История развития пистолетов-пулеметов: Предпосылкой для возникновения пистолетов-пулеметов послужила давняя тенденция тяготения винтовок...
Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций...
Топ:
Теоретическая значимость работы: Описание теоретической значимости (ценности) результатов исследования должно присутствовать во введении...
Генеалогическое древо Султанов Османской империи: Османские правители, вначале, будучи еще бейлербеями Анатолии, женились на дочерях византийских императоров...
Выпускная квалификационная работа: Основная часть ВКР, как правило, состоит из двух-трех глав, каждая из которых, в свою очередь...
Интересное:
Берегоукрепление оползневых склонов: На прибрежных склонах основной причиной развития оползневых процессов является подмыв водами рек естественных склонов...
Искусственное повышение поверхности территории: Варианты искусственного повышения поверхности территории необходимо выбирать на основе анализа следующих характеристик защищаемой территории...
Принципы управления денежными потоками: одним из методов контроля за состоянием денежной наличности является...
Дисциплины:
2017-07-24 | 242 |
5.00
из
|
Заказать работу |
СЕРОТОНИНЕРЕИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ БОЛЕУТОЛЯЮЩЕГО ДЕЙСТВИЯ ОИИЛТОН И ОПИОИДОВ
Роль серотонинергических механизмов в реализации опиатной аналгезии активно исследуется уже в течение нескольких лет. Казалось бы, что в этом вопросе достигнута определенная ясность, поскольку в виде общепринятой схемы считалось, что все воздействия, усиливающие серотонинергическую медиацию, увеличивают морфинную аналгезию, а угнетающие — ее ослабляют. В работах О. Berge и соавт. (1983), S. Dennis и Р. Меlzack (1980) обобщены основные данные об изменениях морфиновой аналгезии, определяемой в различных экспериментальных тестах, при изменении серотонинергической медиации.
Предполагается, что серотонинергическая медиация играет существенную роль в реализации анальгетического действия морфина только на супрасегментарном уровне и не имеет существенного значения в том компоненте его анальгетического эффекта, который обусловлен воздействием на спинной мозг. В пользу такого допущения свидетельствуют данные об ослаблении аналгезии, вызванной интратекальным введением морфина, под влиянием резерпина и ПХФА [Yeng J., Rudy Т., 1980]. Гипотеза об участии серотонинергичсских проекций в реализации анальгетического эффекта морфина хорошо экспериментально обосновывается данными, показывающими, что разрушение ЦСВ или введение в него 5,7-дигидрокситриптамина уменьшает морфиновую аналгезию. Еe ослабление отчетливо наблюдалось и на фоне деплеции серотонина или блокады серотониновых рецепторов и при введении серотонина непосредственно в ЦСВ, а болеутоляющее действие морфина, введенного непосредственно в ЦСВ, устранялось интратекальными микроинъекциями метесергида [Yaksh Т., 19851. Морфиновая аналгезия резко уменьшалась после введения 5,7-дигидрокситриптамина в желудочки головного мозга или интратекально, хотя в некоторых исследованиях интратекальное введение 5,7-дигидрокситриптамина не всегда и не полностью устраняло аналгезию, вызванную введением морфина в ЦСВ или его стимуляцией. Кроме того, интратекальное введение этого нейротоксина или блокада серотониновых рецепторов спинного мозга иинансерином или мстерголином не ослабляли морфиновую аналгезию, но снижали исходную болевую чувствительность [Berge О. et al., 1983]. Как показано в наших исследованиях [Игнатов Ю.Д. и др., 1988], болеутоляющее действие морфина (2 мг/кг) после интрацистернального введения 5,7-дигидрокситриптамина ослаблялось в тесте вокализаиии и не изменялось и тесте отдергивания хвоста.
Неоднократно было показано, что морфин вызывает изменение метаболизма серотонина в головном мозге и увеличение уровня его основного метаболита - 5-ОИУК. Наиболее веские доказательства корреляции между анальгетическими эффектами морфина и изменением метаболизма серотонина получены с использованием радионуклидного метода определения содержания серотонина и его предшественника триитофана в головном и спинном мозге крыс. Механизмы увеличения кругооборота серотонина и повышения уровня 5 ОИУК в головном мозге под влиянием морфина могут быть различными. Морфин непосредственно активирует серотонинсодержащие нейроны, в результате чего усиливаются выход серотонина и его разрушение. Ускорение синтеза серотонина под влиянием морфина может быть обусловлено и повышением уровня тритофана, поскольку морфин изменяет соотношение связанного и свободного триптофана в плазме и увеличивает содержание серотонина. Весьма интересное предположение высказали F. Godefroy и соавт. (1980), согласно которому морфин может активировать синтез серотонина за счет воздействия на опиатные рецепторы. Они полагают, что в этом процессе есть опиоидергическое звено, поскольку увеличение синтеза серотонина из триптофана блокировалось налоксоном и в то же время налоксон практически не изменял уровень триптофана в головном мозге. Несмотря на то, что не однократно было показано ускорение кругооборота серотонина под влиянием морфина, очень мало обращалось внимания на два весьма существенных дли интерпретации этих данных обстоятельства. Во-первых, во всех исследованиях морфин вводился, как правило, в одной дозе и, как правило, в сверханальгетической, хотя известно, что существует прямая зависимость между концентрацией морфина в головном мозге и его анальгетическим эффектом. Во-вторых, практически не исследовались зависимость и корреляция биохимических эффектов морфина от его уровня в ЦНС. Не изучалась кинетика морфина, которая может быть различной у разных видов животных.
Однако не все данные укладываются в рамки, казалось бы, хорошо обоснованной гипотезы об участии серотонинергических систем в морфиновой аналгезии. Установлено, что разрушение большого ядра шва, селективная блокада нисходящих серотонинергических путей интратекальным введением 5,7-дигидрокситриптамина или блокада сегментарных серотониновых рецепторов снижает только исходную болевую чувствительность и в меньшей степени ослабляет болеутоляющее действие морфина [Proudfit Н., Harnmond D, 1981; Berge O. et al., 1983]. В качестве доказательства участия серотонинсодержащих ядер шва в реализации морфиновой аналгезии обычно приводились данные об ослаблении при их электролитическом разрушении. Однако сейчас эти доказательства следует рассматривать весьма критически, поскольку при таком методе происходит деструкция нейрональных элементов различного нейрохимического профиля. Микроинъекции 5,7-дигидрокситринтамина - селективного нейротоксина, разрушающего серотонинсодержащие клетки — в ядра шва, в отличие от их электролитического повреждения, не изменяла болеутоляющий эффект морфина у крыс [Roniandini S. et ai, 1986).
С гипотезой об усилении опиатами нисходящего торможения не согласуются также данные последнего времени о влиянии морфина на серотонинсодержащие нейроны ствола головного мозга. Если морфин действительно увеличивает это торможение, то он должен усиливать нейрональную активность нейронов — источников нисходящих проекций. Однако и ранее уже было известно, что морфин при системном введении или при микроинъекциях в ядра шва не оказывал однонаправленного действия на импульсную активность этих клеток [Duggan A., North R., 1984]. В опытах с регистрацией активности четко идентифицированных серотонинсодержащих нейронов большого и дорсального ядер шва у кошек в свободном поведении было показано, что морфин (1—2 мг/кг) совершенно не усиливает их импульсную активность [Auerbach S. et al., 1985; Shima К. et al., 1987]. В то же время морфин в этих дозах дозозависимо и налоксонобратимо увеличивал импульсную активность нейронов, не являющихся серотонинсодержащими. Весьма вероятно, что именно эти нейроны, которые, как предполагается, содержит одновременно серотонин и энкефалины или субстанцию Р и холецистокинин, играют основную роль в анальгетическом действии опиатов, не исключено, что взаимодействие морфина с опиатными рецепторами надсегментарных структур сопровождается усилением выброса другого медиатора (вероятно, норадреналина), который воздействует в спинном мозге на серотонннергическис терминали и усиливает выход серотонина.
Роль серотонинергической медиации может быть разной в реализации болеутоляющего действия агонистов различных опнатных рецепторов. Еще в 1968 г. S. Tenen показал, что, в отличие от морфина и метадона, болеутоляющий эффект кодеина и меперидина практически не изменяется парахлорфенилаланином. Анальгетическая активность метадона, меперидина и кодеина не изменялась и при разрушении ядер шва среднего мозга, приводящем к снижению уровня серотонина в головном мозге. Кроме того, было показано, что влияние морфина, леворфана, петидина, пентазоцина на содержание серотонина в синаптосомах головного мозга не коррелирует с их болеутоляющей активностью. Большинство из этих препаратов не препятствовали снижению содержания серотоннна в мозге, вызываемому фенфлюрамином. Следовательно, их болеутоляющее действие причинно не связано с изменением содержания серотонина в головном мозге. Однако селективный агонист х-рецепто-ров U 50.488 Н в анальгетических дозах увеличивал содержание 5-ОИУК в головном мозге мышей, и его анальгетический эффект блокировался резерпином и парахлорфенилаланином [Von Voigtiander P., 1983]. Эти данные дают основание полагать, что серотонинергическая медиация имеет ключевое значение в возникновении анальгетического действия х-агонистов и играет меньшую роль в болеутоляющем эффекте μ-агонистов. В связи с этим закономерно встает вопрос, насколько действительно специфичны для анальгетического действия опиатов изменения в серотониновой медиации. Несомненно, что серотонин необходим для проявления центрального действия морфина, поскольку воздействия, изменяющие серотонинергическую медиацию, существенно влияют не только на его анальгетическое действие, но и на гипотермический, локомоторный, эйфоригенный эффекты. Однако вопрос о том, насколько серотонинергическая медиация специфически вовлекается в реализацию болеутоляющего эффекта опиатов, требует дальнейшего экспериментального обоснования.
Археология об основании Рима: Новые раскопки проясняют и такой острый дискуссионный вопрос, как дата самого возникновения Рима...
Типы оградительных сооружений в морском порту: По расположению оградительных сооружений в плане различают волноломы, обе оконечности...
История создания датчика движения: Первый прибор для обнаружения движения был изобретен немецким физиком Генрихом Герцем...
Опора деревянной одностоечной и способы укрепление угловых опор: Опоры ВЛ - конструкции, предназначенные для поддерживания проводов на необходимой высоте над землей, водой...
© cyberpedia.su 2017-2024 - Не является автором материалов. Исключительное право сохранено за автором текста.
Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав. Мы поможем в написании вашей работы!