VI. Ингибирование теломеразы

Все имеющиеся на сегодняшний день ингибиторы теломеразной

актив ности можно разделить на три группы. Это аналоги нуклеотидов

и нуклеозидов, отличные от них низкомолекулярные соединения

и инги биторы на основе олигонуклеотидов. Рассмотрим все три

группы.

Так как каталитическая субъединица теломеразы – обратная транс-

криптаза, и уже существовуют антивирусные препараты, к примеру,

для лечения ВИЧ-инфекций, блокирующие действие обратной транс-

криптазы, то идея проверить ингибирующую способность таких пре-

па ратов по отношению к теломеразе лежала на поверхности. Наиболее

широко используемый ингибитор обратной транскриптазы вируса

имунодифицита человека – это азидотимидин (AZT). При обработке

AZT T-клеток лейкемии наблюдали положительный эффект, что сви-

де тельствовало о целесообразности применения этого нуклеозида

в качестве анти-теломеразного агента [187]. В результате такой

обработки наблюдалась потеря теломеразной активности и сокращение

длины теломер. Поскольку фармакологические свойства AZT были

уже хорошо изучены, стало возможным завершить исследование в

этом направлении при лечении пациентов с лейкемией/лимфомой

T-клеток. У пациентов, имеющих дикий тип белка p53, в отличие от

пациентов с видоизмененным белком p53, наступала ремиссия после

обработки AZT. В другой работе [188] было установлено, что эффект

ингибирования теломеразы AZT связан не столько с остановкой

реакции из-за невозможности включения следующего нуклеотидного

остатка, сколько из-за конкурентного связывания этих веществ в

актив ном центре фермента. Исследования аналогов нуклеозидов в

качестве теломеразных ингибиторов были продолжены в ряде много-

чис ленных работ (таблица сравнения представлена в обзоре [22]).

Наиболее активными ингибиторами этого класса являются, судя

по анализу патентов, акрилированные нуклеозиды и производные

гуанина [189, 190].

Другой класс ингибиторов теломеразы – группа низкомолекуляр-

ных соединений с отличными от нуклеозидов структурами. Эта

группа включает вещества, действующие главным образом на hTERT

[191]. Некоторые из них, используются при лечении ВИЧ- инфекции.

Теломераза: компоненты и функции, регуляторы фермента 191

Так как рубромицин и некоторые из его аналогов был известны как

мощные ингибиторы рептровирусных обратных транскриптаз [192],

логическим продолжением исследований было тестирование инги би-

ро вания теломеразы рубромицином и сходными соединениями [193].

Рубромицины и пурпуромицин оказались сильными ингибиторами

(50%-ые ингибирующие концентрации – начиная от 3 мкМ). Сооб ща-

лось, что некоторые хинолины препятствуют пролиферации клеток

[194], хотя механизм такого действия был не понятен. Тем не менее,

этот факт лег в основу тестирования анти-теломеразной актив ности

указанных соединений [195]. Флоксацин и левофлоксацин уме-

ренно ингибировали теломеразную активность. Аналог красителя

родо циана, MKT077, который предпочтительно накапливается в

клет ках опухоли и митохондриях [196], был использован как базовая

структура для создания более мощного ингибитора теломеразы,

назван ного FJ5002 (IC50 FJ5002 был 2 мкМ) [197]. Длительное

куль ти вирование клеточной линии лейкемии человека, при высокой

концентрации FJ5002 сопровождалось прогрессивной потерей тело-

мер, стимулированием старения и кризисом клеток.

В настоящее время предложена гипотеза о механизме действия

соединений, основанная на предположении о стабилизации особых

квадруплексных структур на концах теломер, которые блокируют свя-

зы вание теломеразы со своим субстратом [198, 199]. Эти ингибиторы

блокируют теломеразу или за счет нарушения белково-нуклеиновых

взаимодействий, поддерживающих структуру теломер или за счет

блокировки связывания субстрата (теломеры) с ферментом (тело-

ме разой). К сожалению, квадруплексы могут образовываться не

только на теломерах, но и в других G-богатых областях генома,

поэтому часто невозможно предсказать эффект блокирования G-квад-

руплексной структуры ДНК селективными лигандами. По этой при-

чине синтез ингибиторов такого рода не считается перспективным

на данный момент направлением. Однако, на основе стабилизации

квад руплексов идентифицировано много новых ингибиторов [200].

Многообещающим ненуклеозидным ингибитором теломеразы такого

типа является BIBR1532 – простое синтетическое соединение, пред-

став ляющее собой нафталеновое производное бензойной кислоты

(IC50 93 нМ) [201]. Обработка раковых клеток этим препаратом, не

обла дающим высокой цитотоксичностью, ведет к прогрессивному

сокра щению теломер. После длительного периода обработки клеток

этим веществом наблюдался арест пролиферации и появление приз-

наков старения, включая морфологические, митотические и хро мо-

сомные нарушения. Препарат BIBR1532 оказался активным в естест-

192 М. Э. Зверева и соавт.

венных условиях; при его введении голым мышам, наблюдалось

уменьшенние туморогенного потенциала предварительно привитых

клеток опухоли.

В 2005 году было показано, что ингибитором теломеразы явля ется

природный лактон хеленалин [202]. Способ действия этого цито ста ти-

ческого агента не ясен. Любопытно, что полиненасыщенные жирные

кислоты, ингибируют фермент, взаимодействуя __________непосредствено с

белком каталитической субъединицей теломеразы и, вместе с тем,

выключают также экспрессию гена hTERT [203].

Недавно был предложен уникальный подход к проблеме ингиби-

рования теломеразы: использование веществ, которые участвуют в

процессе узнавания РНК/ДНК гетеродуплексов, сформированных

при взаимодействии теломеразной РНК и концов хромосом [204].

В работе [205] было продемонстрировано, что главный катехин

зеле ного чая (Epigallocatechin gallate), непосредственно ингибирует

теломеразу. Было также установлено, что EGCG, чайные полифенолы

и дру гие компоненты чая претерпевают структурные перестройки при

физиологически допустимых условиях, приводящие к увеличению

инги бирующего действия этих веществ на теломеразу.

Наиболее интересный потенциальный ингибитор был найден при

скрининге 16 тысяч органических соединений [206]. Им оказалось

произ водное изотиозолина (50% ингибирование достигается при

кон центра ции 1,0 мкM) – неконкуретный ингибитор по отношению к

субстрату и дезоксинуклеотидтрифосфатам. Он обладает замеча тель-

ной селективностью, но в то же время не влияет на ДНК-полимеразу

и обратную транскриптазу вируса иммунодифицита человека. Глута-

тион и дитиотриетол усиливают его ингибирующую активность,

что предполагает ингибирование теломеразы путем воздействия на

остатки цистеина в каталитической субъединице.

Третий класс ингибиторов представлен олигонуклеотидами.

Успеш ное клонирование и изучение компонентов теломеразы

открыли путь для ее направленной инактивации олигонуклеотидами.

Именно матричная область hTR служит мишенью для антисмысло-

вых олигонуклеотидов. При исследовании вторичной структуры

этой РНК была продемонстрирована полная доступность ее матрич-

ной области [122, 207]. Большинство методов, используемых в

«антисмысловых технологиях», хорошо известны и широко приме-

няются. Поэтому было относительно просто приспособить их для

ингибирования теломеразы. Таким образом, матричный район

hTERT стал еще одной (помимо hTR) мишенью для блокиро ва ния

теломеразы антисмысловым олигонуклеотидом. Новые техно ло гии,

Теломераза: компоненты и функции, регуляторы фермента 193

а именно, использование siРНК, рибозимов и аптамеров откры-

вают __________безграничные возможности для создания ингибиторов на

основе олигонуклеотидов. Существуют две основные проблемы

воз ни кающие при использовании олигонуклеотидов в качестве

терапевтических веществ: (1) – проблема их доставки; и (2) – их

низкая стабильность в биологической окружающей среде. Эти

проб лемы были частично решены путем создания химически моди-

фи кацированных олигонуклеотидов, сохраняющих большую часть

биоло гической активности. Детальное описание химических моди-

фикаций олигонуклеотидов лежит вне рамок этого обзора (см. обзоры

в этой области [208, 209]).

Несмотря на большой объем информации о теломеразных инги-

би торах, переход от полученных исследователями соединений,

ингибирующих теломеразу, к успешному внедрению препаратов в

кли нику происходит медленно.

Так для препарата Imetelstat (олигонуклеотида GRN163L, комп-

лемен тарного матричной части теломеразной РНК), клинические

испытания, спонсируемые корпорацией Geron (Калифорния), были

начаты в конце 2006 года. Доказана безопасность и подобраны опти-

мальные дозы препарата.

Таким образом, относительно немногие клинические испытания,

выполненные на данный момент, дали обнадеживающие результаты.

Развитие области противораковой терапии на основе ингибирования

теломеразы становиться перспективным направлением. Значитель-

ный прогресс был достигнут пока только в терапии с использованием

олигонуклеотидов. Другие низкомолекулярные ингибиторы ждут

своего часа.

Альтернативная возможность – использование в ближайшем

будущем регуляторных функций hTERT [21]. Независимые от поли-

ме ризующей активности регуляторные свойства hTERT или тело-

меразной РНК на данный момент полностью не изучены, но уже

получены захватывающие результаты, которые могут быть исполь-

зованы для получения антираковых терапевтических агентов. Нельзя

исключить, что уже используемые ингибиторы теломеразной актив-

ности могут воздействовать на другие функции теломеразы (помимо

поддержания длины теломер). Понимание этих функций позволит

разработать более эффективные ингибиторы.

Существуют, казалось бы, противоречивые заключения о воздей ст-

вии теломеразных ингибиторов на опухолевые клетки, культивируе мые

in vitro. В ряде случаев некоторые вещества вызывали долгосрочный

эффект, уменьшая длину теломер, тогда как в других случаях, инги-

194 М. Э. Зверева и соавт.

бирование теломеразы приводило к быстрому и очень мощному

анти пролиферативному эффекту. Объяснение этим на первый взгляд

противоречащим друг другу наблюдениям существует. Если инги-

битор выступает как вещество, воздействующее на теломеразу как

на ДНК-полимеразу и не затрагивает никакие другие экстра-тело-

мерные функции фермента или структуру теломеры, то в этом случае

долго срочная обработка должна вызывать укорочение теломер, и,

как следствие, потерею безграничного репликативного потенциала

опухо левой клетки и стимулирование старения или апоптоза. Если

же клетка уже имеет короткие теломеры или же ингибитор влияет на

другие функции фермента или структуру теломеры, то наблюдается

быстрый ответ. Ингибирование теломеразной активности hTERT

с помощью антисмысловой последовательности нуклеиновой кис-

лоты слитой с пептидом [211] или с использованием siРНК, направ-

лен ной против hTERT мРНК, относится именно ко второму типу

ингибирования, приводящего к быстрому подавлению роста раковых

клеток [212].

Другое предположение состоит в том, что именно поддержание

структуры теломеры ответственно за пролиферативный потенциал

клетки. А на этот показатель влияет не только активный фермент тело-

мераза, но и структурные белки теломеры, а также все регуляторные

белки [213]. В частности, белки, взаимодействующие непосредственно

с компонентами теломеразного корового фермента, так же влияют

на пролиферативный потенциал клетки. Установленно, что дискерин

является существенным компонентом активной теломеразы. Дан ные

о его связи с теломеразой и ее активностью суммированы в недавно

опубликованном обзоре Масона [214]. Возможно, в ближай шем

будущем начнутся поиски ингибиторов, непосредственно взаимо-

действующих с дискерином и препятствующих взаимодействию

связыванию дискерина с теломеразой. Иными словами, сложные про-

цессы регуляции теломеразы открывают много путей для создания

модуляторов теломеразной активности.

VII. ЗАКЛЮЧЕНИЕ

За последние годы теломераза стала основой для разработки методов

антираковой терапии. В обзоре рассмотрена структура и особенности

функционирования теломеразы, а так же некоторые ее ингибиторы

и активаторы, которые в будущем могут быть использованы в

терапии.

Теломераза: компоненты и функции, регуляторы фермента 195

В последние годы, на основе фундаментальных исследований

меха низма работы теломеразы, были найдены различные способы

блоки рования катализируемого теломеразой процесса – поддержания

длины теломер. Во-первых – это прямое ингибирование: либо ката-

ли тической субъединицы (hTERT), либо РНК-компоненты теломе-

раз ного комплекса (hTERC). Во-вторых – блокирование связывания

теломер с теломеразой.

Поиск активаторов теломеразы – относительно новая область.

Раз витие современных тенденций в медицине, связанных с исполь-

зованием в терапии стволовых клеток, может скоро сделать такие акти-

ваторы центром повышенного внимания. Однако на даный момент

веществ, проявляющих такие свойства, идентифицировано мало.

Дальнейший поиск и создание новых соединений, модулирующих

активность теломеразы, могут быть успешными только при полном

понимании механизма работы фермента и углублении представлений

о структуре компонентов теломеразы, что не возможно без обобщения

уже накопленных данных и новых фундаментальных исследований

в этой области.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1. Greider, C.W., Blackburn E.H. (1987)

Cell, 51, 887–898.

2. Щербакова Д. М., Зверева М. Э.,

Шпан ченко О. В., Донцова О. А.

(2006) Моле кулярная Биология, 40,

1–15.

3. Osterhage, J.L., Talley, J.M., Friedman,

K.L. (2006) Nat. Struct. Mol.

Biol., 13, 720–728.

4. Hsu, M., Yu, E.Y., Singh, S.M., Lue, N.F.

(2007) Eukaryot. Cell, 6, 1330–1338.

5. Collins, K. (2006) Nat. Rev. Mol. Cell.

Biol., 7, 484–494.

6. Mozdy, A.D., Podell, E.R., Cech, T.R.

(2008) Mol. Cell. Biol., 28, 4152–

4161.

7. Cristofari, G., Lingner, J. (2006)

EMBO J., 25, 565–574.

8. Denchi, E.L. (2009) DNA Repair

(Amst), 8, 1118–1126.

9. Janknecht, R. (2004) FEBS Lett., 564,

9–13.

10. Bollmann, F.M. (2007) Cancer Treat.

Rev., 33, 704–709.

11. Schmitt, C.A. (2007) Biochim. Biophys.

Acta, 1775, 5–20.

12. Masutomi, K., et al. (2003) Cell, 114,

241–253.

13. Kaszubowska, L. (2008) J. Physiol.

Pharmacol., 59 Suppl 9, 169–186.

14. Flores, I., Benetti, R., Blasco, M.A.

(2006) Curr. Opin. Cell. Biol., 18,

254–260.

15. Mitchell, J.R., Wood, E., Collins, K.

(1999) Nature, 402, 551–555.

16. Mitchell, J.R., Cheng, J., Col lins, K.

(1999) Mol. Cell. Biol., 19, 567–576.

17. Armanios, M., et al. (2005) Proc. Natl.

Acad. Sci. USA, 102, 15960–15964.

18. Chen, G., Tai, A.K., Lin, M., Chang,

F., Terhorst, C., Huber, B.T. (2007)

Eur. J. Immunol., 37, 663–674.

19. Minamino, T., Komuro, I. (2007)

Circ. Res., 100, 15–26.

196 М. Э. Зверева и соавт.

20. Ogami, M., et al. (2004) Arterioscler.

Thromb. Vasc. Biol., 24, 546–550.

21. De Felice, B., Wilson, R.R., Nacca, M.

(2009) BMC Med. Genet., 10, 110.

22. Tarkanyi, I., Aradi, J. (2008) Bio chimie,

90, 156–172.

23. Hayflick, L. (1997) Biochemistry

(Mosc.), 62, 1180–1190.

24. Olovnikov, A.M. (1973) J. Theor.

Biol., 41, 181–190.

25. Kelleher, C., Teixeira, M.T., Forstemann,

K., Lingner, J. (2002) Trends

Biochem. Sci., 27, 572–579.

26. Lue, N.F. (2004) Bioessays, 26,

955–962.

27. Collins, K. (1999) Annu. Rev. Biochem.,

68, 187–218.

28. Bosoy, D., Lue, N.F. (2004) Nucleic

Acids Res., 32, 93–101.

29. Chen, J.L., Greider, C.W. (2003)

EMBO J., 22, 304–314.

30. Forstemann, K., Lingner, J. (2001)

Mol. Cell. Biol., 21, 7277–7286.

31. Morin, G.B. (1989) Cell, 59, 521–529.

32. Greider, C.W. (1991) Mol. Cell. Biol.,

11, 4572–4580.

33. Prowse, K.R., Avilion, A.A., Greider,

C.W. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci.

USA, 90, 1493–1497.

34. Cohn, M., Blackburn, E.H. (1995)

Science, 269, 396–400.

35. Lue, N.F., Peng, Y. (1997) Nucleic

Acids Res., 25, 4331–4337.

36. Prescott, J., Blackburn, E.H. (1997)

Genes Dev., 11, 2790–2800.

37. Teixeira, M.T., Arneric, M., Sperisen,

P., Lingner, J. (2004) Cell, 117,

323–335.

38. Prescott, J., Blackburn, E.H. (1997)

Genes Dev., 11, 528–540.

39. Lue, N.F., Li, Z. (2007) Nucleic Acids

Res., 35, 5213–5222.

40. Chang, M., Arneric, M., Lingner, J.

(2007) Genes Dev., 21, 2485–2494.

41. Niu, H., Xia, J., Lue, N.F. (2000) Mol.

Cell Biol., 20, 6806–6815.

42. Petrov, A.V., Dokudovskaya, S.S.,

Sokolov, K.A., Lavrik, O.I., Favre,

A., Dontsova, O.A., Bogdanov, A.A.

(1998) FEBS Lett., 436, 35–40.

43. Huard, S., Autexier, C. (2004) Nucleic

Acids Res., 32, 2171–2180.

44. Oulton, R., Harrington, L. (2004)

Mol. Biol. Cell, 15, 3244–3256.

45. Theimer, C.A., Feigon, J. (2006) Curr.

Opin. Struct. Biol., 16, 307–318.

46. Autexier, C., Lue, N.F. (2006) Annu.

Rev. Biochem., 75, 493–517.

47. Lue, N.F., Lin, Y.C., Mian, I.S. (2003)

Mol. Cell. Biol., 23, 8440–8449.

48. Friedman, K.L., Heit, J.J., Long,

D.M., Cech, T.R. (2003) Mol. Biol.

Cell, 14, 1–13.

49. Xia, J., Peng, Y., Mian, I.S., Lue,

N.F. (2000) Mol. Cell. Biol., 20,

5196–5207.

50. Bosoy, D., Peng, Y., Mian, I.S., Lue,

N.F. (2003) J. Biol. Chem., 278,

3882–3890.

51. Friedman, K.L., Cech, T.R. (1999)

Genes Dev., 13, 2863–2874.

52. Jacobs, S.A., Podell, E.R., Cech, T.R.

(2006) Nat. Struct. Mol. Biol., 13,

218–225.

53. Rouda, S., Skordalakes, E. (2007)

Structure, 15, 1403–1412.

54. Gillis, A.J., Schuller, A.P., Skordalakes,

E. (2008) Nature, 455, 633–637.

55. Romi, E., Baran, N., Gantman, M.,

Shmoish, M., Min, B., Collins, K.,

Manor, H. (2007) Proc. Natl. Acad.

Sci. USA, 104, 8791–8796.

56. Richards, S., et al. (2008) Nature,

452, 949–955.

57. Nugent, C.I., Lundblad, V. (1998)

Genes Dev., 12, 1073–1085.

58. Weinrich, S.L., et al. (1997) Nat.

Genet., 17, 498–502.

59. Peng, Y., Mian, I.S., Lue, N.F. (2001)

Mol. Cell., 7, 1201–1211.

60. Eugster, A., et al. (2006) Nat. Struct.

Mol. Biol., 13, 734–739.

Теломераза: компоненты и функции, регуляторы фермента 197

61. Boule, J.B., Vega, L.R., Zakian, V.A.

(2005) Nature, 438, 57–61.

62. Zhang, D.H., Zhou, B., Huang, Y.,

Xu, L.X., Zhou, J.Q. (2006) Nucleic

Acids Res., 34, 1393–1404.

63. Zhou, J., Monson, E.K., Teng, S.C.,

Schulz, V.P., Zakian, V.A. (2000)

Science, 289, 771–774.

64. Mangahas, J.L., Alexander, M.K.,

Sandell, L.L., Zakian, V.A. (2001)

Mol. Biol. Cell, 12, 4078–4089.

65. Jacobs, S.A., Podell, E.R., Wuttke,

D.S., Cech, T.R. (2005) Protein Sci.,

14, 2051–2058.

66. Moriarty, T.J., Ward, R.J., Taboski,

M.A., Autexier, C. (2005) Mol. Biol.

Cell, 16, 3152–3161.

67. Lue, N.F., Peng, Y. (1998) Nucleic

Acids Res., 26, 1487–1494.

68. Lue, N.F. (2005) J. Biol. Chem., 280,

26586–26591.

69. Hardy, C.D., Schultz, C.S., Collins,

K. (2001) J. Biol. Chem., 276,

4863–4871.

70. Harrington, L.A., Greider, C.W. (1991)

Nature, 353, 451–454.

71. Baran, N., Haviv, Y., Paul, B., Manor,

H. (2002) Nucleic Acids Res., 30,

5570–5578.

72. Hammond, P.W., Lively, T.N., Cech,

T.R. (1997) Mol. Cell. Biol., 17,

296–308.

73. Wallweber, G., Gryaznov, S., Pongracz,

K., Pruzan, R. (2003) Biochemistry,

42, 589–600.

74. Melek, M., Greene, E.C., Shippen,

D.E. (1996) Mol. Cell. Biol., 16,

3437–3445.

75. Alves, D., Li, H., Codrington, R.,

Orte, A., Ren, X., Klenerman, D.,

Bala subramanian, S. (2008) Nat.

Chem. Biol., 4, 287–289.

76. Lai, C.K., Mitchell, J.R., Collins, K.

(2001) Mol. Cell. Biol., 21, 990–

1000.

77. O'Connor, C.M., Lai, C.K., Collins,

K. (2005) J. Biol. Chem., 280,

17533–17539.

78. Moriarty, T.J., Marie-Egyptienne,

D.T., Autexier, C. (2004) Mol. Cell.

Biol., 24, 3720–3733.

79. Zaug, A.J., Podell, E.R., Cech, T.R.

(2008) Nat. Struct. Mol. Biol., 15,

870–872.

80. Ji, H., Platts, M.H., Dharamsi, L.M.,

Friedman, K.L. (2005) Mol. Cell.

Biol., 25, 9103–9114.

81. Ji, H., Adkins, C.J., Cartwrigh,t B.R.,

Friedman, K.L. (2008) Mol. Cell.

Biol., 28, 2380–2390.

82. Chen, J.L., Opperman, K.K., Greider,

C.W. (2002) Nucleic Acids Res., 30,

592–597.

83. Miller, M.C., Liu, J.K., Collins, K.

(2000) EMBO J., 19, 4412–4422.

84. Lai, C.K., Miller, M.C., Collins, K.

(2002) Genes Dev., 16, 415–420.

85. Lin, J., Blackburn, E.H. (2004) Genes

Dev., 18, 387–396.

86. Zhou, X.Z., Lu, K.P. (2001) Cell, 107,

347–359.

87. Banik, S.S., Counter, C.M. (2004) J.

Biol. Chem., 279, 51745–51748.

88. Forstemann, K., Lingner, J. (2005)

EMBO Rep., 6, 361–366.

89. Hossain, S., Singh, S., Lue, N.F. (2002)

J. Biol. Chem., 277, 36174–36180.

90. Huard, S., Moriarty, T.J., Autexier,

C. (2003) Nucleic Acids Res., 31,

4059–4070.

91. Banik, S.S., Guo, C., Smith, A.C., Margolis,

S.S., Richardson, D.A., Tirado,

C.A., Counter, C.M. (2002) Mol. Cell.

Biol., 22, 6234–6246.

92. Armbruster, B.N., Banik, S.S., Guo,

C., Smith, A.C., Counter, C.M. (2001)

Mol. Cell. Biol., 21, 7775–7786.

93. Gandhi, L., Collins, K. (1998) Genes

Dev., 12, 721–733.

198 М. Э. Зверева и соавт.

94. Roy, J., Fulton, T.B., Blackburn, E.H.

(1998) Genes Dev., 12, 3286–3300.

95. Zhu, J., Wang, H., Bishop, J.M.,

Blackburn, E.H. (1999) Proc. Natl.

Acad. Sci. USA, 96, 3723–3728.

96. Blackburn, E.H. (2005) FEBS Lett.,

579, 859–862.

97. Maringele, L., Lydall, D. (2002)

Genes Dev., 16, 1919–1933.

98. Zubko, M.K., Guillard, S., Lydall,

D. (2004) Genetics, 168, 103–115.

99. Gravel, S., Larrivee, M., Labrecque,

P., Wellinger, R.J. (1998) Science,

280, 741–744.

100. Garvik, B., Carson, M., Hart well,

L. (1995) Mol. Cell. Biol., 15,

6128–6138.

101. Steinberg-Neifach, O., Lue, N.F.

(2006) Nucleic Acids Res., 34,

2710–2722.

102. Hsu, M., McEachern, M.J., Dandjinou,

A.T., Tzfati, Y., Orr, E.,

Blackburn, E.H., Lue, N.F. (2007)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104,

11682–11687.

103. Sarin, K.Y., Cheung, P., Gilison, D.,

Lee, E., Tennen, R.I., Wang, E., Artandi,

M.K., Oro, A.E., Artandi, S.E.

(2005) Nature, 436, 1048–1052.

104. Park, J.I., et al. (2009) Nature, 460,

66–72.

105. Zappulla, D.C., Cech, T.R. (2004)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101,

10024–10029.

106. Dandjinou, A.T., Levesque, N., Larose,

S., Lucier, J.F., Abou Elela, S.,

Wellinger, R.J. (2004) Curr. Biol.,

14, 1148–1158.

107. Romero, D.P., Blackburn, E.H.

(1991) Cell, 67, 343–353.

108. Chen, J.L., Blasco, M.A., Greider,

C.W. (2000) Cell, 100, 503–514.

109. Lin, J., Ly, H., Hussain, A., Abraham,

M., Pearl, S., Tzfati, Y., Parslow,

T.G., Blackburn, E.H. (2004)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101,

14713–14718.

110. Qiao, F., Cech, T.R. (2008) Nat.

Struct. Mol. Biol., 15, 634–640.

111. Livengood, A.J., Zaug, A.J., Cech,

T.R. (2002) Mol. Cell. Biol., 22,

2366–2374.

112. Lai, C.K., Miller, M.C., Collins, K.

(2003) Mol. Cell, 11, 1673–1683.

113. Miller, M.C., Collins, K. (2002)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 99,

6585–6590.

114. Ware, T.L., Wang, H., Blackburn, E.H.

(2000) EMBO J., 19, 3119–3131.

115. Legassie, J.D., Jarstfer, M.B. (2005)

Biochemistry, 44, 14191–14201.

116. Seto, A.G., Umansky, K., Tzfati, Y.,

Zaug, A.J., Blackburn, E.H., Cech,

T.R. (2003) RNA, 9, 1323–1332.

117. Chen, J.L., Greider, C.W. (2003)

Genes Dev., 17, 2747–2752.

118. Leonardi, J., Box, J.A., Bunch, J.T.,

Baumann, P. (2008) Nat. Struct.

Mol. Biol., 15, 26–33.

119. Webb, C.J., Zakian, V.A. (2008) Nat.

Struct. Mol. Biol., 15, 34–42.

120. Chen, J.L., Greider, C.W. (2005)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102,

8080–8085; discussion 8077–8089.

121. Theimer, C.A., Blois, C.A., Feigon,

J. (2005) Mol. Cell, 17, 671–682.

122. Antal, M., Boros, E., Solymosy, F.,

Kiss, T. (2002) Nucleic Acids Res.,

30, 912–920.

123. Leeper, T.C., Varani, G. (2005)

RNA, 11, 394–403.

124. Ly, H., Blackburn, E.H., Parslow,

T.G. (2003) Mol. Cell. Biol., 23,

6849–6856.

Теломераза: компоненты и функции, регуляторы фермента 199

125. Chen, Y., Fender, J., Legassie, J.D.,

Jarstfer, M.B., Bryan, T.M., Vara ni,

G. (2006) EMBO J., 25, 3156–3166.

126. Richards, R.J., Wu, H., Trantirek, L.,

O'Connor, C.M., Collins, K., Feigon,

J. (2006) RNA, 12, 1475–1485.

127. Mason, D.X., Goneska, E., Greider,

C.W. (2003) Mol. Cell. Biol., 23,

5606–5613.

128. Prathapam, R., Witkin, K.L., O'Connor,

C.M., Collins, K. (2005) Nat.

Struct. Mol. Biol., 12, 252–257.

129. Brown, Y., Abraham, M., Pearl, S.,

Kabaha, M.M., Elboher, E., Tzfati,

Y. (2007) Nucleic Acids Res., 35,

6280–6289.

130. Zappulla, D.C., Goodrich, K., Cech,

T.R. (2005) Nat. Struct. Mol. Biol.,

12, 1072–1077.

131. Venteicher, A.S., Meng, Z., Mason,

P.J., Veenstra, T.D., Artandi, S.E.

(2008) Cell, 132, 945–957.

132. Witkin, K.L., Collins, K. (2004)

Genes Dev., 18, 1107–1118.

133. O'Connor, C.M., Collins, K. (2006)

Mol. Cell. Biol., 26, 2029–2036.

134. Feng, J., et al. (1995) Science, 269,

1236–1241.

135. Fu, D., Collins, K. (2006) Genes

Dev., 20, 531–536.

136. Mitchell, J.R., Collins, K. (2000)

Mol. Cell, 6, 361–371.

137. Pogacic, V., Dragon, F., Filipowicz,

W. (2000) Mol. Cell. Biol., 20,

9028–9040.

138. Dragon, F., Pogacic, V., Filipowicz,

W. (2000) Mol. Cell. Biol., 20,

3037–3048.

139. Seto, A.G., Zaug, A.J., Sobel, S.G.,

Wolin, S.L., Cech, T.R. (1999) Nature,

401, 177–180.

140. Chapon, C., Cech, T.R., Zaug, A.J.

(1997) RNA, 3, 1337–1351.

141. Mozdy, A.D., Cech, T.R. (2006)

RNA, 12, 1721–1737.

142. Teixeira, M.T., Forstemann, K.,

Gasser, S.M., Lingner, J. (2002)

EMBO Rep., 3, 652–659.

143. Gallardo, F., Olivier, C., Dandjinou,

A.T., Wellinger, R.J., Chartrand, P.

(2008) EMBO J., 27, 748–757.

144. Box, J.A., Bunch, J.T., Tang, W.,

Baumann, P. (2008) Nature, 456,

910–914.

145. Hughes, T.R., Evans, S.K., Weilbaecher,

R.G., Lundblad, V. (2000)

Curr. Biol., 10, 809–812.

146. Lingner, J., Cech, T.R., Hughes,

T.R., Lundblad, V. (1997) Proc. Natl.

Acad. Sci. USA, 94, 11190–11195.

147. Zhou, J., Hidaka, K., Futcher,

B. (2000) Mol. Cell. Biol., 20,

1947–1955.

148. Virta-Pearlman, V., Morris, D.K.,

Lundblad, V. (1996) Genes Dev.,

10, 3094–3104.

149. Evans, S.K., Lundblad, V. (1999)

Science, 286, 117–120.

150. Snow, B.E., Erdmann, N., Cruickshank,

J., Goldman, H., Gill, R.M.,

Robinson, M.O., Harrington, L.

(2003) Curr. Biol., 13, 698–704.

151. Neidle, S. (2009) Curr. Opin. Struct.

Biol., 19, 239–250.

152. Wong, H.M., Payet, L., Huppert, J.L.

(2009) Curr. Opin. Mol. Ther., 11,

146–155.

153. Meyne, J., Ratliff, R.L., Moyzis, R.K.

(1989) Proc. Natl. Acad. Sci. USA,

86, 7049–7053.

154. Wright, J.H., Zakian, V.A. (1995)

Nucleic Acids Res., 23, 1454–1460.

155. Bourns, B.D., Alexander, M.K.,

Smith, A.M., Zakian, V.A. (1998)

Mol. Cell. Biol., 18, 5600–5608.

200 М. Э. Зверева и соавт.

156. Smith, C.D., Smith, D.L., DeRisi,

J.L., Blackburn, E.H. (2003) Mol.

Biol. Cell, 14, 556–570.

157. Gao, H., Cervantes, R.B., Mandell,

E.K., Otero, J.H., Lundblad, V.

(2007) Nat. Struct. Mol. Biol., 14,

208–214.

158. Pennock, E., Buckley, K., Lundblad,

V. (2001) Cell, 104, 387–396.

159. Fisher, T.S., Taggart, A.K., Zakian,

V.A. (2004) Nat. Struct. Mol. Biol.,

11, 1198–1205.

160. Smogorzewska, A., de Lange, T.

(2004) Annu. Rev. Biochem., 73,

177–208.

161. de Lange, T. (2005) Genes Dev., 19,

2100–2110.

162. Gilson, E., Geli, V. (2007) Nat. Rev.

Mol. Cell. Biol., 8, 825–838.

163. Guedin, A., De Cian, A., Gros, J.,

Lacroix, L., Mergny, J.L. (2008)

Biochimie, 90, 686–696.

164. Johnson, J.E., Smith, J.S., Kozak,

M.L., Johnson, F.B. (2008) Biochimie,

90, 1250–1263.

165. Griffi th, J.D., Comeau, L., Rosenfi

eld, S., Stansel, R.M., Bianchi, A.,

Moss, H., de Lange, T. (1999) Cell,

97, 503–514.

166. Wei, C., Price, M. (2003) Cell. Mol.

Life Sci., 60, 2283–2294.

167. Lei, M., Zaug, A.J., Podell, E.R.,

Cech, T.R. (2005) J. Biol.Chem.,

280, 20449–20456.

168. Lee, J., Mandell, E.K., Tucey, T.M.,

Morris, D.K., Lundblad, V. (2008)

Nat. Struct. Mol. Biol., 15, 990–997.

169. Luke, B., Panza, A., Redon, S., Iglesias,

N., Li Z., Lingner, J. (2008)

Mol. Cell, 32, 465–477.

170. Azzalin, C.M., Reichenbach, P.,

Khoriauli, L., Giulotto, E., Lingner,

J. (2007) Science, 318, 798–801.

171. Schoeftner, S., Blasco, M.A. (2008)

Nat. Cell. Biol., 10, 228–236.

172. Luke, B., Lingner, J. (2009) EMBO

J., 28, 2503–2510.

173. Cohen, S.B., Graham, M.E., Lovrecz,

G.O., Bache, N., Robinson,

P.J., Reddel, R.R. (2007) Science,

315, 1850–1853.

174. Skvortsov, D.A., Rubtsova, M.P., Zvereva,

M.I., Kisseljov, F.L., Dontsova,

O.A. (2009) Acta Naturae, 49–65.

175. Greider, C.W., Blackburn, E.H.

(1985) Cell, 43, 405–413.

176. Wege, H., Chui, M.S., Le, H.T., Tran,

J.M., Zern, M.A. (2003) Nucleic

Acids Res., 31, E3–3.

177. Huang, Y.P., Liu, Z.S., Tang, H., Liu,

M., Li, X. (2006) Clin. Chim. Acta,

372, 112–119.

178. Kim, N.W., Wu, F. (1997) Nucleic

Acids Res., 25, 2595–2597.

179. Fajkus, J. (2006) Clin. Chim. Acta.,

371, 25–31.

180. Liu, K., Hodes, R.J., Weng, N. (2001)

J. Immunol., 166, 4826–4830.

181. Akbar, A.N., Vukmanovic-Stejic,

M. (2007) J. Immunol., 178,

6689–6694.

182. Fujisaki, H., Kakuda, H., Imai,

C., Mullighan, C.G., Campana,

D. (2009) Br. J. Haematol., 145,

606–613.

183. Passos, J.F., et al. (2007) PLoS

Biol., 5, e110.

184. Haendeler, J., Hoffmann, J., Diehl,

J.F., Vasa, M., Spyridopoulos, I.,

Zeiher, A.M., Dimmeler, S. (2004)

Circ. Res., 94, 768–775.

185. Tanaka, Y., Moritoh, Y., Miwa,

N. (2007) J. Cell. Biochem., 102,

689–703.

186. Dong, X.X., Hui, Z.J., Xiang, W.X.,

Rong, Z.F., Jian, S., Zhu, C.J.

Теломераза: компоненты и функции, регуляторы фермента 201

(2007) J. Cardiovasc. Pharmacol.,

49, 111–115.

187. Datta, A., Bellon, M., Sinha-Datta,

U., Bazarbachi, A., Lepelletier, Y.,

Canioni, D., Waldmann, T.A., Hermine,

O., Nicot, C. (2006) Blood,

108, 1021–1029.

188. Strahl, C., Blackburn, E.H. (1996)

Mol. Cell. Biol., 16, 53–65.

189. Bondarev, I.E. (2006) Patent:

WO2006US19488 20060518

190. Hajek, M., Matulova, N., Votruba, I.,

Holy, A., Tloust'ova, E. (2005) Biochem.

Pharmacol., 70, 894–900.

191. Sluis-Cremer, N., Temiz, N.A.,

Bahar, I. (2004) Curr. HIV Res., 2,

323–332.

192. Goldman, M.E., Salituro, G.S.,

Bowen, J.A., Williamson, J.M.,

Zink, D.L., Schleif, W.A., Emini,

E.A. (1990) Mol. Pharmacol., 38,

20–25.

193. Ueno, T., Takahashi, H., Oda, M.,

Mizunuma, M., Yokoyama, A., Goto,

Y., Mizushina, Y., Sakaguchi, K.,

Hayashi, H. (2000) Biochemistry,

39, 5995–6002.

194. Seay, T.M., Peretsman, S.J., Dixon,

P.S. (1996) J. Urol., 155, 757–762.

195. Yamakuchi, M., Nakata, M., Kawaha

ra, K., Kitajima, I., Ma ruyama,

I. (1997) Cancer Lett., 119,

213–219.

196. Propper, D.J., et al. (1999) Ann.

Oncol., 10, 923–927.

197. Naasani, I., Seimiya, H., Yamori, T.,

Tsuruo, T. (1999) Cancer Res., 59,

4004–4011.

198. Lipps, H.J., Rhodes, D. (2009)

Trends Cell. Biol., 19, 414–422.

199. Balasubramanian, S., Neidle, S.

(2009) Curr. Opin. Chem. Biol., 13,

345–353.

200. Ou, T.M., Lu, Y.J., Tan, J.H., Huang,

Z.S., Wong, K.Y., Gu, L.Q. (2008)

ChemMedChem, 3, 690–713.

201. Damm, K., et al. (2001) EMBO J.,

20, 6958–6968.

202. Huang, H.S., Chou, C.L., Guo, C.L.,

Yuan, C.L., Lu, Y.C., Shieh, F.Y., Lin,

J.J. (2005) Bioorg. Med. Chem., 13,

1435–1444.

203. Eitsuka, T., Nakagawa, K., Suzuki,

T., Miyazawa, T. (2005) Biochim.

Biophys. Acta, 1737, 1–10.

204. Rangarajan, S., Friedman, S.H.

(2007) Bioorg. Med. Chem. Lett.,

17, 2267–2273.

205. Naasani, I., Seimiya, H., Tsuruo,

T. (1998) Biochem. Biophys. Res.

Commun., 249, 391–396.

206. Hayakawa, N., Nozawa, K., Ogawa,

A., Kato,N., Yoshida, K., Akamatsu,

K., Tsuchiya, M., Nagasaka, A.,

Yoshida, S. (1999) Biochemistry,

38, 11501–11507.

207. Chen, J.L., Greider, C.W. (2004)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101,

14683–14684.

208. Dikmen, Z.G., Ozgurtas, T., Gryaznov,

S.M., Herbert, B.S. (2009)

Biochim. Biophys. Acta., 1792,

240–247.

209. Gryaznov, S.M. (1999) Biochim.

Biophys. Acta., 1489, 131–140.

210. Lai, S.R., Cunningham, A.P., Huynh,

V.Q., Andrews, L.G., Tollefsbol,

T.O. (2007) Exp. Cell. Res., 313,

322–330.

211. Folini, M., Berg, K., Millo, E., Villa,

R., Prasmickaite, L., Daidone, M.G.,

Benatti, U., Zaffaroni, N. (2003)

Cancer Res., 63, 3490–3494.

212. Gandellini, P., Folini, M., Bandiera,

R., De Cesare, M., Binda, M., Veronese,

S., Daidone, M.G., Zunino,

202 М. Э. Зверева и соавт.

F., Zaffaroni, N. (2007) Biochem.

Pharmacol., 73, 1703–1714.

213. Beliveau, A., Bassett, E., Lo, A.T.,

Garbe, J., Rubio, M.A., Bissell,

M.J., Campisi, J., Yaswen, P. (2007)

Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 104,

4431–4436.

214. Gu, B., Bessler, M., Mason, P.J.

(2009) Cell Cycle, 8, 6–10. __