Нефракционированный гепарин (НФГ )

НФГ представляет собой гетерогенную смесь полисахаридов. Для осуществления антикоагулянтной активности НФГ в плазме крови необходим кофактор – антитромбин. Связывание молекулы НФГ с антитромбином приводит к конформационным изменениям антитромбина и он превращается в быстродействующий ингибитор.

Для ингибирования тромбина НФГ должен связаться с антитромбином и тромбином, причём для связи с тромбином молекула гепарина должна состоять, как минимум, из 18 пентасахаридов. Для ингибирования Ха фактора также необходима связь НФГ с антитромбином, но связи НФГ с Ха не нужно. Из этого следует, что длины молекул низкомолекулярных гепаринов (НМГ) не хватает для связи с тромбином, вот почему НМГ обладают преимущественно анти-Ха активностью и практически не ингибируют тромбин.

Узкое терапевтическое окно НФГ предполагает индивидуальный подбор дозы в соответствии с весом пациента и внутривенное введение препарата: сначала болюс 60–70 МЕ/кг (не более 5000 МЕ) с дальнейшей инфузией со скоростью 12–15 МЕ/кг/час (не более 1000 ед/час). Скорость введения НФГ следует мониторировать по величине активированного времени свёртывания (АВС) или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). Величина АЧТВ должна быть в пределах 50–75 секунд, или увеличена в 1,5–2,5 раза от верхнего предела нормального распределения АЧТВ по нормам местной лаборатории.

    Хотя польза от добавления НФГ к аспирину в виде снижения смерти и ИМ была продемонстрирована до широкого использования ЧКВ, НФГ часто используется и у больных, подвергаемых немедленному ЧКВ, так как дозу препарата легко регулировать в зависимости от веса больного и одновременного использования ингибиторов IIb/IIIa.

    Для антикоагулянтной поддержки ЧКВ НФГ назначается внутривенно в виде болюса под контролем АВС. Целевое значение АВС – 250–300 секунд и 200–250 секунд при одновременном использовании антагонистов IIb/IIIa. Также можно регулировать дозу НФГ в зависимости от веса пациента (70–100 МЕ/кг, и 50–60 МЕ/кг при одновременном использовании антагонистов IIb/IIIa). Инфузию НФГ следует прекратить после завершения ЧКВ, если нет иных показаний для ее продолжения.

    8.1.5.2.2. Низкомолекулярные гепарины (НМГ)

НМГ являются фрагментами нефракционированного гепарина, которые имеют ряд преимуществ перед НФГ: более быструю абсорбцию при подкожном введении, меньшую степень связывания с белками плазмы и тромбоцитами и поэтому обладают более предсказуемым дозозависимым действием. Они также реже, чем НФГ вызывают гепарин-индуцированную тромбоцитопению (ГИТ). У больных с ОКСбпST доза НМГ определяется массой тела (1 мг/кг), а препараты вводятся подкожно, каждые 12 часов. НМГ имеют почечный путь выведения из организма, поэтому у пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин требуется уменьшение дозы (1/2 дозы однократно в сутки).

Эноксапарин является единственным НМГ, рекомендованным для лечения больных ОКС. Эноксапарин по сравнению с НФГ не снижает смертности у больных с ОКСбпST, но достоверно снижает суммарную частоту смерти и ИМ за 30 дней при отсутствии разницы в частоте крупных кровотечений. Смена парентерального антикоагулянта в остром периоде ОКС нецелесообразна, так как это повышает риск кровотечений.

Для больных с ОКСбпST, получающих терапию эноксапарином до ЧКВ, разработана схема антикоагулянтной поддержки ЧКВ. Если пациент получил последнюю инъекцию препарата менее 8 часов назад, то дополнительного введения эноксапарина во время ЧКВ не требуется, но если с момента последнего введения эноксапарина прошло более 8 часов, то дополнительно во время ЧКВ следует внутривенно ввести болюс эноксапарина (0,3 мг/кг).

Лечение эноксапарином не требует рутинного мониторирования анти-Ха активности за исключением пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин/1,73м² и больных с массой тела более 100 кг. Эноксапарин противопоказан больным с клиренсом креатинина <15 мл/мин/1,73 м².

  8.1.5.2.3. Фондапаринукс

Препарат является парентальным селективным ингибитором Ха фактора и представляет собой синтетическую последовательность пентасахаридов, одинаковую для всех гепаринов. Фондапаринукс обратимо ингибирует Ха фактор путём связывания с антитромбином. У фондапаринукса 100% биодоступность после подкожного введения, а период полувыведения составляет 17 часов, что позволяет вводить препарат один раз в сутки. Препарат выводится почками и противопоказан при клиренсе креатинина <20 мл/мин/1,73 м². Препарат не оказывает влияния на показатели гемостаза (АВС, АЧТВ, протромбиновое и тромбиновое время) и не требует мониторирования в рутинной практике. Практически не связывается с белками плазмы и не вызывает ГИТ. У больных с ОКСбпST рекомендуется в дозе 2,5 мг один раз в сутки. Лечение фондапаринуксом, при отсутствии иных показаний, также как и другими парентеральными антикоагулянтами, должно прекращаться после ЧКВ. У больных, получающих консервативное лечение парентеральными антикоагулянтами может быть продлено на весь период госпитализации (до 8 дней).

Эффективность фондапаринукса сравнима с эноксапарином, при этом фондапаринукс оказался безопаснее в отношении крупных кровотечений, что положительно сказалось на показателях смертности в первый месяц. Следует отметить, что в группе фондапаринукса по сравнению с эноксапарином чаще отмечались тромбозы катетеров, но данную проблему смогли устранить путём введения дополнительного болюса НФГ во время КАГ.

8.1.5.2.4. Бивалирудин

Препарат представляет собой полусинтетический полипептид, состоящий из 20 аминокислот. Биливарудин в равной степени связывает свободный и связанный с тромбом тромбин, не инактивируется 4 фактором тромбоцитов и не нуждается в кофакторе - антитромбине. Бивалирудин обладает предсказуемой линейной фармакокинетикой и достигает пиковой концентрации после внутривенного болюса через 5 минут. Во время инфузии создаётся устойчивая концентрация, напрямую зависящая от дозы. Препарат быстро выводится из плазмы. Антикоагулянтный эффект зависит от дозы, показатели АЧТВ, тромбиновое время, АВС линейно нарастают с увеличением дозы, эффект проявляется через минуты после внутривенного болюса и у здоровых лиц прекращается примерно через 1 час после прекращения инфузии. Бивалирудин не связывается с другими (кроме тромбина) белками плазмы. Выводится преимущественно почками.

Предполагалось, что важное преимущество бивалирудина – уменьшение наклонности к кровотечениям, особенно при инвазивной тактике лечения. Однако в последнее время практическая значимость преимуществ бивалирудина по сравнению с НФГ подвергается сомнению.

Таким образом, назначение парентеральных антикоагулянтов рекомендуется с момента постановки диагноза ОКСбпST (класс I, уровень В). При выборе препарата следует учитывать риск возможных ишемических осложнений и кровотечений (класс I, уровень В).

 Фондапаринукс (2,5 мг в день подкожно) вне зависимости от тактики лечения обладает наиболее благоприятным профилем эффективности и безопасности (класс I, уровень В).

Эноксапарин (1 мг/кг подкожно каждые 12 часов) вызывает больше кровотечений, чем фондапаринукс и его целесообразно использовать, когда фондапаринукс недоступен. Однако, если пациент получал эноксапарин до ЧКВ, его следует продолжить и во время процедуры (класс I, уровень В).

Внутривенная инфузия НФГ (70–100 МЕ/кг и 50–70 МЕ/кг при одновременном применении антагонистов IIb/IIIa) может быть использована у больных, не получивших парентеральные антикоагулянты до КАГ (класс I, уровень В).

После завершения ЧКВ введение антикоагулянтов следует прекратить, если нет иных показаний. Класс IIa, уровень C

Переход с НФГ на НМГ и обратно не рекомендуется, так как это повышает риск кровотечений (класс III, уровень C).

У больных, получающих фондапаринукс, во время ЧКВ следует однократно ввести болюс НФГ в дозе 70–85 МЕ/кг. В случае одновременного применения антагонистов IIb/IIIa доза болюса НФГ составляет 50–60 МЕ/кг (класс I, уровень В).

Бивалирудин (внутривенно болюс 0,75 мг/кг и инфузия 1,75 мг/кг/час) может быть использован для антитромботической поддержки ЧКВ в качестве альтернативы комбинации НФГ и антагонистов IIb/IIIa. Инфузию следует начинать одновременно с ЧКВ и продолжать до 4 часов после его завершения (класс IIа[2], уровень В).