Антибиотики: классификация, назначение; источники и методы получения

Антибиотики— это химические соединения биологического происхождения, оказывающие избирательное повреждающее или губительное действие на микроорганизмы. Антибиотики, применяемые в медицинской практике, продуцируются лучистыми грибами, плесневыми грибами, а также некоторыми бактериями. К этой группе препаратов относят также синтетические аналоги и производные природных антибиотиков.

Существуют антибиотики с антибактериальным, противогрибковым и противоопухолевым действием.

Антибиотики, влияющие преимущественно на бактерии представлены следующими группами:

1. Антибиотики, имеющие в структуре β-лактамное кольцо: пенициллины, цефалоспорины, имиценем

2. Макролиды—антибиотики, структура которых включает макроциклическое лактонное кольцо: эритромицин, олеандомицин

3. Тетрациклины — антибиотики, структурной основой которых являются четыре конденсированных шестичлепных цикла: окситетрациклин, метациклин, доксициклин, тетрациклин, морфоциклин

4. Производные диоксиаминофенилпропана: левомицетин

5. Аминогликозиды—антибиотики, содержащие в молекуле аминосахара: стрептомицин, неомицин, гентамицин, мономицин, канамицин, амикацин, тобрамицин, сизомицин

6. Антибиотики из группы циклических полипептидов: полимиксины

По спектру антимикробного действия антибиотики отличаются довольно существенно. Одни влияют преимущественно на грамположительные бактерии (биосинтетические пенициллины, макролиды), другие — в основном на грамотрицательные бактерии (например, полимиксины). Ряд антибиотиков обладает широким спектром действия (тетрациклины, левомицетин и др.), включающим грамположительные и грамотрицательные бактерии, риккетсии, хламидии (крупные вирусы) и ряд других возбудителей инфекций.

Основной механизм и характер антимикробного действия антибиотиков

Спектр действия	Антибиотики	Основной механизм антимикробного действия	Преимущественный характер антимикробного действия
Антибиотики, влияющие преимущественно на грамположительные бактерии	препараты бензилпенициллина, полусинтетические пенициллины	Угнетение синтеза клеточной стенки	Бактерицидный
эритромицин, олеандомицин	Угнетение синтеза белка	Бактериостатический
Антибиотики, влияющие на грамотрицательные бактерии	полимиксины	Нарушение проницаемости цитоплазматической мембраны	Бактерицидный
Антибиотики широкого спектра действия	тетрациклины, левомицетин	Угнетение синтеза белка	Бактериостатический
стрептомицин, неомицин, мономицин, канамицин	Бактерицидный
ампициллин, имипенем, цефалоспорины	Угнетение синтеза клеточной стенки	Бактерицидный
рифампицин	Угнетение синтеза РНК	Бактерицидный

Антибиотики воздействуют на микроорганизмы, либо подавляя их размножение (бактериостатический эффект), либо вызывая их гибель (бактерицидный эффект).

Высокая избирательность действия антибиотиков на микроорганизмы при их малой токсичности в отношении макроорганизма, очевидно, объясняется особенностями структурной и функциональной организации микробных клеток. Действительно, клеточная стенка бактерий по химическому составу принципиально отличается от мембран клеток млекопитающих.

Минусы антибиотиков:

- развиваться устойчивость микроорганизмов

- перекрестная устойчивость, которая относится к антибиотикам, сходным по химическому строению

- аллергические реакции (крапивница, анафилактический шок, дерматиты и др.)

- неаллергической природы и токсическим действием (раздражающего действия (тошнота, рвота, понос), дисбактериоз)

- неблагоприятные эффекты на печень, почек, кроветворение, слух и др.

ПЕНИЦИЛЛИНЫ

Положили начало эре антибиотиков (избавили от чумы, сибирской язвы, оспы). Действуют на грамположительные бактерии, стрептококки, стафилококки, грибки. Главный недостаток – резистентность. Часть препаратов получают из культуральной среды, на которой произрастают определенные штаммы плесневых грибов (Penicillium). Это так называемые биосинтетические пенициллины. Кроме того, путем химической модификации 6-аминопенициллановой кислоты (структурная основа биосинтетических пенициллинов), создан ряд полусинтетических пенициллинов. Представителями являются: пенициллины G и V, ампициллин.

Пенициллины оказывают бактерицидное действие. Они влияют только на делящиеся клетки. Механизм антибактериального эффекта связан с нарушени­ем синтеза компонентов клеточной стенки. Считают, что пенициллины нару­шают поздние этапы синтеза клеточной стенки, препятствуя образованию пептидных связей за счет ингибирования фермента транспептидазы.

Бензилпенициллин является одноосновной кислотой, в структуру которой входят β-лактамный (л) и тиазолидиновый (т) циклы. По своей природе—это циклический дипептид (L-цистеина и D-валина). На рисунках 6-аминопенициллановая кислота, бензилпенициллина натриевая соль, ампициллина гидрат:

Синтез пенициллина G:

ЦЕФАЛОСПОРИНЫ

Из гриба Cephalosporinum acremonium был выделен ряд антибиотиков, в том числе цефалоспорин С. Его полусинтетические производные получили название—цефалоспорины. К ним относятся цефметазол, цефалотин, цефалоридин, цефалексин, и др. Химической основой этих соединений является 7-аминоцефалос-порановая кислота.

По строению цефалоспорины сходны с пенициллинами (β-лактамное кольцо), а вместо тиазолидинового кольца, у цефалоспоринов—дигидротиазиновое кольцо. Действуют цефалоспорины бактерицидно, что связано с их угнетающим влиянием на образование клеточной стенки. Аналогично пенициллину они угнетают активность фермента транспептидазы, участвующей в биосинтезе структуры клеточной стенки бактерий. По антимикробному спектру цефалоспорины напоминают ампициллин. Устойчивы к пенициллиназе, но многие цефалоспорины разрушаются цефалоспориназой (относится к β-лактамазам) некоторых грамотрицательных микроорганизмов. Активны по отношению к грамотрицательным бактериям.. Синтез осуществил Вудворд:

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

Тетрациклины включают группу антибиотиков, структурную основу которых составляют четыре конденсированных шестичленных цикла. Биосинтетическим путем (ферментацией) получают следующие препараты: окситетрациклин, тетрациклин. Полусинтетическим способом получают м-тациклин и доксициклин.

Тетрациклины обладают широким спектром действия. Они активны в отношении грамположительных и грамотрицательных кокков; возбудителей дизентерии, тифа; чумы, холеры. Высоко токсичны (страдает флора кишечника).

Механизм антимикробного действия связан с угнетением внутриклеточного синтеза белка рибосомами бактерий. Тетрациклины оказывают бактериостатическое влияние.

Тетрациклин: Метацикин

 

АРОМАТИЧЕСКИЕ антибиотики

Представители левомицетин, тербилафин. Антибиотик левомицетин продуцируется грибком стрептомицетов. Его получают из культуральной жидкости, а также синтетическим путем. Левомицетин обладает широким спектром действия (бактериостатическое действие). Последний включает грамположительные и грамотрицательные бактерии. Применяется при менингите, брюшном тифе. Механизм антимикробного действия левомицетина связан с его влиянием на рибосомы и угнетением синтеза белка. Привыкание микроорганизмов к левомицетину развивается относительно медленно. Формула левомицетина:

ПЕПТИДНЫЕ антибиотики

В основном действуют на грамположительные бактерии. Используются как противоопухолевые, устойчивы к действию ферментов. Представители: циклоспорин (циклический пептид из остатков 11 А.к.), циклосерин (при пересадки органов, при нефритах, ревматоидных артритах, при туберкулезе), грамицидин, орнитин. Синтез циклосерина:

МАКРОЛИДЫ

Антибиотики этой группы в основе своей молекулы содержат макроциклическое лактонное кольцо, связанное с различными сахарами. Основными представителями являются эритромицин, рокситромицин, олеандомицин.

Эритромицин продуцируется Streptomyces erythreus. Наиболее чувствительны к нему грамположительные бактерии и патогенные спирохеты, грамотрицательные кокки. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза белка рибосома­ми бактерий. Связано это с угнетением фермента пептидтранслоказы. Применяются при пневмониях, артритах. Структура эритромицина:

ГРУППА АМИНОГЛИКОЗИДОВ

Основными представителями этой группы антибиотиков являются стрепэмицин, неомицин, канамицин, гентамицин, амикацин, тобрамицин, сизомиин, мономицин.

Механизм действия аминогликозидов связывают с непосредственным влиянием их на рибосомы и угнетением синтеза белка. Для аминогликозидов характерен бактерицидный эффект.

Стрептомицин является антибиотиком, продуцируемым Actinomyces Dbisporus streptomycini. Основным препаратом, применяемым в медицинской актике, является стрептомицина сульфат. Стрептомицин имеет широкий спектр антимикробного действия. Наиболее важно его угнетающее влияние на микобактерии туберкулеза, возбудителей туляремии, чумы. Кроме того, он губительно действует на патогенные кокки и на грамотрицательные и грамположительные бактерии. К стрептомицину относительно быстро развивается привыкание. В ряде случаев наблюдается образование стрептомицинозависимых штаммов, для роста и размножения которых необходим стрептомицин.

Антибиотики также можно разделить по способу получения на биосинтетические (полученные биологическим синтезом) и полусинтетические (химической модификацией структурной основы биосинтетического антибиотика). Микробиологический синтез заключается в 1)нахождение хорошего продуцента (бактерия, грибок); 2)извлечение продуцента (радиацией, кислотами, щелочами, спиртами и т.д.); 3)нахождение рецептуры питательной среды (места для роста и питания), необходимо поддерживать определенную Т, рН и т.;4) выделение из них веществ и перекристаллизация.