Тип реакций гиперчувствительности (анафилактический, реагиновый, с участием IgE )

Реакции запускаются при контакте антигенов (аллергенов) со специфическими антителами (IgE, реагинами). Продукция IgE является результатом кооперации В-клеток и Тх₂-лимфоцитов. IgE сначала вырабатываются местно в слизистых оболочках или регионарных лимфатических узлах. Затем они проникают в кровь и связываются с рецепторами базофилов и лаброцитов во всем организме. Содержание IgE в крови при аллергических заболеваниях часто повышено и в отсутствие паразитарных инвазий имеет диагностическое значение. IgE, синтезированные после предварительной сенсибилизации (первичных контактов с данным антигеном), фиксированы с помощью Fc-рецептора на мембранах лаброцитов и базофилов крови. Лаброциты обнаруживаются в тканях слизистых оболочек дыхательных путей, пищеварительного тракта, часто периваскулярно. Повторный контакт антигена c IgE на поверхности лаброцитов приводит к дегрануляции и высвобождению биологически активных веществ (первичных медиаторов), содержащихся в базофильных гранулах. К первичным медиаторам относятся гистамин, аденозин, факторы миграции эозинофилов и нейтрофилов, медленно реагирующая субстанция. Освобождаются гепарин и протеазы (химаза, триптаза), стимулирующие образование кининов и активацию анафилаксина C3a. Вторичные медиаторы, к которым относятся липидные медиаторы и цитокины, приводят к образованию лейкотриенов и простагландинов. Лейкотриены C4 и D4 являются мощными вазоконстрикторами, вызывают спазм гладкой мускулатуры бронхов. Лейкотриен B4 индуцирует хемотаксис нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов. Простагландин D2 вызывает бронхоспазм и повышенную секрецию слизи измененного состава (дискринию). Помимо этого образуются многофункциональные цитокины (фактор некроза опухоли, интерлейкины и др.), вызывающие различные тканевые эффекты. Таким образом, первичные и вторичные медиаторы индуцируют возникновение тканевых реакций, проявляющихся отеком слизистой оболочки, спазмом гладких мышц и секрецией слизи. Морфологические проявления реагиновых реакций характеризуются незначительно выраженной альтерацией, экссудацией вследствие расширения и повышения проницаемости капилляров, миграцией эозинофилов в ткани. Возникает серозное, «эозинофильное» воспаление, отек, развивается бронхоспазм. Слизистыми железами экскретируется вязкий секрет (наблюдается дискриния), часто развивается крапивница.

Местные анафилактические реакции возникают при бронхиальной астме, аллергическом рините и конъюнктивите, некоторых случаях крапивницы, желудочно-кишечных проявлениях пищевой аллергии. Системная анафилаксия (анафилактический шок) – это острая, часто бурно нарастающая реакция, которая возникает у ранее сенсибилизированных лиц при повторном контакте с антигеном. Чаще возникает при парентеральном введении в кровь чужеродных сывороточных белков, препаратов крови, гормонов, лекарственных веществ. Медиаторы тучных клеток вызывают сокращение гладкой мускулатуры, астматическое затруднение дыхания и желудочно-кишечные симптомы – рвоту, спазмы в животе, понос. Расширение сосудов, характерное для анафилаксии, и выход плазмы крови в ткани приводит к крапивнице, ангионевротическому отеку, уменьшению эффективного объема плазмы крови, что является главной причиной шока. При поступлении жидкости в альвеолы развивается отек легких, возможен отек гортани.

Реакции гиперчувствительности 2 типа,

Опосредованные антителами

Реакции обусловлены взаимодействием антител (IgM или IgG) и различных эффекторных клеток с антигенами клеток или тканей либо с антигенами или гаптенами, тесно связанными с клетками или тканями. При присоединении комплемента наблюдается опсонизация и клетки подвергаются фагоцитозу. При активации системы комплемента возможно образование мембрано-атакующего комплекса, что приводит к прямому цитолизу и повреждению клеток и тканей. Эффекторные клетки (макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, К-клетки) с помощью Fc-рецепторов взаимодействуют с антителами на поверхности клеток-мишеней и индуцируют их цитолиз.

Реакции гиперчувствительности 2 типа наблюдаются при переливании несовместимой крови сенсибилизированному реципиенту, при гемолитической болезни и тромбоцитопении новорожденных, при Кумбс-положительных гемолитических анемиях, вызванной антителами тромбоцитопенической пурпуре, синдроме Гудпасчера и пернициозной анемии, а также могут играть роль при развитии поражений при системной красной волчанке, пузырчатке, злокачественной миастении. При реакциях данного типа в тканях выявляются антитела к специфическим аутоантигенам, а основными проявлениями являются гемолиз и деструктивные изменения. При злокачественной миастении обнаруживаются ААТ, уменьшающие доступность ацетилхолина в концевых пластинках двигательных нейронов, что приводит к крайней мышечной слабости.

Реакции гиперчувствительности 3 типа
(иммунокомплексные)

Реакции обусловлены отложением в сосудах или тканях растворимых циркулирующих комплексов антиген-антитело. Иммунокомплексная патология часто обусловлена длительной персистенцией антигена при хронических инфекциях или аутоиммунных заболеваниях и связана с врожденными дефектами некоторых компонентов системы комплемента. Патогенными являются иммунные комплексы мелких и средних размеров, образующиеся при незначительном избытке антител и длительно циркулирующие в крови. Они могут быть связаны с эритроцитами и присутствовать в свободной форме в плазме. Повреждающее действие чаще оказывают свободные комплексы.

В норме иммунные комплексы (ИК) после активации комплемента опсонизируются C3b при участии C3b-рецепторов (CR1), присутствующих на эритроцитах. Рецепторы CR1 легко связывают иммунные комплексы с фиксированным комплементом. Эритроциты в синусоидах печени и селезенки соприкасаются с интимой сосудов, и ИК извлекаются из крови тканевыми макрофагами, при этом удаляется и большая часть CR1. При недостаточности комплемента нарушается клиренс комплексов (врожденный дефект C2 компонента комплемента), что приводит к иммунокомплексной патологии. Крупные иммунные комплексы уже через несколько минут фагоцитируются клетками ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) печени и удаляются из кровотока. В связи с этим нарушения функции РЭС также предрасполагают к иммунокомплексной патологии. Патогенные иммунные комплексы фиксируются в сосудах, интерстиции или локально, в синовиальной оболочке суставов, мембране почечного клубочка, серозных оболочках. Комплексы активируют комплемент, что приводит к миграции нейтрофилов, высвобождению лизосомальных протеаз и факторов проницаемости в местах отложения. В результате этого развивается острое воспаление, отек. Повреждение может быть относительно локальным (при поражении суставов) или системным при отложении иммунных комплексов в различных тканях. Запускается калликреин-кининовая реакция с активацией системы свертывания крови, образуется фибринозный экссудат, развивается фибриноидный некроз. Острая воспалительная реакция наблюдается приблизительно через 10 дней после введения антигена и проявляется лихорадкой, крапивницей, арталгиями, увеличением лимфатических узлов и протеинурией. Морфологические проявления иммунокомплексных повреждений - это острое воспаление с фибринозным экссудатом, фибриноидные некрозы и васкулиты. Наличие у больного васкулита всегда позволяет предполагать участие реакций гиперчувствительности 3 типа.

Реакции гиперчувствительности 3 типа играют важную патогенетическую роль в развитии поражений при сывороточной болезни, ревматоидном артрите, криоглобулинемии, пневмонии, обусловленной гиперчувствительностью, бронхолегочном аспергиллезе, остром гломерулонефрите, хроническом мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите. К этой же группе относятся аутоиммунные заболевания, при которых иммунная система продуцирует антитела к эндогенным антигенам - тиреоидит Хашимото, системная красная волчанка, синдром Гудпасчера, инсулинорезистентный диабет, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура. Примером может быть аллергический альвеолит, при котором в результате действия экзогенных антигенов локальные иммунные комплексы с участием IgG могут образовываться в легких после повторного вдыхания актиномицетов или антигенов растительного или животного происхождения. Это приводит к развитию экзогенного аллергического альвеолита с последующим фиброзом («легкое фермера», «легкое птицевода»). В патогенезе экзогенного аллергического альвеолита принимают участие и реакции гиперчувствительности 4 типа. В эксперименте иммунокомплексная патология имеет место при развитии местной реакции Артюса и экспериментальной сывороточной болезни. Местная реакция Артюса наблюдается при подкожном или внутрикожном введении антигена животному после многократной иммунизации данным антигеном. В коже наблюдаются отек, кровоизлияния и некрозы. Пик реакции достигается через 4-10 часов после введения.

Реакции гиперчувствительности 4 типа (замедленного типа)

Реакции гиперчувствительности 4 типа, называемые клеточными реакциями замедленного типа, вызываются сенсибилизированными Т-эффекторами после их контакта со специфическим антигеном. Они подразделяются на 3 типа реакций: контактную, туберкулиновую и гранулематозную. Контактная и туберкулиновая реакции развиваются в течение 24-72 часов после контакта с антигеном, гранулематозная реакция – через 21-28 суток. К заболеваниям и процессам, обусловленным реакциями гиперчувствительности 4 типа, относятся контактный дерматит, аллергический пневмонит, отторжение аллотрансплантатов, специфический гранулематоз, некоторые формы лекарственной аллергии, энцефаломиелит после вакцинации против бешенства и тиреоидит.

Контактная реакция гиперчувствительности 4 типа

Возникает в результате контакта с никелем, хроматами, катализаторами, применяемыми в резиновой промышленности, динитрохлорбензолом (ДНХБ), проявляется эпидермальной экзематозной реакцией. Указанные низкомолекулярные вещества являются гаптенами, связываются с белками эпидермиса и приобретают антигенную активность. Период сенсибилизации продолжается до 14 дней. Дендритные клетки Лангерганса надбазального слоя эпидермиса поглощают антиген, мигрируют в паракортикальную область регионарных лимфатических узлов и презентируют антиген CD4+ - лимфоцитам, затем образуются клетки иммунологической памяти. После нанесения аллергена на кожу происходит дегрануляция тучных клеток с выделением цитокинов, что стимулирует движение мононуклеаров в направлении дермо-эпидермального контакта и в эпидермис. Через 48 часов в эпидермисе и дерме наблюдается макрофагально-лимфоцитарная инфильтрация. Затем гаптеновый конъюгат подвергается ферментативной и клеточной деградации и реакция затухает. Морфологическое проявление реакции – инфильтрация кожи мононуклеарами, отек и микровезикулы в эпидермисе.

Туберкулиновая реакция

Индуцируется туберкулином (очищенным белком микобактерий туберкулеза), микобактериями лепры и лейшманиями, а также немикробными антигенами – беррилием и цирконием. Реакция инициируется Tx₁-клетками сенсибилизированного пациента с помощью секреции ими цитокинов. Наиболее важный медиатор ГЗТ и активатор макрофагов – интерферон. После внутрикожного введения туберкулина сенсибилизированному пациенту через 24-48 часов в коже образуется папула. При микроскопии обнаруживается макрофагальный инфильтрат с примесью лимфоцитов, характерны образования муфт вокруг мелких венул и вен, отек. При выраженной сенсибилизации возможно развитие некроза. Реакция обычно затухает через 5-7 суток, однако при персистенции антигена в тканях возможно развитие гранулематозной реакции.

Гранулематозные реакции

Развиваются при внутриклеточной персистенции в макрофагах микроорганизмов или других частиц при незавершенном фагоцитозе. Они детально охарактеризованы в разделе хроническое воспаление. Примером гранулематозной реакции является реакция Мицуды на антигены микобактерии лепры. При этом на 28 сутки в коже образуется более плотный и отграниченный отек, по сравнению с туберкулиновой реакцией, возможно с изъязвлением, при микроскопии в коже обнаруживаются типичные эпителиоидно-клеточные гранулемы.