Наследование моногенных неменделирующих признаков

Большинство нормальных моногенных признаков человека наследуются по законам Г.Менделя и отличаются четким бимодальным проявлением в зависимости от генотипа. В то же время, есть ряд исключений, обусловленных взаимодействием генов друг с другом и со средой. К ним относятся неполная пенетрантность и вариабельная экспрессивность. Кроме того, есть ряд отклонений от законов наследования, которые обусловлены необычными генетическими явлениями:

- нестабильностью генов,

- геномным импринтингом;

- однородительской дисомией,

- мозаицизмом;

- митохондриальной наследственностью.

Пенетрантность представляет собой частоту, с которой ген фенотипически проявляется у гетерозиготных лиц. Пенетрантность может быть полной (все гетерозиготы проявляют доминантный признак) и неполной (только часть гетерозигот проявляет данный признак). Причиной неполной пенетрантности гена является взаимодействие неаллельных генов типа эпистазии, эффекта положения или действие факторов среды.

Экспрессивность отражает степень фенотипического проявления конкретного гена у разных индивидуумов в одной и той же популяции. Причинами вариабельной экспрессивности также являются взаимодействие генов и действие факторов среды. В медицинской практике это явление характеризуется разной степенью проявления клинических признаков и тяжестью протекания болезни.

Нестабильность генов в ряду поколений обусловлена динамическими мутациями. Этот тип мутаций был открыт недавно и связан с увеличением количества тринуклеотидных повторов в проксимальной, а иногда, и внутри кодирующей части структурных генов. Увеличение происходит в ходе последовательных митотических делений клеток-носителей. В зависимости от количества этих повторов различают несколько состояний:

- доброкачественные полиморфизмы ДНК;

- предмутация — последовательность ДНК становится нестабильной, но не вызывает патологических проявлений на уровне фенотипа;

- полная мутация — число повторов переходит пороговое значение, что приводит к патологическим проявлениям.

Носители предмутации фенотипически нормальны, увеличение количества повторов происходит в гаметогенезе. Для каждого типа повторов существует пороговое значение, переход которого приводит к проявлению нарушений на уровне фенотипа. Таким образом, у родителей число повторов может быть ниже порогового, и они фенотипически здоровы. В результате увеличения количества повторов в гаметогенезе это число может стать больше порогового у детей и привести к патологии (явление антиципации).

Геномный импринтинг является генетическим процессом, вовлеченным в регуляцию активности генов, в особенности в пренатальный период. Он связан с контролем дозы генов путем выборочного подавления действия гена материнского или отцовского происхождения. Механизмы геномного импринтинга недостаточно изучены. Предполагают, что одним из механизмов является метилирование ДНК — процесс, связанный с инактивацией генов.

Однородительская дисомия - это явление, когда зигота содержит две гомологичные хромосомы одного родительского происхождения. Это происходит в случае нерасхождения хромосом в мейозе у одного из родителей с последующей элиминацией дополнительной хромосомы, полученной от другого родителя. Таким образом, лица с однородительской дисомией наследуют от одного родителя оба алелля для одного признака. Но нормальное развитие организма требует равного участия обоих родителей в формирование признака. Примером однородительской дисомии у человека являются синдромы Прадера-Вилли и Энгельмана, которые обусловлены геномным импринтингом гена Snrpn, локализованным в хромосоме 15: 15ql 1-13.

ПОЛИГЕННЫЕ ПРИЗНАКИ

Полигенные признаки контролируются несколькими неаллельными генами, которые действуют независимо друг от друга (нет взаимодействий типа доминантности/ рецессивности или эпистаз) и, как правило, имеют незначительный количественный аддитивный эффект. Полигенные признаки в популяции имеют непрерывное распределение, по Гауссу; нет резко сличающихся форм признака, специфичных для моногенных признаков. Каждый индивидуум популяции отличается, почти незаметно, ото всех остальных. Экспрессия полигенных признаков может измениться под воздействием факторов среды, поэтому они называются мультифакториальными. Примеры полигенных нормальных признаков: пигментация кожи, рост, масса тела, умственная способность, дерматоглифы и др.

Цвет кожи зависит от множества факторов: толщины и прозрачности эпидермиса; состояния кровообращения на уровне сосудов кожи; количества пигмента - меланина и его распределения (самый важный фактор). Количество меланина в коже определено 2-6 парами генов. Модель наследования пигментации кожи представлена на рисунке. Каждый доминантный аллель (А,В,С) определяет синтез определенного количества меланина, а рецессивные (а,в,с) являются аморфными (неактивными). Количество меланина, и в результате - интенсивность пигментации, зависит от суммы доз доминантных генов, а феномен называется аддитивной полигенией (кумулятивная полигения или полимерия).