Основы клинической фармакологии

2. укороченный период полураспада в младшей возрастной группе -
отражающий созревание почечных функций на фоне увеличиваю­
щейся перфузии почек, обеспечивающей экстракцию препаратов из
кровотока;

Воздействие на ЦНС

Лабораторные исследования показали, что медиана летальной дозы (Ld₅₀) для многих препаратов значительно ниже для новорожденных жи­вотных, чем для взрослых. Чувствительность новорожденных детей к большинству седативных средств, гипнотиков и наркотиков, видимо, от­части обусловлена повышенной проницаемостью и незрелостью гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) для медикаментов. Через ГЭБ (роль этого барьера играют не только клетки эндотелия, но и астро-циты), проходят даже плохо растворимые в липидах вещества. Прони-

цаемость ГЭБ возрастает при повышении осмотического давления плазмы крови.

Незавершенная миелинизация у младенцев способствует более бы­строму проникновению препаратов, особенно жирорастворимых, в ткани мозга. Поэтому, целесообразно тщательно просчитывать и титровать выбранную дозу до наступления клинического эффекта, особенно у де­тей первых 48 недель жизни.

Лекарства с коэффициентом распределения масло/вода менее 0,01 трудно проникают через капилляры головного мозга при однократном их прохождении, в то время как препараты с коэффициентом более 0,1 проникают более чем на 50%. Препараты с коэффициентом распреде­ления более 0,03 подвергаются полному очищению при однократной циркуляции через сосуды головного мозга. Если растворимость в жирах лекарственного препарата достаточно высока, то быстрая диффузия че­рез ГЭБ приводит к скорейшей эквилибрации вещества между кровью и ЦНС.

Скорость «входа» лекарства определяется состоянием кровотока. Поскольку головной мозг младенца получает значительную часть сер­дечного выброса, то не удивительно, что концентрация препарата в го­ловном мозге у них значительно выше, чем у взрослых. Региональные различия архитектоники сосудистого русла ЦНС также влияют на посту­пление лекарственных веществ в головной мозг.

МОНИТОРИНГ ФАРМАКОТЕРАПИИ

После того, как установлены терапевтические показания, выбраны лекарственные средства и режимы введения, начинают мониторинг ле­карственной терапии, следя за проявлением и выраженностью терапев­тических и побочных эффектов. При этом, наиболее предпочтительно прямое определение концентрации лекарственных препаратов в плазме крови, однако это не всегда доступно. Хотя такой мониторинг позволяет: проще и быстрее установить индивидуальную потребность больного в том или ином препарате; снизить токсичность, поскольку выраженность токсического эффекта прямо зависит от концентрации вещества в плаз­ме крови.

ПОКАЗАНИЯ К МОНИТОРИНГУ

Для оценки целесообразности различных методов мониторинга раз­работан ряд критериев; одни из них касаются свойств самого препарата, другие - условий его применения.

Критерии, относящиеся к самому препарату

1. Проявление и выраженность терапевтического или токсического эф­
фекта должны находиться в количественной зависимости от концен­
трации лекарственного средства в плазме крови.

2. Режим введения должен обеспечивать достижение стабильного те­
рапевтического эффекта, для этого необходимо поддерживать кон­
центрацию лекарства в крови в определенных пределах.

3. Мониторинг концентрации лекарственного средства в плазме крови
необходим когда отсутствуют удобные терапевтические показатели
действия препарата (например протромбиновое время для антикоа­
гулянтов, уровень глюкозы для сахорпонижающих препаратов, отсут­
ствие судорожных приступов при лечении эпилепсии).

4. Проблемы с применением препарата чаще возникают, если терапев­
тическая и токсическая концентрации близки.

5. Необходимо располагать данными о терапевтической концентрации
препарата в плазме и фармакокинетических параметров.

6. Важными предпосылками мониторинга концентрации препарата в
плазме являются различия фармакокинетических параметров у раз­
ных больных, а в некоторых случаях их вариабельность у одного и то­
го же больного.

В таблице 13 перечислены лекарственные средства, применение которых в настоящее время требует мониторинга их концентрации в плазме крови.

Критерии, относящиеся к условиям, при которых применяется

Препарат

Рутинный мониторинг концентрации препарата в плазме требуется не всегда, он необходим в случаях низкой эффективности терапии, свя­занной с теми или иными состояниями пациента: «при заболеваниях ЖКТ или у лиц перенесших резекцию желудка при

пероральном назначении препаратов с низкой биодоступностью;

■ при заболеваниях печени и почек;

■ при заболеваниях щитовидной железы;

■ при заболеваниях сердечно-сосудистой системы;

• при одновременном назначении нескольких лекарственных средств, особенно если известно, что они вступают в фармакокинетическое взаимодействие;

■ при подозрении, что пациент не соблюдает предписанного режима

терапии.

Таблица 13

Лекарственные средства требующие мониторинга концентрации в плазме крови [6]

Факторы, влияющие на скорость поступления или элиминации ле­карственного средства представлены в таблице 14.

Во время анестезии

• пробное введение лекарственного препарата;

• доза лекарственного препарата;

• влияние анестезии и операции: закись азота, внутривенные анестети­
ки, ингаляционные анестетики;

• интеркуррентное назначение лекарственных препаратов;

• возраст;

• наличие сопутствующих заболеваний.

При увеличении доза некоторых лекарственного препарата изменя­ется его фармакокинетика вследствие субстратного насыщения энзи­мов, участвующих в метаболизме, что может увеличивать время дейст­вия.

Таблица 15 Предсказуемые и непредсказуемые побочные реакции

Предсказуемые ■ зависят от дозы;

реакции: " относятся к известным фармакологическим эффектам пре-

парата;

■ возникают у здоровых в остальном лиц;

■ составляют примерно 60% побочных реакций и токсичны по
своей природе;

■ обусловлены избыточным количеством препарата в орга­
низме (передозировка), необычным путем введения (внутри-
сосудистое введение местного анестетика) или нарушением
метаболизма или экскреции.

Непредсказуемые о не зависят от дозы;

реакции: ° ^не связаны с известными фармакологическими эффектами

препарата;

а относятся к иммунному ответу больного; в отдельных случа­ях обусловлены фармакогенетическим фактором (длитель-

__________________ ное апноэ при введении сукцинилхолина).______________

Препараты применяемые для индукции в наркоз обычно вызывают снижение сердечного выброса (приблизительно на 20%), систолического артериального давления (на 15-20%), некоторые усиливают тахикар­дию. Все ингаляционные анестетики (галотан, энфлюран, изофлюран) вызывают дозозависимое угнетение сократительной способности мио­карда и снижение сердечного выброса. Эти нарушения, в свою очередь, приводят к изменениям в распределении и доставки препарата к орга­нам, которые его утилизируют. Снижение печеночного кровотока приво­дит к ухудшению печеночного клиренса.

К факторам, изменяющим кинетику лекарственных препаратов, отно­сят и гиперкапнию. Гипокапния приводит к повышению концентрации фентанила в плазме, снижает его системный клиренс. Увеличение кон­центрации закиси азота во вдыхаемой смеси приводит к дозозависимо-му снижению сердечного выброса и, следовательно, печеночного крово­тока. Это может привести к изменениям в кинетике препаратов преиму­щественно метаболизируемых печенью.

Кроме обычных анестезиологических средств на кровоток в печени могут оказывать влияние и другие, попутно назначаемые препараты. Так блокаторы (3-адренорецепторов, гистаминовых рецепторов - приводят к снижению кровотока в печени и общего клиренса; ингибиторы кальцие­вых каналов (верапамил, нифедипин) - повышают кровоток в печени.

ОГЛАВЛЕНИЕ

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ФАРМАКОКИНЕТИКИ............................................. 3 СТр.

Основные пути введения лекарственных средств...... 3 стр.

Абсолютная биодоступность...................................................... 7 стр.

Скорость абсорбции...................................................................... 8 стр.

Распределение лекарственных средств........................... 9 стр.

Связывание с белками плазмы............................................... 10 стр.

Объем распределения................................................................... 14 стр.

Период полувыведения............................................................... 16 стр.

Элиминация лекарственных средств.................................. 18 стр.

ОСНОВНЫЕ ПОНЯТИЯ ФАРМАКОДИНАМИКИ........................................... 21 стр.

ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ У 28 стр.

НОВОРОЖДЕННЫХ....................................................................................

МОНИТОРИНГ ФАРМАКОТЕРАПИИ.......................................................... 34 стр.

ОСЛОЖНЕНИЯ ФАРМАКОТЕРАПИИ И ИХ ПРОФИЛАКТИКА................... 36 Стр.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ............................. 40 стр.

Приложение............................................................................................. 41 стр.

Рекомендуемая литература................................................................ 44 стр.

Учебное издание

Кулагин Алексей Евгениевич Курек Виктор Викторович

ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ ДЛЯ АНЕСТЕЗИОЛОГОВ-РЕАНИМАТОЛОГОВ

Учебно-методическое пособие

Ответственный за выпуск:

проректор по научной работе БелМАПО

д.м.н., профессор Камышников B.C.

Подписано в печать 2^.01.3005 Формат 60x84. Бумага писчая Усл. печ. л. 3_:Я ■ Уч.-изд.л. 2,0 Тираж 100 экз. Заказ /6 Издатель и полиграфическое исполнение - БелМАПО Минск, Петруся Бровки, 3

ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОЛОГИИ

Одним из слагаемых успешной работы анестезиолога-реаниматолога является грамотное применение медикаментозных средств, что требует хорошего знания клинической фармакологии. Кли­ническая фармакология - это совокупность обоснованных прин­ципов рационального использования и индивидуального подбора лекарственных средств. Фармакология состоит из двух основных частей: фармакодинамики и фармакокинетики, взаимосвязь между кото­рыми можно представить следующим образом:

Фармакология

фармакодинамика