Молекулярный механизм действия данного гормона

Главной мишенью Прл является грудная железа, в которой он стимулирует пролиферацию, дифференцировку и секреторную активность эпителиальных клеток.

В зависимости от окружения клетки и физиологических условий Прл может стимулировать как пролиферацию, так и дифференцировку, воздействовать на злокачественные и на доброкачественные клетки. Действие Прл, а также других гипоталамических и гипофизотропных гормонов, помимо изменения активности аденилатциклазы, объясняется изменением электрического потенциала клеточной мембраны. Ее деполяризация приводит к высвобождению гормона, тогда как гиперполяризация — к угнетению этого процесса. Следует отметить, что пролактотрофы отличаются от других клеток передней доли гипофиза тем, что деполяризацияклеточной мембраны, а следовательно, высвобождениеПрл происходят спонтанно, в то время как состояниегиперполяризации, а значит, и угнетение высвобождения гормона поддерживаются пролактостатином. Рецептор пролактина Прл-Р является членом надсемейства цитокиновых рецепторов и имеет 3 домена: внеклеточный лигандсвязывающий (который обеспечивает специфичность рецептора), короткий трансмембранный и внутриклеточный ICD. Для активации Прл-Р лиганду необходимо 2 сайта. Один рецептор связываетсяс сайтом, обладающим высоким сродством, другой рецептор — с сайтом меньшего сродства. Формируется активный тройной комплекс, состоящий из молекулы гормонаи гомодимера рецептора. Прл-Р существует в нескольких изоформах, для каждой из которых имеется свой сигнальный путь. Рецепторы Прл обнаружены не только на плазматических мембранах клеток, но также в эндосомах, аппарате Гольджи. В печени и в молочной железе лактирующих крыс большая часть рецепторов локализована во внутриклеточных мембранах. Доказано, что у млекопитающих Прл-Л располагаются в следующих органах: молочной железе (в нормальной, опухолевой ткани, грудном молоке), яичниках (клетки гранулезы, желтое тело), матке, плаценте, яичках (клетки Лейдига, сперматиды), придатках яичка, семенных пузырьках, простате (нормальная и опухолевая ткань), печени, глазах (фоторецепторы сетчатки, хориоидная оболочка) и иммунных клетках (лимфоциты, лимфоциты), а также на эритроцитах и нейтрофилах,в центральной нервной системе (гипоталамус, черная субстанция, хороидное сплетение),надпочечниках, почках, кишечнике, островках поджелудочной железы.

Сигнальный каскад инициирует связывание Прл с его рецептором, вследствие чего происходит аллостерическая реорганизация, которая приводит в свою очередьк непосредственному соприкосновению JAK2-киназыс внутриклеточным доменом рецепторов, что позволяет его фосфорилировать. Связывание Прл с рецептором активирует несколько сигнальных путей, из которыхнаиболее изучен JAK2-STAT5. Фосфорилированная JAK2мобилизует несколько киназ и адапторных белков, которые активируют Stat5a/b, МАРК и PI3K. ФосфорилированиеSTAT-белков, их димеризация и перемещениев ядро обеспечивают связывание этих белков с промоутерами генов-мишеней. Stat5a/b опосредует многиеэффекты Прл в нормальных и злокачественных клетках молочной железы. Прл-чувствительным геном, прямо или косвенно участвующим в регуляции клеточногоцикла, является код протоонкогенаС-Myc; в регуляциитакже участвуют циклин D1, фактор транскрипции AP-1 и белок теплового шока. Существуют и другие Прл-индуцированные сигнальные пути, которые имеют большое значение при раке молочной железы. Один из них —Ras-Raf-MAPK-путь, основными медиаторами которогоявляются ERK1/2 и c-jun N-терминальные киназы.[5]

Рисунок 2 Схема JAK/STAT пути [4]

JAK/STAT - путь представляет собой относительно простой и консервативный каскад реакций, осуществляющих передачу сигнала у многоклеточных животных. После связываниялиганда рецепторы димеризуются и активируют ассоциированные с ними молекулы JAK-киназы (рис 2). 

После связывания лиганда происходит автофосфорилирование связанных с рецептором JAK-киназ, что повышает их каталитическую активность. JAK-киназы также фосфорилируют субъединицы рецептора по остаткам тирозина.Далее комплекс “JAK–рецептор” фосфорилирует основную мишень - транскрипционные факторы STAT. Фосфорилированные молекулы STAT димеризуются и транспортируются в ядро, где связываются с соответствующими регуляторными последовательностями генов и запускают их транскрипцию.

Белки STAT – транскрипционные факторы,находящиеся в цитоплазме в неактивном состоянии. Они активируются при фосфорилированииконсервативного остатка тирозина JAK-киназами, после чего фосфорилированный STAT димеризуется посредством SH2-доменов, распознающихфосфорилированный тирозин. Фосфорилированный STAT импортируется в ядро, где он – в виде димерасвязывается со специфическимирегуляторными последовательностями и активирует транскрипцию генов-мишеней.[7]Для того, чтобы перейти из цитозоля в ядро, STATдимеры должны пройти через ядерные поровые комплексы, которые представляют собой белковые комплексы, контролирующие поток веществ внутрь и наружу из ядра. Для этого STATсвязываются с белкам импортинами. После того как STAT в комплексе с импортинами проник в ядро, белок, называемый Ран, связанный с ГТФ связывается с импортинами, освобождая димеры.[12]Так обеспечивается транскрипционный ответ на сигналы, опосредуемые JAK/STAT-путем[7].