Пути инфицирования при ВУИ и закономерности патогенеза

Возможные пути инфицирования при ВУИ:

4. гематогенный (диаплацентарный, трансплацентарный) – характерен для большинства вирусов, некоторых бактерий (листерии, бледная трепонема, микоплазмы), простейших (Тoxoplasma gondii);

5. трансмембранальный (через инфицированные околоплодные воды контактным путем при плацентите, эндометрите) – характерен для бактерий;

6. восходящий (из родовых путей при повреждении околоплодных оболочек) - околоплодные воды, даже после незначительного нарушения целостности плодного пузыря, оказываются инфицированными у 50% женщин спустя 6 ч и у остальных - спустя 24 ч; кроме того, возможно занесение инфекции через родовые пути при попытках криминального прерывания беременности;

7. нисходящий (при непосредственном проникновении инфекции в околоплодные воды от матери через синцитий и ворсинки хориона или из брюшной полости через фаллопиевы трубы;

8. контаминационный (при прохождении через родовые пути, интранатальное инфицирование). – возможен при вирусных (герпес, гепатит В, ВИЧ) и бактериальных (стрептококки групп В, D, кишечная палочка и др. энтеробактерии, гонококк, хламидии) инфекциях.

Исход внутриутробного заражения плода определяется вирулентностью, тератогенной активностью микроорганизма, с одной стороны, временем инфицирования женщины и внутриутробного эмбриона – плода, с другой. Кроме того, в зависимости от сроков инфицирования характер повреждения и воспалительной реакции со стороны эмбриона – плода варьируют.

Так, при воздействии инфекционного фактора в период до 15 суток после оплодотворения нарушается бластогенез, возникают бластопатии, что в большинстве случаев приводит к прерыванию беременности. Однако возможно формирование системной патологии, сходной с генетическими заболеваниями, множественных пороков развития, зачастую несовместимых с жизнью.

В эмбриональном периоде (15 – 75 дни после оплодотворения) происходит закладка и формирование всех органов и систем. Заражение в этом периоде первого триместра сопровождается процессами альтерации и пролиферации, приводящими к формированию пороков развития плода. Эмбриопатии характеризуются пороками развития на органном или клеточном уровнях, нередко также происходит прерывание беременности.

При воздействии патогенных факторов в период фетального развития (от 76 дня до родов) к альтеративно-пролиферативным процессам повреждения присоединяются инфильтративные и экссудативные, что приводит к формированию фетопатий и развитию клинически-значимых форм инфекционного процесса. Чем более поздно происходит инфицирование, тем более специфически действует инфекционный фактор, вызывая характерную воспалительную реакцию с типичной топикой поражения.

Патология этого периода проявляется:

· врожденными пороками развития органов, формирование которых продолжается в этом периоде;

· развитием генерализованных форм инфекционного процесса;

· клинической манифестацией заболевания с выраженным тромбогеморрагическим синдромом (геморрагическая сыпь на коже и слизистых, кровоизлияния во внутренние органы);

· отставанием морфологического и функционального созревания органов.

 

Клинические проявления ВУИ разнообразны. Возможно изолированное или сочетанное поражение практически всех органов и систем. ВУИ должны быть включены в дифференциально-диагностический спектр при выявлении следующих клинических проявлений, включенных в TORCH-симптомокомплекс:

1. Гепатоспленомегалия, в том числе поражение печени в виде гепатита, синдрома холестаза.

2. Патологическая желтуха.

3. Поражение кожи и слизистых в виде сыпи различного характера (везикулезной, буллезной, пятнисто-папуллезной, пустулезной, геморрагической, эритематозной) специфической и неспецифической.

4. Анемия. Тромбоцитопения. Нейтропения. Моноцитоз.

5. Поражение ЦНС в форме менингита, энцефалита, гипертензионно-гидроцефального синдрома. Кальцификаты в ткани мозга. Изменения на НСГ.

6. Поражение органов дыхания (например, врожденная пневмония).

7. Поражение сердечно-сосудистой системы – ВПС, кардит, нарушения проводящей системы сердца.

8. Поражение органа зрения – катаракта, иридоциклит, увеит, хориоретинит.

9. Задержка внутриутробного развития плода.

10. Длительно сохраняющийся отечный синдром.

Принципы диагностики.

Отсутствие специфических симптомов ВУИ обосновывает необходимость своевременного использования специальных лабораторных методов, направленных на достоверную верификацию этиологии заболевания. Целенаправленное обследование на ВУИ должно проводиться у детей из группы риска по внутриутробному инфицированию и реализации врожденной инфекции. К таковым относят новорожденных, родившихся от матерей с отягощенным урологическим и гинекологическим анамнезом, патологическим течением беременности. В свою очередь, выявление у новорожденных детей таких состояний, как недоношенность, задержка пренатального развития, тяжелое течение интра- и/или раннего неонатального периода, должны рассматриваться в качестве факторов риска реализации ВУИ. В этих случаях показано незамедлительное обследование новорожденных на ВУИ для своевременной верификации этиологии заболевания. При этом обследование новорожденных детей должно быть комплексным, включающим:

1. непосредственное выявление возбудителя или его фрагментов методами:

• вирусологическим,

• бактериологическим,

• ПЦР - выявление ДНК в биологических жидкостях - кровь, моча, ликвор, слюна, смывы из носоглотки, трахеи. В случаях, когда этиология заболевания связана с вирусными агентами, критерием активного периода ВУИ считается обнаружение возбудителя в крови или ликворе (если имеет место поражение ЦНС). В тех случаях, когда геном вируса обнаруживается в клетках других биологических сред, однозначно определить период заболевания очень трудно;

2. Обнаружение маркеров специфического иммунного ответа методом ИФА. Следует отметить, что сероконверсия или нарастание титров антител в динамике происходит во временном аспекте позже дебюта клинических проявлений инфекции. Кроме того, серологическое обследование ребенка должно проводиться до введения препаратов крови (плазмы, иммуноглобулинов и др.) и одновременно с серологическим обследованием матери, так как IgG трансплацентарно проникают к ребенку. IgM трансплацентарно не проникают. К этим методикам относится:

• количественное определение у ребенка и матери специфических антител классов IgМ (появляются со 2-й недели, уровень достигает максимума на 4 – 6-й неделе и сохраняются до 8-й недели от момента заражения) и IgG (появляются с 3 – 4-й недели, уровень достигает максимума на 6 – 8-й неделе от момента заражения, затем снижается, сохраняются пожизненно);

• оценка авидности IgG. Авидность характеризует скорость и прочность связывания антигена с антителом. Низкоавидные IgG-антитела являются маркером активного периода заболевания. По мере стихания остроты процесса авидность IgG-антител нарастает, образуются высокоавидные иммуноглобулины;

• повторное серологическое исследование должно осуществляться через 2–3 недели («парные сыворотки»), если не проводилось переливание препаратов крови.

Изолированное выявление антител класса IgG в сыворотке крови новорожденного без уточнения индекса авидности и без сопоставления с материнскими титрами не позволяет однозначно трактовать полученные данные, так как антитела могут иметь материнское происхождение (поступление в организм плода за счет трансплацентарного их переноса). Только при динамическом (с интервалом в 14–21 день) сравнении уровней специфических IgG-антител новорожденного ребенка и матери можно судить об их природе. Если титры специфических IgG-антител у ребенка при рождении равны материнским, а при повторном обследовании отмечается их снижение, то высока вероятность, что они имеют материнское происхождение.

Принципы терапии. При ряде заболеваний возможна этиотропная терапия (герпетическая инфекция, ЦМВИ, бактериальные инфекции). Патогенетическая терапия включает введение в/в иммуноглобулинов, а также специфических иммуноглобулинов.

Профилактика. К методам профилактики ВУИ относятв первую очередь с воевременную профилактику инфекционных заболеваний у женщин (вакцинация, санация очагов хронической инфекции, скрининговое обследование беременных на TORCH-инфекции).Необходимо адекватное лечение беременных женщин с признаками острых и обострением хронических инфекционных заболеваний. Немаловажно обследование на инфекции новорожденных с риском реализации ВУИ и клиническими проявлениями, относимыми к признаками ВУИ. Непосредственное предупреждение развитие инфекции у новорожденных: пассивная иммунопрофилактика новорожденных из групп риска – введение специфических иммуноглобулинов (неогепатект), профилактическое курсовое введение антибактериальных препаратов новорожденному при сифилисе у матери.

Далее рассматриваются наиболее значимые ВУИ.

Цитомегаловирусная инфекция (ЦМВИ) – наиболее распространенная ВУИ, характеризующаяся полиморфизмом клинических проявлений и однотипной морфологической картиной, объединяющей наличие своеобразных гигантских эпителиальных клеток с включениями в ядре («совиный глаз») и лимфогистиоцитарную инфильтрацию интерстициальной ткани. ЦМВ обладает выраженным тропизмом к эпителиальным клеткам, особенно к эпителию железистой ткани. Наиболее часто при ЦМВИ поражаются слюнные железы и легкие, несколько реже печень, почки, головной мозг, кишечник.

У беременных ЦМВИ протекает в бессимптомной, мононуклеозоподобной формах, в виде ОРЗ, вирусной диареи или, чаще при иммунодефицитных состояниях, с поражением отдельных органов и систем (пневмония, гепатит, энцефалит).

Инфицирование плода в период эмбриогенеза приводит к формированию пороков развития, несовместимых с жизнью (гипоплазия, аплазия) органов. В раннем фетальном периоде ЦМВИ может явиться причиной фиброзно-кистозного перерождения органов – цирроз печени, атрезия желчевыводящих путей, кистоз почек, легких, порэнцефалия, микроцефалия, гидроцефалия. Инфицирование в позднем фетальном периоде приводит к поражению какого-либо органа-мишени (печени, головного мозга и др.) с развитием в нем воспалительного процесса. При интранатальном заражении клинические признаки инфекции при рождении не обнаруживаются. Характер течения заболевания в дальнейшем определяется особенностями преморбидного состояния новорожденного: на фоне недоношенности, отягощенного перинатального анамнеза через 3 – 4 недели возможно развитие генерализованной формы заболевания.

Врожденная ЦМВИ может протекать в манифестной и субклинической формах. Манифестные формы внутриутробной ЦМВИ (10% от общего числа всех случаев внутриутробного инфицирования ЦМВ) характеризуются тяжелым течением. Наиболее часто отмечаются желтуха, гепатоспленомегалия, поражения нервной системы, геморрагический синдром, тромбоцитопения, пневмония. Тяжелые варианты манифестных форм врожденной ЦМВИ характеризуются высоким уровнем летальности (более 30%) и инвалидизации – формируется грубая задержка психического развития, нейросенсорная тугоухость, хориоретиниты. Бессимптомная форма внутриутробной ЦМВИ в 10 – 15% случаев приводит к развитию нейросенсорной тугоухости, задержке психического развития.

Этиотропная терапия (ганцикловир, фоскарнет) используется, учитывая токсичность препаратов, только при жизнеугрожающих манифестных формах заболевания. Во всех остальных случаях при доказанной ЦМВИ используется неоцитотект – специфический антицитомегаловирусный иммуноглобулин для внутривенного введения. Беременным при выявлении активной ЦМВИ также показано введение неоцитотекта.

Врожденная краснуха — это вирусная инфекция, развивающаяся в результате гематогенного заражения эмбриона и плода. Краснуха, перенесенная женщиной в первом триместре беременности, в 85 – 90% случаев приводит к заражению, в 10 – 40% заканчивающемуся выкидышами, в 85% – формированием эмбриофетопатии (триада Грегга). Триада выявляется в виде поражения глаз (катаракта, микрофтальмия, врожденная глаукома, ретинопатия), ЦНС (глухота, микроцефалия, гидроцефалия), пороков развития сердца и крупных сосудов (ДМЖП, ДМПП, ОАП, стеноз легочной артерии, коарктация аорты). Кроме того, возможна гипотрофия, геморрагический синдром, поражение ЦНС в форме параличей, гепатомегалия, изменения костей.

Вероятность заражения в более поздние сроки беременности составляет 5 – 10%, при этом формируются негрубые пороки развития, воспалительные процессы, наибольшую опасность из которых представляет менингоэнцефалит.

Препараты для специфического лечения краснухи не разработаны. Терапия сводится к коррекции пороков развития и синдромальному подходу к лечению.

При контакте беременной с больным краснухой необходимо выяснить анамнез (перенесенное заболевание, вакцинация). При отсутствии четких анамнестических данных, отрицательном анамнезе показано определение специфических IgG сразу после контакта. Наличие защитных титров специфических Ig G свидетельствует о ранее перенесенном заболевании. При отсутствии специфических Ig G через 3 – 4 недели показано определение специфических IgМ. Появление специфических IgМ в I триместре является медицинским показанием к прерыванию беременности, во II триместре проводится УЗИ плода для выявления пороков, определение уровня -фетопротеина, хорионического гонадотропина человеческого (ХГЧ) у беременной. По сумме результатов исследований решается вопрос о сохранении или прерывании беременности.

Герпетическая инфекция (простой герпес, ВПГ 1 и 2 типов) – оба типа вируса могут приводить к формированию патологии плода, но ВПГ 2 типа чаще вызывает врожденную герпетическую инфекцию (70% случаев). В 5 – 6% случаев заражение происходит внутриутробно, в 85% случаев – интранатально, в 9 – 10% – в первую неделю жизни от матери или обслуживающего персонала. Уровень внутриутробного инфицирования при первичном генитальном герпесе у матери в период гестации составляет от 30 до 80%, тогда как при рецидивирующем — не более 3 – 5%. В то же время установлено, что в тех случаях, когда рецидив генитального герпеса отмечается в конце беременности, а роды происходят естественным путем, риск интранатального инфицирования достигает 50% с развитием в большинстве случаев герпетического энцефалита.

Неонатальный герпес является угрожающим для жизни заболеванием, серьезные неврологические осложнения могут возникать в дальнейшем даже при назначении противовирусной терапии.

Клиническая манифестация герпетической инфекции происходит в течение первых 2-х недель, реже к концу 1-го месяца жизни. Выделяют 3 варианта заболевания:

• локализованная форма с поражением кожи, слизистых, роговицы;

• герпетическое поражение ЦНС в виде энцефалитов и менингоэнцефалитов;

• генерализованная форма с полиорганным поражением.

Следует отметить, что в отличие от локализованных форм, при которых всегда имеются типичные кожные или кожно-слизистые проявления герпес-инфекции, генерализованные формы нередко скрываются «под маской» септического процесса, устойчивого к традиционной терапии. Изолированные герпетические поражения ЦНС (менингит, менингоэнцефалит) чаще развиваются на 2–3-й неделях жизни. При этом в клинической картине превалируют неврологические изменения (судорожный синдром, нарушение сознания и др.), а при исследовании ликвора выявляют высокий уровень белка и лимфомоноцитарный плеоцитоз.

При всех формах неонатальной герпетической инфекции показана специфическая противовирусная терапия ацикловиром, при этом препарат должен вводиться внутривенно.

Сифилис – системная инфекция, вызываемая Treponema pallidum. Основной путь инфицирования при врожденном сифилисе трансплацентарный, заражение плода наиболее вероятно при раннем скрытом и вторичном сифилисе у матери.

Сифилис плода на 4-5-м месяце беременности может привести к мертворождению от интоксикации, на 6-7-м месяце рождается ребенок с выраженными проявлениями врожденного сифилиса. Заражение на последнем месяце беременности может не привести к трансплацентарной передаче инфекции, но ребенок может инфицироваться при прохождении через родовые пути. Клиническая классификация врожденного сифилиса:

· ранний врожденный сифилис, включающий в себя врожденный сифилис грудного возраста (до 1 года) и врожденный сифилис раннего детского возраста (от 1 до 2 лет);

· поздний врожденный сифилис (после 2-х лет);

· скрытый врожденный сифилис

Ранний врожденный сифилис характеризуется поражением кожи в виде сифилитической пузырчатки, которая появляется в первые дни жизни или в ближайшие недели после рождения. Пузыри 3 – 10 мм в диаметре с серозным или геморрагическим содержимым на ладонях, подошвах, реже на предплечьях, голенях, лице и туловище. После вскрытия пузырей образуется корочка или мокнущая эрозия. К концу 2-го месяца жизни на ладонях, подошвах, лице, ягодицах, бедрах появляется диффузное уплотнение кожи (инфильтрация Гохзингера). Кроме того, отмечается розеолезная сыпь через 1,5 – 2 месяца после рождения на туловище, лице, конечностях. Характерна алопеция волосистой части головы. Поражение слизистых оболочек манифестирует в виде слизисто-гнойного ринита, ларингита, эрозий в полости рта. Изменения со стороны костно-хрящевой системы проявляются сифилитическим остеохондритом с избыточным отложением извести в хрящевых клетках с последующими спонтанными переломами метафиза. Развивается периостит длинных трубчатых костей (большеберцовых). Отмечается поражение ЦНС в виде менингоэнцефалита с последующей гидроцефалией, поражение глаз – хориоретинит, кератит, атрофия зрительного нерва, гепатомегалия.

Поздний врожденный сифилис в настоящее время встречается крайне редко. Обычно первые проявления заболевания возникают в возрасте 4 – 17 лет, но могут появиться и на 3-м году жизни. К безусловным признакам относится триада Гетчинсона (паренхиматозный кератит, гетчинсоновские зубы и лабиринтная глухота). Саблевидные голени (lame de sabre) возникают в результате перенесенного в грудном возрасте остеохондрита и периостита, характеризуются искривлениями большеберцовых костей вперед и ночными болями. Определенное значение придается различным стигмам дисморфогенеза: олимпийский лоб, высокое «готическое» или «стрельчатое» твердое небо, аксифоидия (отсутствие мечевидного отростка грудины) и др. Эти признаки не являются специфичными, так как могут встречаться у детей с другими внутриутробными заболеваниями. Сочетание данных признаков при наличии положительных серологических реакций крови у ребенка и у матери, либо достоверных или вероятных признаков и других симптомов сифилиса (бугорки, гуммы на коже и слизистых оболочках, поражения висцеральных органов, центральной нервной системы) дают возможность диагностировать поздний врожденный сифилис.

Скрытый врожденный сифилис характеризуется только положительными серологическими реакциями крови при отсутствии каких-либо клинических проявлений. У матерей таких больных к моменту родов выявляется нелеченный или недостаточно леченный сифилис.

Лечение: антибактериальная терапия с использованием пенициллинов или цефалоспоринов.

Токсоплазмоз вызывается Toxoplasma gondii, относящейся к типу простейших. Окончательными хозяевами являются домашние кошки и дикие представители семейства кошачьих. Ооцисты, выделяющиеся с их испражнениями, вызывают заражение человека и других животных (промежуточные хозяева). Заражение происходит при употреблении в пищу сырого мяса таких животных. При заражении в первом триместре беременности риск развития врожденного токсоплазмоза составляет 15 – 20%. В третьем триместре при инфицировании матери инфицируются до 65% плодов, однако инфекция чаще может протекать бессимптомно, в то время как при инфицировании в первом триместре врожденный токсоплазмоз протекает наиболее тяжело.

У беременных токсоплазмоз протекает в латентной, острой, первично-хронической, вторично-хронической формах.

Инфицирование в первом триместре беременности приводит к самопроизвольному аборту, при сохранении беременности формируются необратимые поражения головного мозга (гидроцефалия, микроцефалия, микро- анофтальмия, кальцификаты), органа зрения (катаракта). Классической триадой признаков врожденного токсоплазмоза являются хориоретинит, гидроцефалия и кальцификаты головного мозга.

При заражении женщины в третьем триместре беременности у новорожденного возможна острая форма врожденного токсоплазмоза с признаками генерализованного заболевания – лихорадка, экзантема, гепатоспленомегалия, пневмония, миокардит.

При инфицировании в первом и втором триместрах развивается хронический врожденный токсоплазмоз.

Резидуальный токсоплазмоз – стойкие необратимые изменения (микроцефалия, кальцификаты, отставание в умственном развитии, частичная или полная потеря зрения), сохраняющиеся после стихания инфекционного процесса.

Для лечения наиболее эффективны препараты пириметамина (тиндурин, дараприм, хлоридин) в комбинации с сульфаниламидами. Оправдано назначение ко-тримоксазола (бисептол, бактрим и др.).

 

Таким образом, этиологическая диагностика ВУИ должна опираться на материнский анамнез и имеющуюся инфекционную проблему у беременной женщины, что позволяет отнести ребенка к группе риска по той или иной внутриутробной инфекции. Кроме вышеупомянутых, в расширенный дифференциально-диагностический поиск возбудителей должны входить вирусы гепатитов В и С, энтеровирусы, парвовирусы, ВИЧ, листерии, микоплазмы, хламидии.