Алкалоиды: источники получения, классификация, синтетические аналоги, важнейшие алкалоиды в качестве ЛС.

Алкалоидами называют вещества растительного происхождения, обладающие основным характером и большей частью сильным физиологическим действием.

Первым таким веществом, выделенным в 1804 г. в виде смеси кристаллических веществ из опия, был морфин. Вскоре было открыто два главных алкалоида растения чилибухи (рвотного ореха) стрихнин и бруцин, а затем из коры хинного дерева были выделены хинин и циихонин (1820). Еще ранее (1817) из коры ипекакуаны выделил эметин. В 1821 г. в чае и кофе был найден кофеин. После этого последовало открытие многих других алкалоидов; так, в табаке — никотин (1828), в дурмане, красавке, белене — атропин (1831), в опии — кодеин (1832), в бобах какао — теобромин (1842).

До 80-х годов прошлого столетия химическое строение выделенных веществ оставалось неизвестным и принадлежность их к алкалоидам определялась лишь растительным происхождением, наличием азота и физиологическими свойствами. Многие алкалоиды нашли широкое применение как в медицине, та и в других отраслях народного хозяйства (анабазин).

КЛАССИФИКАЦИЯ АЛКАЛОИДОВ

· истинные (содержат азотсодержащий гетероцикл)

· протоалкалоиды (не содержат гетероцикл, обычно амины)

· псевлоалкалоиды (скелет не содержит атомов N – терпены, стероиды и др.)

Под алкалоидами, по А. П. Орехову, подразумевают только природные (или синтетические) органические соединения основного характера, содержащие гетероциклические ядра, и классификация их основана на химическом строении: производные пирролидина, пиридина, хинолина, изохинолина, индола, имидазола, хиноксалина, пурина, стероидные алкалоиды (соласодин, соланидин) и др. Сюда же относятся алкалоиды ациклического ряда, например эфедрин, и неустановленного строения.

РОЛЬ И ЗНАЧЕНИЕ АЛКАЛОИДОВ

Роль и значение алкалоидов в растениях выяснены недостаточно. Большое число алкалоидных растений встречается среди лютиковых, маковых, бобовых, пасленовых, кутровых, лилейных и др. Не выявлены алкалоиды в семействе розовых и других цветковых растений, а также у бактерий, лишайников, мхов, папоротниковых и других. Среди голосеменных растений алкалоиды найдены лишь у немногих представителей — тисса, эфедры; у грибов — у спорыньи, мухомора. Открыты новые алкалоидоносные растения в семействах маревых, вьюнковых, бурачниковых, ворсянковых, злаках, горечавковых, магнолиевых и др. Близкие по своему химическому строению алкалоиды часто встречают в пределах одного и того же семейства растений, но известно немало примеров, когда далеко отстоящие друг от друга семейства содержат одинаковые алкалоиды, например анабазин, который встречается в семействе маревых и пасленовых; берберин, встречающийся в 5 семействах, и др.

По мнению А. П. Орехова (1935) и других авторов (Т. С. Ильин, 1948), алкалоиды являются активными катализаторами, обезвреживающими ядовитые продукты обмена.

Некоторые алкалоиды (никотин, конволамии) способны передавать свои метильные группы другим соединениям, другие, (платифиллин, сенецефиллин) в виде N-окисных соединений способны отдавать кислород и этим принимать участие в окислительно-восстановительных реакциях клетки.

Сходство строения некоторых алкалоидов с активными ферментами, витаминами и др. позволяет допустить участие их в жизнедеятельности растений. Алкалоиды содержатся в растениях обычно в небольших количествах, что зависит, в частности, от температуры, интенсивности освещения, агротехнических мероприятий (удобрение, орошение, вершкование); являясь основаниями, они находятся в соке растений в виде растворов солей органических (или неорганических) кислот и способны благодаря этому передвигаться в растении. Часто алкалоиды концентрируются лишь в некоторых органах, например в листьях, семенах, корнях.

ПРОИСХОЖДЕНИЕ АЛКАЛОИДОВ

Предполагают, что растения синтезируют их из аминокислот. Подобное мнение основывается на том, что во многих алкалоидах имеются такие же атомные группировки, как и у последних. Простое объяснение этого факта сводится к тому, что аминокислоты, содержащиеся в клетках в качестве составных частей белков растения, используют не только для построения белковых тел, но и необратимо на построение алкалоидов. Следует упомянуть, что не все алкалоиды получены из аминокислот; известны представители, биосинтез которых осуществляется из стеринов (соланин, соласодин). Точно так же не удается установить непосредственной связи эфедрина и хинина с аминокислотами, однако эти немногие исключения не могут поколебать того положения, что для большинства алкалоидов следует признать их тесную связь с последними.

ПОЛУЧЕНИЕ АЛКАЛОИДОВ, ИХ СВОЙСТВА И РЕАКЦИИ

Так как содержание алкалоидов в растениях обычно не велико — от сотых и десятых долей процента до 1–2%, реже 5–10% (хинная кора, опий), то их выделение связано с использованием особых приемов экстракции. Обычно алкалоиды концентрируются в определенных органах растений, напр. в листьях, семенах, корнях, которые подвергают измельчению и извлечению водой, спиртом или другими органическими растворителями в присутствии щелочных агентов или кислот. При извлечении водой или спиртом растительный материал предварительно смачивают водой, подкисленной уксусной, соляной или другими кислотами. При извлечении органическими растворителями растительный материал увлажняют растворами щелочных агентов (аммиак, окись кальция) или смешивают с сухими щелочами и экстрагируют бензолом, дихлорэтаном, хлороформом, четыреххлористым углеродом, керосином, реже этиловым или петролейным эфиром. Экстракцию производят в конических экстракторах (перколяторах) по принципу противотока, чаще всего непрерывного действия. В последнее время для выделения алкалоидов из водных вытяжек пользуются адсорбционными методами. При экстракции алкалоидного сырья обычно извлекается смесь нескольких алкалоидов, поэтому следующей операцией является разделение смеси на индивидуальные продукты, т. е. изолирование алкалоидов, что достигается перегонкой в вакууме (летучих алкалоидов) или многократной кристаллизацией из подходящих растворителей (вода, спирт, эфир, ацетон, хлороформ, бензол, дихлорэтан и др.) при соот­ветствующих температурных условиях или путем перевода смеси алкалоидов в соли и кристаллизации последних. А. П. Орехов указал на удобное использование хлороформа для разделения некоторых алкалоидов в виде хлоргидратов; например, хлоргидрат лобелина легко растворим в нем, в то время как сопровождающие его алкалоиды не растворимы.

Большая часть алкалоидов — кристаллические вещества с определенной температурой плавления, реже встречаются жидкие алкалоиды, например никотин, анабазин, обладающие летучестью. В виде свободных оснований алкалоиды обычно мало растворимы в воде, но легко растворяются в органических растворителях (спирт, эфир, хлороформ и др.). Почти все алкалоиды не обладают запахом, исключение представляют кониин, никотин, анабазин и некоторые другие. Многие алкалоиды оптически активны. С кислотами алкалоиды образуют соли, большей частью растворимые в воде. При наличии одного атома азота в молекуле они присоединяют одну молекулу одноосновной кислоты; при наличии двух атомов азота они способны присоединять одну или две молекулы одноосновной кислоты, образуя кислые и средние соли, что сказывается на константах их диссоциации. Являясь слабыми основаниями, алкалоиды образуют с кислотами легко диссоциирующие соли, разлагающиеся под влиянием едких щелочей, аммиака, а иногда карбонатов и окиси магния; при этом выделяются свободные основания. Некоторые алкалоиды, помимо основных свойств, характеризуются реакциями, зависящими от наличия в их молекуле функциональных групп, например фенольной (у морфина, сальсолина), кетонной (у лобелина), винильной (у хинина) и др., что отражается на их химических свойствах. Например, морфин растворяется в растворах едких щелочей, лобелии образует карбонильные производные, хинин присоединяет водород, галогены и др.

Алкалоиды характеризуются также рядом общих осадочных реакции, которыми пользуются для их открытия и идентификации. К числу «алкалоидных реактивов» относятся реактив Вагнера (раствор йода в растворе йодида калия), дающий с алкалоидами или с их солями бурые осадки; реактив Майера (раствор дийодида ртути в растворе йодида калия), дающий белые или желтые осадки; реактив Марме (раствор йодида кадмия в растворе йодида калия), дающий беловатые или желтоватые осадки; реактив Драгендорфа (раствор йодида висмута в растворе йодида калия).

Помимо осадочных реакций, алкалоиды способны давать с некоторыми реактивами «цветные реакции», например с концентрированными кислотами (серной, соляной, азотной), хлорным железом и другими веществами. Концентрированная серная кислота окрашивается папаверином в сине-фиолетовый цвет, вератрином — в оранжевый цвет, переходящий в красный; концентрированная азотная кислота окрашивается бруцином в красный цвет, кодеином — в желтый. Реактив Фреде (1%-ный раствор молибдата натрия или аммония в концентрированной серной кислоте) окрашивается морфином в фиолетовый цвет, кодеином — в зеленый

Пирролидиновые алкалоиды

Тропинон тропин

Атропин и гиосциамин являются стереоизомерами, из них атропин оптически инактивен, гиосциамин вращает плоскость поляризации влево. При действии щелочи на спиртовой раствор гиосциамина или при нагревании до 110° он переходит в атропин. Последний может быть разложен на право- и левовращающие изомеры, из которых l- форма идентична гиосциамину. Таким образом, атропин является рацемическим гиосциамином. По А. П. Орехову, в растениях содержится только гиосциамин, превращение его в атропин происходит в процессе экстракции. По своим химическим свойствам оба алкалоида ничем не отличаются, но по физиологическому действию гиосциамин обладает более высокой (в 2 раза) активностью, но он более токсичен.

Атропина сульфат

Холинолитик, блокирует холиновые рецепторы, которые становятся нечувствительными к ацетихолину, т.о. прекращаются спазмы ЖКТ, бронхов, миокарда. Используется в офтальмологии. Получают из белладонны.

Скополамина гидробромид

Выделен из корней скополия. По действию схож с атропином, более активен. М.использовать как успокаивающее средство при лечении паркинсонизма, при морской и воздушной болезни.

Кокаина гидрохлорид

Может быть выделен из листьев коки. Действует на ЦНС. Сначала вызывает сильное возбуждение, затем угнетение ЦНС. Действует на ЖКТ, дыхание. Токсичен. Вызывает пристрастие.

Тропофен

Сильный α-адреноблокатор. Используется для лечения заболеваний, связанных с нарушениями периферического кровообращения, купирования гипертонических кризов. Уменьшает вязкость крови, облегчает работу сердца.

АЛКАЛОИДЫ, СОДЕРЖАЩИЕ ДВА СКОНДЕНСИРОВАННЫХ ПИПЕРИДИНОВЫХ ЯДРА

Цитизин

Применяют для возбуждения дыхания и кровообращения. Входит в состав антиникотиновых таблеток.

ПРОИЗВОДНЫЕ ХИНОЛИНА

Хинина сульфат

Противомалярийное действие, (–)-хинин действует на все виды плазмодиев. Используется как антиаритмическое средство. Поб эфф – ослабление слуха, поражение печени и почек.

Пилокарпиновые алкалоиды

Пилокарпин

Холиномиметик. Вызывает повышенное отделение слюнных, потовых и других желез и усиливает действие гладкой мускулатуры, суживает зрачок. Применяют главным образом в глазной практике для сужения зрачка и понижения внутриглазного давления при глаукоме.

Никотин

Содержится в листьях табака.

Анабазин

Выделен из ежовника. Входит в состав таблеток для отвыкания от табака.

ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛИНА

Папаверина гидрохлорид

Спазмолитик. Применяют для снижения кровяного давления, а также при атеросклерозе, спазмах желудка и кишечника. В глазной практике применяют в виде 4–10%-ных растворов как местноанестезирующее средство.

Глауцин

 

Противокашлевое действие. Не угнетает дыхание, не вызывает пристрастие.

ОПИЙНЫЕ АЛКАЛОИДЫ

Морфин Тебаин

Морфин – основной компонент млечного сока мака. Вызывает привыкание. Используется при очень тяжелых травмах, действует несколько часов. Обладает обезболивающим и снотворным действием; недостатком является привыкание и пристрастие к нему, в результате чего может возникнуть заболевание (морфинизм).

Кодеин

Применяют главным образом против кашля и как болеутоляющее при плеврите по в виде порошков или таблеток.

Пентазацин

Более активен, чем морфин, меньше побочных эффектов. Не вызывает пристрастие. Исп для снятия боли.

Налорфин

Антагонист морфина. Антидот при отравлении наркотическими веществами. Применяют внутривенно, внутримышечно или подкожно в качестве антидота морфина и других анальгетиков. Выпускают в ампулах для применения при угнетении дыхания. Новорожденным вводят в пупочную вену.

Налоксон

Чистый антагонист морфина и др наркотических веществ. Не вызывает зависимости. Используется при острой интоксикации. Действует несколько часов, что препятствует его использованию для лечения наркомании.

Нолтрексон

Эффективное средство для терапии наркомании, алкаголизма. Близок по действию к налоксону.

Эторфин

В 10000 раз превосходит действие морфина. Используется для обездвиживания животных.

ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛА

ЛСД-25

Вызывает тяжелые психические расстройства. Производные лизергиновой кислоты содержатся в спорынье. Хорошие стимуляторы матки. Останавливают маточные кровотечения.

Эргометин

Действует на метку, увеличивает тонус и частоту ее сокращений. Используется при маточных кровотечениях.

Ницергонин

α-адреноблокатор, миорелаксант в отношение мозговых и периферических кровеносных сосудов. Напоминает ноотропные ЛП. Улучшает метаболизм в головном мозге. Показан при тромбозе, мигренозных состояниях и др.

АЛКАЛОИДЫ ГРУППЫ СТРИХНИНА И БРУЦИНА

Резерпин

Симпатолитик, уменьшает действие адренолина, серотонина. Имеется гипотензивное действие. Влияет на белковый и липидный обмен. Улучшает функции почек. Применяют для лечения гипертонической болезни и психических заболеваний. Рекомендован для лечения алкоголизма.

Иохимбин

Используется как средство, улучшающее эрективную функцию.

АЛКАЛОИДЫ БАРВИНКА РОЗОВОГО

Винтоцетин, кавинтон

Улучшает память, нормализует расстройства памяти, головокружения, мозговые травмы. Ноотропный препарат.

Ациклические алкалоиды

Колхомин Колхицин

Выделяют из безвременник авеликолепного. Свойства схожи. Колхамин менее токсичен. Исп при злокачественных образованиях кожи и пищевода. Сами также могут вызывать рак кожи. Колхицин излечивает подагру.

Эфедрин

Сосудосуживающее действие. Имеется гипертензивный, бронхостимулирующий, психостимулирующий эффекты. Исп при отравлениях, аллергических реакциях, бронхиальной астме.