Старение и скелетные мышцы человека

В последние годы тема клеточного старения (образованная от латинского слова senescere, обозначающего возрастное снижение или убыль) интенсивно изучалась [ 16 ]. В 1950-х годах была предложена одна из первых теорий, касающихся клеточного старения, описывающая центральную роль активных форм кислорода (АФК) в процессе старения [ 17 ]. Наличие свободных радикалов может вызывать укорочение теломер (последние структуры чувствительны к чрезмерным уровням АФК); таким образом, способствуя появлению изменений ДНК и способствуя старению клеток. Исследования in vitro представили репликативное старение как неспособность культивируемых клеток делиться после 30–40 удвоений (известных как предел Хейфлика), в то же время демонстрируя истощение длины теломер и образование возрастного гетерохроматина [ 16, 18 ]. Более того, было доказано, что фибробласты кожи, выделенные у пожилых людей, имеют сходные изменения своего генетического материала [ 19 ].

Клетки скелетных мышц демонстрируют более длинные теломеры по сравнению с лейкоцитами. Однако было показано, что укорочение теломер происходит с одинаковой скоростью в минимально пролиферативных тканях (таких как клетки скелетных мышц и адипоциты) и пролиферативных клетках (таких как клетки кожи и лейкоциты) [ 20 ]. Тем не менее, длина теломер демонстрирует заметные межиндивидуальные расхождения с сопутствующей «синхронностью» в разных соматических тканях (сильная корреляция между тканями, у разных субъектов, представляющих либо более короткие, либо более длинные теломеры) у людей, приматов, не являющихся человеком, млекопитающих, не являющихся приматами, и птицы [ 21, 22, 23, 24, 25 ].

Сообщалось, что накопление соединительной ткани в мышцах вместе с накоплением молекул липидов (неэтерифицированных свободных жирных кислот и триглицеридов, а также соответствующих метаболитов) [ 26 ] внутри миоцитов (миостеатоз скелетных мышц рассматривается как особый тип внематочное жировое депо ) может в значительной степени способствовать снижению качества мышц в пожилом возрасте с выраженными метаболическими последствиями [ 27, 28, 29 ].

Саркопения и динапения широко распространены как у пожилых, так и при хронических состояниях (рис. 1) [ 30, 31, 32 ]. С 30 лет мышечная масса уменьшается примерно на 40 процентов в течение 30 лет, после чего в последующие десятилетия наблюдается более быстрое снижение (до 40 процентов за десятилетие после 60 лет) [ 27 ]. Следовательно, мышечная масса составляет только одну четвертую от общей массы тела у людей в возрасте старше 70 лет [ 27 ]. Кроме того, было заявлено, что саркопению можно рассматривать как гериатрический синдром [ 33 ]. Поскольку саркопения, как известно, ассоциируется как с гипоплазией (снижение количества волокон), так и с атрофией скелетных мышц (уменьшение размера волокон), она демонстрирует заметные отличия от связанных с неиспользованием изменений массы скелетных мышц, которые обычно связаны только с уменьшением размер волокна [ 34 ].

Хотя патомеханизмы, лежащие в основе саркопении и динапении, пока еще не совсем понятны, они стали законным объектом исследований в последние годы [ 35 ]. Fabbri et al. показали, что более высокая общая масса жира, сопровождаемая одновременной потерей мышечной массы тела, предсказывает более быструю скорость снижения качества мышц (отношение силы к массе, определяемое как соотношение между силой разгибания колена и площадью поперечного сечения мышц бедра) у лиц старше 50 лет в течение четырехлетнего периода наблюдения [ 35 ]. Тем не менее, авторы не получили значимой связи с весом или индексом массы тела (ИМТ) [ 35 ].

У пожилых людей динамика производства и использования энергии нарушается [ 36, 37 ]. Это явление приводит к более серьезным последствиям у пожилых людей с множественными хроническими заболеваниями. В связи с этим пожилые люди с различными хроническими заболеваниями демонстрируют более высокую скорость метаболизма в состоянии покоя по сравнению со здоровыми людьми, в то же время демонстрируя меньшую доступную энергию [ 36, 38 ]. Связанная со старением потеря мышечной массы связана с перепрограммированием метаболизма скелетных мышц [ 39 ].

От метилирования / деметилирования ДНК до процессов ацетилирования / деацетилирования гистонов, как полагают, широкий спектр эпигенетических изменений модулирует метаболическую активность скелетных мышц (Рисунок 2) [ 40 ]. В свете недавних исследований ингибиторы суперсемейства гистондеацетилазы (HDAC) появляются как потенциальные антивозрастные агенты как на животных моделях, так и на людях [ 41 ]. Считается, что определенные механизмы репарации, такие как BER (восстановление с помощью эксцизии), поддерживают стабильность генома. Было указано, что физические упражнения могут улучшить активность фермента BER на уровне скелетных мышц у грызунов [ 42 ]. Тем не менее, механизмы, лежащие в основе связанных с физической нагрузкой / неактивностью эпигенетических реакций на развитие саркопении у пожилых людей, а также потенциальные последствия «эпи» памяти скелетных мышц в отношении физической активности все еще остаются предметом обсуждения [ 43, 44 ].

Рисунок 2. Эпигенетические изменения, вовлеченные ферменты, экспрессия скелетных мышц и метаболические последствия. DNMT: ДНК-метилтрансфераза; ТЕТ: десять-одиннадцать транслокаций; СПИД: индуцированная активацией цитидин-деаминаза; APOBEC: компонент 1 фермента редактирования мРНК аполипопротеина В; BER: базовый эксцизионный ремонт; GNAT: Gcn5-связанная N-ацетилтрансфераза; CBP: Creb-связывающий белок; HDAC: гистондеацетилаза (после [ 40 ]).

Было показано, что некоторые хронические состояния, такие как сахарный диабет II типа и нервно-мышечные заболевания, а также связанная с возрастом потеря мышечной массы связаны с эпигенетическими изменениями, что приводит к изменениям метаболической активности скелетных мышц [ 40 ]. Однако вместе с другими факторами, такими как доступность питательных веществ, физические упражнения могут регулировать эпигенетический ответ [ 45 ]. Более того, как показывает метаанализ биоинформатики, выполненный Брауном, эпигенетические реакции после физической нагрузки (особенно метилирование / деметилирование ДНК) могут сильно зависеть от возраста [ 46 ].

Было показано, что упражнения на выносливость уменьшают глобальное метилирование ДНК у молодых сидячих людей. У мышей [ 47 ], а также у людей упражнения на выносливость приводят к изменениям паттернов метилирования ДНК, в основном с участием генов, связанных с дифференцировкой, метаболизмом и ростом скелетных мышц [ 48 ]. Драммонд и др. обнаружили, что упражнения с отягощениями (в сочетании с добавлением аминокислот) не сопровождались снижением активности miR-1 в скелетных мышцах при старении по сравнению с молодыми людьми [ 49 ]. Тем не менее, другие исследования сообщили о противоречивых результатах [ 50 ].

2.1. Структурное снижение

Моторные единицы в скелетных мышцах могут быть стратифицированы в соответствии с типом димеров миозина, отображаемых волокнами. В частности, миозин типа I демонстрирует обилие митохондрий и миоглобина, в данном случае АТФ, происходящих из окислительных метаболических процессов. Миозин типа I характеризует двигательные единицы с низким уровнем утомляемости, в которых он способен передавать энергию в течение более длительных периодов времени с относительно сниженным темпом [ 27 ]. Напротив, миозин типа IIx, содержащийся в быстро утомляемых мышечных волокнах, в основном зависит от лизиса гликогена; следовательно, обеспечение большего количества полезной энергии в течение более коротких периодов времени [ 27 ]. Моторные единицы, демонстрирующие миозин типа IIa, считаются промежуточными на нескольких уровнях (скорость передачи энергии, размер площади поперечного сечения, количество волокон). Примечательно, что эти волокна были описаны как быстрые, но устойчивые к усталости [ 27 ].

Было показано, что у пожилых людей с саркопенией мышечные волокна II типа более склонны к атрофии по сравнению с I типом преимущественно в постуральных мышцах. Однако исследования сообщают о противоречивых результатах, касающихся доли, в которой площадь поперечного сечения быстро утомляемых (тип II) или медленно утомляемых волокон (тип I) уменьшается с возрастом [ 34 ]. В этом отношении было обнаружено, что размер площади поперечного сечения был ниже примерно на четверть или более половины у субъектов старше 80 лет по сравнению с молодыми контрольными субъектами. В одних исследованиях сообщалось о значительном уменьшении размера поперечного сечения волокна типа I у пожилых людей, но не в других, однако вопрос медленной атрофии утомляемого волокна при старении остается предметом обсуждения [ 34 ].

Возрастные нарушения в двигательных единицах могут привести к значительной инвалидности. Тем не менее, наблюдается связанное со старением превращение медленно утомляющихся волокон в быстрые волокна, а также увеличение количества гибридных волокон [ 27 ]. Было заявлено, что нейродегенерация вызывает, по крайней мере частично, эти изменения, денервированные волокна набираются оставшимися функциональными моторными единицами, которые имеют тенденцию собирать сходные типы волокон, одновременно изменяя волокна в соответствии с характеристиками моторного блока [ 27 ].,

Murgia et al. проанализировал влияние старения на скелетные мышцы с протеомной точки зрения, состоящей из одного волокна (протеомика на основе масс-спектрометрии), у восьми физически активных пожилых и молодых людей (широко разнесенных по возрасту), чтобы устранить важные мешающие факторы, которые являются бездействием и иммобилизация у пожилых людей [ 7 ]. Многочисленные гликолитические ферменты демонстрируют значительно повышенную экспрессию у пожилых людей, тогда как значительное снижение наблюдается в быстрых волокнах (гликолитические волокна типа IIx) [ 7 ]. Ранее сообщалось, что саркопения, связанная с возрастом, заметно влияет на быстрый тип волокон скелетных мышц у людей, но не на тип медленных сокращений (оксидативные волокна типа I) [ 51 ].

Vigelsø et al. сравнили биопсию из палаточного сустава мышцы среднего возраста, тренированных на выносливость, с контрольной группой (необученной), обнаружив более высокое содержание перилипина 5, эндотелиальной липазы (которая коррелировала с циркулирующими значениями липопротеинов высокой плотности, ЛПВП) и митохондриальным комплексом III –V у обученных лиц [ 52 ].

Накопление определенных биоактивных липидов, таких как церамид и диацилглицерины (DAG) на уровне скелетных мышц, было связано с чувствительностью к инсулину у экспериментальных животных и людей [ 53, 54 ]. Установлено, что серамика сарколеммы (особенно виды C18: 0), а также сфинголипиды могут быть обратно связаны с чувствительностью к инсулину [ 54 ]. Сёгаард и соавт. изучал влияние шестинедельного высокоинтенсивного интервального тренинга (ГИИТ) на DAG и экспрессию церамидов при биопсии мышц как у молодых, так и у пожилых людей с избыточным весом [ 55] ]. Было обнаружено, что уровни мышечного церамида и диацилглицерина были выше у пожилых по сравнению с более молодыми пациентами, в то время как ГИИТ снизил уровень C18: 0 и насыщенных церамидов. Кроме того, физические упражнения вызывали повышение уровня определенных молекул, участвующих в метаболизме липидов и глюкозы (белок, связывающий жирные кислоты, липазу триглицерид-липазы, гликогенсинтазу, GLUT4, гексокиназу II) [ 55 ].

2.2. Старение Митохондрии

Митохондрия является высокодинамичной органеллой, которая играет ключевую роль в выработке энергии, а также в высвобождении АФК [ 56 ]. Более того, было показано, что митохондрии координируют важные явления, такие как гибель клеток и передачу сигналов, таким образом, играя более сложную роль в регуляции глобального гомеостаза, чем предполагалось ранее [ 57 ]. Митохондриальная дисфункция скелетных мышц широко распространена в пожилом возрасте; последнее связано с уменьшением как объема, так и количества митохондрий, а также с уменьшением биогенеза [ 56 ].

Пожилой возраст связан с заметными биоэнергетическими и биохимическими изменениями в митохондриях скелетных мышц (рис. 3) [ 56 ]. В этом отношении снижение ферментативной активности вместе с заметными изменениями, включающими окислительный стресс и мутации митохондриальной ДНК (сопровождаемые изменением окислительного фосфорилирования и последующей митохондриальной дисфункцией), наблюдались у стареющих индивидуумов [ 58, 59 ].

Рисунок 3. Митохондрии скелетных мышц [ 56 ].

Sirtuin-3 (Sirt3, член семейства sirtuin) представляет собой NAD + -зависимую протеоацетилазу, проявляющую регуляторные свойства в отношении митохондриальной активности. На мышиной модели диабета его экспрессия в скелетных мышцах снижается, что приводит к аномалиям в продукции АФК и передаче сигналов инсулина [ 60 ]. Более того, было показано, что Sirt3 ассоциируется со старением [ 61, 62, 63 ].

Меньшикова и соавт. исследовали расхождения в размерах и содержании митохондрий в скелетных мышцах (чрескожная биопсия vastus lateralis) пожилых людей с избыточным весом / ожирением, проходящих либо физическую тренировку, либо ограничение калорий [ 64 ]. В группе упражнений авторы обнаружили значительное увеличение размеров митохондрий и мембран митохондрий (кардиолипин). Кроме того, активность цепи переноса электронов (чувствительной к ротенону NADH-оксидазы) и пути β-окисления (активность β-гидроксиацил-СоА-дегидрогеназы) также была повышена на 16 неделе обучения по сравнению с исходным уровнем [ 64 ]. Ограничение калорийности только стимулировало активность цикла трикарбоновых кислот (цитрат-синтаза) [ 64 ].