикации – вялость, снижение сосательного рефлекса, нарушения микроциркуляции, тахикардия, учащение дыхания, нарастает гепатоспленомегалия. Возникновению ядерной желтухи способствуют глубокая незрелость (масса при рождении до 1000 г), выраженный ацидоз (рН менее 7,15), гипотермия (ректальная температура менее 34°С в течение 4 ч), а также иммунный конфликт. Со второй недели жизни проницаемость гематоэнцефалического барьера снижается и риск развития ядерной желтухи исчезает.

В клинической картине при развитии этого осложнения отмечают постепенное нарастание неврологической симптоматики на фоне билирубиновой интоксикации – ослабление рефлекса сосания, развитие мышечной гипотонии, парадоксальной реакции на слабые раздражители, появление кратковременных тонических судорог (ребенок “вытягивается”), ригидности затылочных мышц, глазной симптоматики, особенно симптома “заходящего солнца”, “мозгового” крика, ригидности затылочных мышц. Прогностически неблагоприятно появление дыхательных нарушений с развитием цианоза и застойных хрипов в легких, на фоне которых может наступить летальный исход. У выживших детей формируется органическое поражение ЦНС по типу ДЦП с ранним появлением гиперкинезов, вестибулярными и глазодвигательными расстройствами, снижением слуха за счет поражения VIII пары черепно-мозговых нервов. Отмечают также отставание в физическом развитии, гипоплазию и желтушное окрашивание молочных зубов.

Если желтуха протекает не тяжело, то к 5–7 – 10-м суткам жизни она обычно уменьшается, Одновременно в периферической крови снижается уровень свободного (непрямого) билирубина, нарастает анемия. Затяжное течение желтухи не характерно для ГБН.

Осложнения желтушной формы – развитие билирубиновой энцефалопатии (см. выше), а также появление синдрома сгущения желчи. К нему предрасполагают анатомо-физиологические особенности новорожденных, а также физико-химические свойства желчи при усилении конъюгационной функции печени. Обычно стул ребенка с ГБН ярко окрашен желчными пигментами, а при сгущении желчи он становится слабо окрашенным или обесцвеченным, увеличиваются размеры печени, моча приобретает темную окраску, желтуха нарастает и приобретает зеленоватый оттенок за счет появления связанного билирубина.

Диагностика  основана на определении группы крови и резус-принадлежности матери и ребенка для определения возможности несовместимости, анализе периферической крови для выявления гемолиза и нормо- или гиперрегенераторного характера анемии (уровень гемоглобина, эритроцитов, ретикулоцитов), определение общего уровня, почасового прироста и соотношения фракций билирубина, а также выявления антител к групповым или резус-антигенам мембраны эритроцитов ребенка (постановка прямой и непрямой пробы Кумбса при резус-конфликте и выявление иммунных антител при конфликте по АВ0).

Лечение желтушной формы. Цель лечения – не допустить развития билирубиновой энцефалопатии (ядерной желтухи), уменьшить токсическое влияние непрямого билирубина и корригировать сопутствующие нарушения – анемию, гипогликемию, ацидоз. Характер лечения зависит от тяжести заболевания.

При тяжелой степени наиболее эффективным методом лечения является проведение операции заменного переливания крови (ОЗПК).

Показаниями к ОЗПК служат:

1. содержание билирубина в пуповинной крови более 68 мкмоль/л; гемоглобина 100 – 140 г/л;

 2. высокий почасовой прирост билирубина (более 6,8 мкмоль/л/ч);

3. критический уровень билирубина, т.е. 260 мкмоль/л в конце первых суток, 290 мкмоль/л в конце вторых суток и 310 мкмоль/л с конца третьих суток жизни;

4. отягощенный фон ребенка.

 У глубоконедоношенных и незрелых детей, у всех новорожденных при наличии сопутствующей патологии, нарушающей защитные свойства формирующегося гематоэнцефалического барьера, ОЗПК проводится при более низких значениях общего билирубина и во всех случаях при появлении первых симптомов билирубиновой интоксикации.

При резус-конфликте ОЗПК проводят из расчета 160 – 180 мл/кг резус-отрицательной крови соответственно групповой принадлежности ребенка, при групповой несовместимости – 160 – 180 мл/кг крови 0(I) группы соответственно резус-принадлежности ребенка. Соотношение эритромассы и плазмы 2:1 (в соответствии с гематокритом новорожденного ребенка). Кровь должна быть заготовлена не более 3 – 5 дней назад, подогрета до 37°C. Заменное переливание проводят медленно, 3 – 4 мл/мин, начиная с введения 20 мл эритромассы. У недоношенных детей порция вводимой и выводимой крови уменьшается до 10 и даже 5 мл из-за опасности гиперволемии и сердечно-легочной недостаточности. Манипуляция проводится в условиях операционной и занимает 2 – 4 ч.

При отсутствии показаний к ОЗПК проводят консервативное лечение:

1. Запрещение кормления нативным материнским молоком в течение 7 – 12 дней (молоко содержит антитела). В настоящее время признается не всеми авторами.

2. Проведение фототерапии с помощью специальных ламп синего спектра или одеяла (bili-blanket). Она способствует образованию водорастворимых стереоизомеров свободного (непрямого) билирубина с их последующим выведением с желчью. Эффект от фототерапии проявляется через 24 – 48 ч.

3. Проведение инфузионной терапии: введение альбумина с целью повышения билирубинсвязывающей способности плазмы, глюкозы для обеспечения форсированного диуреза и коррекции гипогликемии, ацидоза, снижающих стойкость эритроцитов.

4. Назначение адсорбентов – смекты, неосмектита, энтеросгеля, активированного угля, полифепана, холестирамина – для уменьшения энтерогепатогенной циркуляции.

5. Желчегонные средства – 5% раствор сернокислой магнезии, хофитол, кукурузные рыльца, пижма, бессмертник и др. – для лечения и профилактики синдрома сгущения желчи.

6. Витаминотерапия для улучшения функции печени – витамины В1, В2, В5, В6, В15, С, Е.

Анемическая форма считается наиболее легкой, встречается чаще, чем диагностируется. Основными клиническими симптомами являются бледность кожи и слизистых оболочек (иногда с легкой иктеричностью), небольшое увеличение печени, реже селезенки. Иногда симптомы анемии очевидны при рождении, но чаще анемия развивается стремительно на 2 – 4-й неделе жизни. Ребенок бледнеет, отказывается от еды, появляется тахикардия, учащенное дыхание, увеличение селезенки. В крови обнаруживают снижение гемоглобина, эритроцитов и ретикулоцитов (т.е. анемия носит гипорегенераторный характер), цветовой показатель 1,0 и выше. Диагностика основана на тех же принципах, что и при желтушной форме ГБН.

Лечение направлено на повышение стойкости мембраны эритроцитов, чтобы предупредить дальнейший гемолиз – витамин Е, С, рутин, эссенциале, липостабил, а также на активизацию собственного костномозгового кроветворения – нестероидные анаболические препараты – рибоксин в сочетании с оротатом калия, карнитина хлорид, кобамамид. Показания к переливанию эритроцитной массы: снижение гемоглобина ниже 100 г/л в первые 2 недели жизни, ниже 80 г/л с 3 – 4-й недели жизни. Подбор крови осуществляют по тем же принципам, что и при проведении ЗПК при желтушной форме – резус-отрицательная кровь при резус-конфликте и кровь 0(I) группы при групповой несовместимости. Анемия не носит железодефицитный характер, поэтому препараты железа не показаны.

Гемолитическая желтуха может возникнуть при кровоизлиянии во внутренние органы или в подкожную клетчатку. В этом случае происходит поступление билирубина в кровь при рассасывании кровоизлияний. Процесс начинается после 4 дня, на фоне начавшейся конъюгации билирубина в печени, протекает постепенно, поэтому степень гипербилирубинемии умеренная. Лечение симптоматическое.

Наследственные желтухи

Эритроцитарные ферментопатии связаны с дефицитом некоторых ферментов в мембране эритроцита, вследствие чего под влиянием неблагоприятных факторов (родовой стресс, метаболический ацидоз, назначение лекарственных препаратов) возникает гемолиз эритроцитов с развитием гипербилирубинемии.

Дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы встречается чаще всего. В группу риска входят выходцы из стран Средиземноморья и Центральной Азии, в последние годы описаны спорадические заболевания у славян, в том числе в Подмосковье. Заболевание может проявиться в любом возрасте, в том числе в периоде новорожденности, однако диагноз ставится обычно в более старшем возрасте. Для диагностики необходимо исследование ферментов мембраны эритроцитов ребенка и его родителей. Желтуха характеризуется быстрым нарастанием, развитием анемии, спленомегалии, субфебрильной температуры. В анализе крови быстро появляется ретикулоцитоз, повышается уровень свободного (непрямого) билирубина, который может достигать критических цифр. Билирубиновая энцефалопатия возникает редко. Возможно повторное возникновение кризов под воздействием провоцирующих факторов – ОРВИ, вакцинация, использование ряда лекарственных препаратов или химических веществ.

Лечение посиндромное. В периоде новорожденности используют все мероприятия, направленные на связывание и выведение свободного (непрямого) билирубина, вплоть до ОЗПК. В дальнейшем таким детям рекомендуют избегать профилактических прививок, не использовать красители (бриллиантовый зеленый, метиленовый синий, фукорцин) даже местно, ограничить употребление темно окрашенных овощей и фруктов из-за их прооксидантной активности. Запрещается применять сульфаниламидные и нестероидные противовоспалительные препараты.

Эритроцитарные мембранопати. Семейная гемолитическая анемия Минковского – Шоффара (наследственный сфероцитоз). Проявляется гемолитическим кризом и гипербилирубинемией после рождения. В периоде новорожденности диагноз ставится редко, так как всем новорожденным свойственен макроцитоз, маскирующий уменьшение диаметра эритроцитов при этом наследственном заболевании. Лечениесимптоматическое.

  Гемоглобинопатии (серповидноклеточная болезнь, талассемия и др.) у новорожденных проявляются редко.