Нейрональные механизмы болеутоляющего действия наркотических анальгетиков и опиоидных пептидов

Современные представления о нейрофизиологии боли со всей очевидностью предопределяют, что анальгетический эффект опиатов и опиоидов представляет собой, по сути, результирующую их действия на различных уровнях ЦНС. Следует отметить, что появившиеся 6—8 лет назад данные о периферическом меха­низме их болеутоляющего действия не подтверждаются исследованиями последних лет, в которых убедительно показано, что морфин и фентанил не изменяют активность полимодальных ноцицептивных С-волокон ни при внутривенном введении, ни при аппликации на афферентные нервы [Senaim M. et al., 1986]. В настоящее время следует считать общепризнанным, что пере­дача ноцицептивных сигналов первично изменяется уже на уровне спинного мозга и что сегментарные механизмы действия опиатов и опиоидов играют существенную роль в реализации их болеутоляющего эффекта [подробнее см.: Игнатов Ю.Д., 1986, 1988; Duggan A, North R., 1984; Martin W, 1984; Zieglgansberger W, 1984; Yaksh Т., Noueihed R., 1985].

В ряде исследований было показано, что морфиноподобные анальгетики, микроионофоретически введенные в область ней­ронов V слоя заднего рога спинного мозга, угнетают их фоно­вую активность и ответы на нопицептивное раздражение кож­ного рецептивного поля. Избирательные влияния опиатов на ноцицептивные ответы соответствуют хорошо известным клиническим данным об уменьшении перцепции боли без изменения других сенсорных ощущений. Характерно, что налоксон, устра­няя эффект опиатов на ответы клеток V слоя при ноцицептивном раздражении, не изменял их ответы на электрофорез глутамата, ГАМК и неповреждающие стимулы. Аналогичное двойственное (налоксонобратимое и налоксоннеобратимое) действие опиатор выявлено в отношении нейронов ствола головного мозга.

Селективное налоксонобратимое угнетение ответов клеток V слоя на ноцицептивное воздействие возникало и при микроионофоретическом введении мет- и лей-энкефалина, киоторфина и его циклического аналога [Kawamiira S. et al., 1983]. Агонисты μ-, δ-, к- и а-опиатных рецепторов также в большинстве случаев угнетали фоновую активность спиноталамических нейронов и их ответы на раздражение С-афферентов [Willcockson W. et al., 1986]. Однако эти авторы обнаружили и активирующее дей­ствие, особенно отчетливо выраженное у морфина и динорфина, которое, как они считают, возникает вследствие уменьшения тормозных влияний из рядом расположенных клеток.

Угнетающее действие опиатов и опиоидных пептидов на нейрональную активность спинного мозга может реализоваться раз­личными механизмами. Установлено, что значительное угнете­ние клеток V слоя под влиянием морфина происходит лишь тогда, когда он вводится в область желатинозной субстанции, а такое же действие мет-энкефалинамида проявляется при его подведении и в область желатинозной субстанции и непосред­ственно к клеткам V слоя [Duggan A. et al, 1981]. При введении в желатинозную субстанцию энкефалин, в отличие от морфина, угнетал ответы клеток V слоя не только на ноцицептивную, но и на неноцицептивную стимуляцию и даже уменьшал их спон­танную активность. Примечательно, что келаторфан, ингибитор деградации опиоидных пептидов, не изменял ответы нейронов V слоя на ноцицептивное периферическое раздражение, когда электрофоретически подводился к их соме, но сильно угнетал эти ответы и увеличивал угнетающее действие мет-энкефалина при введении в желатинозную субстанцию [Morton С. et al., 1987]. Эти данные, по мнению авторов, еще раз подтверждают гипотезу о постоянном (тоническом) опиоидергическом тормоз­ном влиянии желатинозной субстанции на сегментарные про­цессы ноцицепции. Кроме того, их рассматривают как экспери­ментальное обоснование применения ингибиторов ферментов, разрушающих опиоидные пептиды, для пролонгирования боле­утоляющего действия опиоидов при спинномозговой аналгезии. Показано, что при аппликации на спинной мозг келаторфан уг­нетал ответы нейронов заднего рога на раздражение С-волокон и это угнетение реализовалось через опиатные δ-рецепторы, по­скольку оно устранялось селективным их антагонистом — ICI 174864 [Dickenson A. et al, 1986].

Существенная роль сегментарного аппарата в реализации болеутоляющего действия опиатов и опиоидных пептидов под­тверждается также многочисленными данными о возникнове­нии аналгезии при их субарахноидальном (интратекальном) введении у животных и человека (см. стр. 77). Установлено, что мет- и лей-энкефалины, введенные под оболочки спинного мозга, налоксонобратимо угнетали спонтанную и вызванную активность в вентролатеральных столбах спинного мозга [Харкевич Д.А., Титов М.И., 1982; Харкевич Д.А, Каспаров С.А, 1982]. При введении опиатов непосредственно в спинной мозг отчетливо проявляется их селективное угнетающее действие на ответы нейронов, возникающие при ноцицептивной стимуляции [Dickenson A., Sullivan А., 1986; Wilcox G. et al, 1987]. При­чем такой эффект морфина при введении в раствор, омываю­щий спинной мозг у спинальных кошек, даже более выражен, чем при его внутривенном введении [Hanaoka К. et al, 1982; Homma E. et al., 1982]. По некоторым данным, анальгетический эффект морфина при интратекальном введении не изменялся после спинализации [Advokat P., Burton Р., 1987]. Опиоидные пептиды, особенно агонисты μ- и δ-опиатных рецепто­ров, при интратекальном введении так же, как опиаты, вызывают отчетливое угнетение ответов нейронов заднего рога на ноцицептивные периферические раздражения различной модаль­ности. Однако, как показано недавно, агонисты х-рецепторов (U 50.488 Н и динорфин А; -13) не только угнетают, но и облег­чают ответы нейронов на стимуляцию С-волокон [Knox R., Dickenson A., 1987]. Предполагается, что угнетающий эффект обусловлен пресинаптическим их действием, а облегчающий — увеличением выброса субстанции Р, которая усиливает возбу­димость ноцицептивных нейронов. Весьма вероятно, что именно увеличение в заднем роге спинного мозга динорфина у крыс с артритным болевым синдромом вызывает гипералгезию [Мillan M. et al., 1985].

Болеутоляющий эффект опиатов и опиоидов при интрате­кальном и внутривенном введениях может значительно варьи­ровать, что, по видимому, обусловлено различной ролью сегментарного компонента аналгезии у отдельных препаратов. Так, бупренорфин, у которого при парентеральном введении анальгетическая активность в 1000 раз выше, чем у морфина, при ин­тратекальном введении вызывает аналгезию, равную морфиновой. Весьма вероятно, что болеутоляющее действие бупренорфина в большей степени по сравнению с морфином реализуется на супрасегментарном уровне, поскольку при микроинъекции в периакведуктальную область он вызывает аналгезию в 1000 раз большую, чем морфин [Bryant R. et al., 1983]. Кроме того, зна­чение сегментарного компонента в механизме болеутоляющего действия опиатов при субарахноидальном их введении должно оцениваться весьма осторожно, поскольку аналгезия в этих слу­чаях возникает в результате достаточно высокой локальной кон­центрации опиатов и может варьировать у отдельных препара­тов в зависимости от их липофильности, как было показано в отношении морфина и петидина [Gustafsson L., Post С., 1986].

Болеутоляющее действие опиатов при системном введении обусловлено их влиянием как на сегментарном, так и супрасегментарном уровнях, причем в последнем случае изменяются влияния, регулирующие формирование восходящего ноцицептивного потока в спинном мозге. О сегментарном действии си­стемно введенных опиатов свидетельствуют данные о сохране­нии их анальгетического эффекта после перерезки дорсолатеральных канатиков спинного мозга или после полной спинализации. Показано, что морфин, промедол, фентанил, пентазоцин, морфиноподобные пептиды FK 33824 и тетрапептид Tyr-Dala-Gly-Phe-NH₂ дозозависимо и налоксонобратимо угнетали флексорный рефлекс и импульсную активность в вентролатеральных трактах спинного мозга, вызванные внутриартериальным введе­нием брадикинина у спинализированных крыс [Каспаров С.А., 1982; Харкевич Д.А., Титов M.И., 1982). Описаны случаи воз­никновения морфнновой аналгезии и при тетраплегии у чело­века [Wilier J., Bussel В., 1980]. Внутривенное введение морфина в анальгетических дозах спинальным кошкам сопровождается сильным налоксонобратимым угнетением фоновой и вызванной ноцицептивным раздражением активности клеток I и V слоев заднего рога спинного мозга или импульсной активности в вос­ходящих трактах. Причем в опытах с регистрацией ответов нейронов V пластины спинного мозга на интраартериальное вве­дение брадикинина в условиях обратимой холодовой спинализа­ции показано, что анальгетический эффект морфина в неболь­шой дозе (2 мг/кг) первично формируется на супрасегментарном уровне, тогда как его болеутоляющее действие в больших дозах реализуется в основном за счет влияния на спинной мозг (Okuda T. et al., 1985]. Угнетение ответов нейронов заднего рога спинного мозга на ноцицептивное раздражение свойственно и новому анальгетику трамадолу [Колчин В.В., 1988; Carlsson К., Jurna I., 1987]. Под влиянием трамадола в дозах 5, 10 и 25 мг/кг, вызывающих прогрессирующее обезболивание при раздражении пульпы зуба у кошек в хронических опытах, про­исходило дозозависимое налоксонобратимое угнетение ответов конвергентных нейронов V слоя заднего рога спинного мозга на сжатие зубчатым зажимом кожи рецептивного поля (рис. 18).

Рис. 18. Изменение ответов нейронов заднего рога спинного мозга, вызванных ноцицептивным раздражением кожного рецептивного поля, под влиянием трамадола в дозах 5 мг/кт (а) и 10 мг/кг (б).

1 — контроль; 2 — после введения трамадола; 3 — то же на фоне налоксона (0,2 мг/кг). Линия под осциллограммами — период ноцицептииного воздействия.

Избирательное угнетение ответов нейронов V слоя, вызван­ных ноцицептивной афферентацией, свойственно петидину, леворфанолу, фентанилу, которые даже в сверханальгетических дозах не изменяли ответов этих клеток на стимуляцию низко­пороговых волокон, а также агонистам х-, μ- и А-опиатных ре­цепторов [Calthorp J., Hill R, 1983; Headley P. et al., 1985; Di-ckenson A. et al., 1986]. Эта селективность, по-видимому, обус­ловлена молекулярной конфигурацией лиганда, поскольку декстрорфанол (dextrorphanol), являющийся стереоизомером леворфанола и не обладающий анальгетнческим свойством, не вы­зывал избирательного угнетения ответов клеток V слоя на раз­дражение А-δ- и С-афферентов.

Длительность и выраженность угнетения активности этих клеток заднего рога под влиянием опиатов достаточно сильно варьирует в различных исследованиях, что, по-видимому, обус­ловлено такими методическими особенностями, как применение наркоза, разными уровнями спинализации, диапазоном иссле­дуемых доз и другими факторами. Кроме того, при интерпрета­ции угнетающего эффекта опиатов на ответные реакции клеток V слоя при раздражении С-волокон следует учитывать, что по­рог активации этих клеток С-волокнами у спинальных живот­ных меньше, чем у интактных [Le Bars D. et al., 1982].

Обычно анальгетнческий эффект опиатов и опиоидных пептидов объясняют их постсинаптическим действием. Как показано с использованием метода внутриклеточной регистрации, опиаты и опиоиды вызывают гиперполяризацию мембраны как нейро­нов заднего рога спинного мозга, так и нейронов мезентериального сплетения и реснитчатого ганглия in vitro [Murase et al., 1982]. Кроме того, наркотические анальгетики и опиоиды налоксонобратимо устраняли деполяризацию и увеличение проводи­мости мембраны, вызванные глутаматом и ацетилхолином [Zieglgansberger W., 1984]. С другой стороны, уже сам факт из­бирательного угнетения ответов клеток заднего рога спинного мозга на ноцицептивные стимулы дает основание полагать, что оно обусловлено влиянием анальгетиков и на пресинаптическом уровне. Кроме того, известно, что опиатные рецепторы в спин­ном мозге локализуются не только пост-, но и пресинаптически.

Однако данные об электрофизиологических проявлениях пресинаптического действия опиатов, лежащего в основе их болеуто­ляющего эффекта, довольно противоречивы, что в первую оче­редь определяется разнообразием представлений о пресинаптических механизмах формирования восходящего ноцицептивного потока на сегментарном уровне. Примечательно, что даже в ис­следованиях с внутриклеточным отведением отчетливо был вы­ражен пресинаптический компонент тормозного действия опиа­тов, проявляющийся уменьшением амплитуды и крутизны нара­стания ВПСП [Katayama Y., Nishi S., 1981].

Пресинаптическое действие опиатов было выявлено и по из­менению волны P₂ электроспинограммы у человека, которая уменьшалась под влиянием морфина, что, по-видимому, связано с угнетением активности нейронов, создающих деполяризацию первичных афферентов. Особенно отчетливые данные о преси­наптическом действии опиатов получены при изучении их влия­ния непосредственно на возбудимость первичных афферентных терминалей. Установлено, что морфин и метэнкефалинамид налоксонобратимо увеличивают деполяризацию А-δ-терминалей, вызванную активацией других афферентов. Анальгетик меперидин усиливал также деполяризующсе действие А-δ-волокон на С-афференты [Calvillo О. et al., 1981] и деполяризацию С-воло­кон, вызванную активацией ноцицепторов брадикинином. С пред­ставлением об усилении опиатами деполяризации первичных аф­ферентов хорошо согласуются данные о способности налоксона уменьшать деполяризующее влияние А-волокон на С-афференты [Fitzgerald F., Woolf С., 1981]. Кроме того, они могут рассматри­ваться и в качестве доказательства участия эндогенных опиоидов в пресинаптическом контроле активности С-афферентов. Пресинаптическое действие свойственно и х-агонистам, по­скольку показано, что они уменьшают амплитуду ВПСП нейро­нов без изменения мембранного потенциала [McFadlean J. et al., 1984]. Следовательно, в настоящее время имеются достаточно веские экспериментальные данные, чтобы считать, что опиаты и опиоидные пептиды усиливают Пресинаптическое торможение ноцицептивных афферентов в спинном мозге в результате их взаимодействия с опиатными рецепторами, локализованными пресинаптически.

Болеутоляющее действие опиатов и опиоидных пептидов реа­лизуется и на супрасегментарном уровне за счет нарушения про­ведения возбуждения по диффузной афферентной системе на уровне таких ее основных релейных звеньев, как ретикулярная формация ствола головного мозга и среднего мозга, ЦСВ сред­него мозга и неспецифические ядра таламуса. С помощью ме­тода регистрации вызванных потенциалов, возникающих в этих структурах при сверхпороговом раздражении разномодальных афферентов, неоднократно было показано, что различные опиаты в анальгетических дозах угнетают ответы в латеральных и вентральных зонах среднего мозга, в ассоциативных ядрах тала­муса, в латеральной мезенцефалической области, т.е. в зонах прохождения сиинобульботаламического тракта. Примечательно, что структуры ассоциативной таламокортнкальной системы, имеющей отношение к сенсорным входам другой модальности (свет, звук), не угнетались анальгетиками даже в сверханальгетических дозах [подробнее см.: Вальман А.В., 1972; Вальдман А.В., Игнатов Ю.Д., 1976]. Несомненность участия супрасегментарных структур в болеутоляющем действии опиатов также аргументирована хорошо известными данными о том, что микроинъекции их в ствол головного мозга, ЦСВ, перивентрикулярные зоны, в ядра таламуса и гипоталамуса, которые имеют высокую плотность опиатных рецепторов, вызывала отчетливую аналгезию, а введение в эти структуры налоксона устраняло анальгетический эффект опиатов и опиоидов при их системном действии.

Принципиальным механизмом специфического болеутоляю­щего действия опиатов и опиоидов следует считать угнетение нейронов, связанных с ноцнцептивной афферентацпей, и сниже­ние их активации через конвергирующие на них высокопороговые ноцицентивные входы. Так, электрофоретическое подведение морфина и метэнкефалина всегда стереоспецифически и налоксонобратимо угнетает активность нейронов голубого пятна, ко­торое имеет большую плотность опиатных рецепторов и участ­вует в регуляции болевой чувствительности. Системное введе­ние опиатов и опиоидов или введение их непосредственно в ЦСВ в большинстве случаев селективно и налоксонобратимо угне­тало ответы клеток ствола головного мозга, ретикулярной фор­мации среднего мозга, таламуса, которые возникали при разномодальном (химическом, механическом, электрическом) ноцицептивном раздражении их рецептивных полей. Особенно сильно подавлялась фоновая и вызванная активность нейронов различных структур головного мозга, отвечающих только на поцицептивное раздражение [подробнее см.: Gebhart G., 1982: Martin W., 1984]. Селективное, налоксонобратимое угнетающее действие морфина выявлено и в отношении ответов нейронов дорсального гиппокампа на ноцицептивное раздражение хвоста у крыс [Sinclair J., Lo F, 1986].

Можно считать, что в последние годы в целом сформулиро­вано общепринятое представление о болеутоляющем действии опиатов и опиоидов и достигнуто общее понимание излишней категоричности существовавших ранее контраверсий об исклю­чительно сегментарных или супрасегментарных механизмах опиатной аналгезни. Предложено достаточно много функциональ­ных схем, согласно которым эта аналгезия формируется как за счет непосредственного угнетения релейных нейронов спинного мозга и особенно их активации через высокопороговые ноцицептивные входы, так и в результате усиления опиатами нисходя­щего торможения с различных антиноцицептивных структур ЦНС.