Морфология иммунопатологических процессов и состояний

Реакции гиперчувствительности. Классификация

Реакции гиперчувствительности были описаны при аллергических заболеваниях. Под гиперчувствительностью или "повышенной чувствительностью" понимается патологическая реакция на иммунологическое воздействие (антиген, аллерген), возникающая в организме, ранее сталкивавшемся с указанным антигеном, т.е. в сенсибилизированном организме. Реакции гиперчувствительности обусловлены специфическим взаимодействием экзогенных или эндогенных антигенов с антигенреактивными антителами или лимфоцитами. Примерами различных заболеваний и состояний, в основе которых лежат указанные механизмы, являются бронхиальная астма, аллергический ринит, иммунокомплексная (гломерулонефриты, васкулиты) и аутоиммунная патология (гемолитическая болезнь новорожденных, переливание несовместимой крови), отторжение трансплататов и другие.

Еще в 30-х годах прошлого столетия выделили 2 типа аллергических реакций - гиперчувствительности немедленного типа (ГНТ) и гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ). При ГНТ проявления аллергии развивались через 15-20 мин, при ГЗТ реакция повреждения наблюдалась через 1-2 дня после контакта с антигеном. Однако впоследствии оказалось, что некоторые реакции развиваются через 4-6 часов, или через 12-18 часов. После бурного развития иммунологии и аллергологии оказалось возможным классифицировать реакции гиперчувствительности на основе их патогенеза. В настоящее время выделяют следующие виды реакций гиперчувствительности:

А. В зависимости от времени развития - ГНТ, ГЗТ.

Б. С учетом патогенетических механизмов (по Кумбсу и Джеллу):

1) Тип 1 - реагиновый тип повреждения тканей (анафилактический) с участием IgE;

2) Тип 2 - цитотоксический тип повреждения тканей;

3) Тип 3 - повреждение иммунными комплексами;

4) Тип 4 - аллергическая реакция замедленного типа (ГЗТ).

Механизмы типа 1-3 характерны для реакций гиперчувствительности немедленного типа. Оказалось, что ГНТ и ГЗТ развиваются не только при классической аллергии, но и при аутоиммунных, иммунопатологических и других заболеваниях, инфекциях и встречаются необязательно отдельно, но и в различных сочетаниях, могут преобладать на определенной стадии, при той или иной форме болезни. Кроме того, все перечисленные механизмы встречаются и в норме. Так, IgE играют важную роль в антигельминтной защите, цитотоксические антитела и комплемент фиксируются на патологически измененных клетках, способствуя их опсонизации и облегчая фагоцитоз. Цитолиз, опосредованный Т-лимфоцитами, ЕКК, К-клетками, способствует уничтожению вирус-инфицированных и опухолевых клеток. Реакции гранулематоза направлены на ограничение распространения инфекционного агента при несостоятельности фагоцитоза. При патологии иммунный ответ на антигены, включающий нормальные физиологические механизмы, изменяется. Как правило, иммунологические реакции резко усиливаются, что приводит к повреждению тканей и органов. При быстро возникающих проявлениях это связано с реакциями ГНТ, при поздних, отсроченных реакциях – обусловлено ГЗТ.

Реакции гиперчувствительности 2 типа,

Опосредованные антителами

Реакции обусловлены взаимодействием антител (IgM или IgG) и различных эффекторных клеток с антигенами клеток или тканей либо с антигенами или гаптенами, тесно связанными с клетками или тканями. При присоединении комплемента наблюдается опсонизация и клетки подвергаются фагоцитозу. При активации системы комплемента возможно образование мембрано-атакующего комплекса, что приводит к прямому цитолизу и повреждению клеток и тканей. Эффекторные клетки (макрофаги, нейтрофилы, эозинофилы, К-клетки) с помощью Fc-рецепторов взаимодействуют с антителами на поверхности клеток-мишеней и индуцируют их цитолиз.

Реакции гиперчувствительности 2 типа наблюдаются при переливании несовместимой крови сенсибилизированному реципиенту, при гемолитической болезни и тромбоцитопении новорожденных, при Кумбс-положительных гемолитических анемиях, вызванной антителами тромбоцитопенической пурпуре, синдроме Гудпасчера и пернициозной анемии, а также могут играть роль при развитии поражений при системной красной волчанке, пузырчатке, злокачественной миастении. При реакциях данного типа в тканях выявляются антитела к специфическим аутоантигенам, а основными проявлениями являются гемолиз и деструктивные изменения. При злокачественной миастении обнаруживаются ААТ, уменьшающие доступность ацетилхолина в концевых пластинках двигательных нейронов, что приводит к крайней мышечной слабости.

Реакции гиперчувствительности 3 типа
(иммунокомплексные)

Реакции обусловлены отложением в сосудах или тканях растворимых циркулирующих комплексов антиген-антитело. Иммунокомплексная патология часто обусловлена длительной персистенцией антигена при хронических инфекциях или аутоиммунных заболеваниях и связана с врожденными дефектами некоторых компонентов системы комплемента. Патогенными являются иммунные комплексы мелких и средних размеров, образующиеся при незначительном избытке антител и длительно циркулирующие в крови. Они могут быть связаны с эритроцитами и присутствовать в свободной форме в плазме. Повреждающее действие чаще оказывают свободные комплексы.

В норме иммунные комплексы (ИК) после активации комплемента опсонизируются C3b при участии C3b-рецепторов (CR1), присутствующих на эритроцитах. Рецепторы CR1 легко связывают иммунные комплексы с фиксированным комплементом. Эритроциты в синусоидах печени и селезенки соприкасаются с интимой сосудов, и ИК извлекаются из крови тканевыми макрофагами, при этом удаляется и большая часть CR1. При недостаточности комплемента нарушается клиренс комплексов (врожденный дефект C2 компонента комплемента), что приводит к иммунокомплексной патологии. Крупные иммунные комплексы уже через несколько минут фагоцитируются клетками ретикуло-эндотелиальной системы (РЭС) печени и удаляются из кровотока. В связи с этим нарушения функции РЭС также предрасполагают к иммунокомплексной патологии. Патогенные иммунные комплексы фиксируются в сосудах, интерстиции или локально, в синовиальной оболочке суставов, мембране почечного клубочка, серозных оболочках. Комплексы активируют комплемент, что приводит к миграции нейтрофилов, высвобождению лизосомальных протеаз и факторов проницаемости в местах отложения. В результате этого развивается острое воспаление, отек. Повреждение может быть относительно локальным (при поражении суставов) или системным при отложении иммунных комплексов в различных тканях. Запускается калликреин-кининовая реакция с активацией системы свертывания крови, образуется фибринозный экссудат, развивается фибриноидный некроз. Острая воспалительная реакция наблюдается приблизительно через 10 дней после введения антигена и проявляется лихорадкой, крапивницей, арталгиями, увеличением лимфатических узлов и протеинурией. Морфологические проявления иммунокомплексных повреждений - это острое воспаление с фибринозным экссудатом, фибриноидные некрозы и васкулиты. Наличие у больного васкулита всегда позволяет предполагать участие реакций гиперчувствительности 3 типа.

Реакции гиперчувствительности 3 типа играют важную патогенетическую роль в развитии поражений при сывороточной болезни, ревматоидном артрите, криоглобулинемии, пневмонии, обусловленной гиперчувствительностью, бронхолегочном аспергиллезе, остром гломерулонефрите, хроническом мембранозно-пролиферативном гломерулонефрите. К этой же группе относятся аутоиммунные заболевания, при которых иммунная система продуцирует антитела к эндогенным антигенам - тиреоидит Хашимото, системная красная волчанка, синдром Гудпасчера, инсулинорезистентный диабет, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура. Примером может быть аллергический альвеолит, при котором в результате действия экзогенных антигенов локальные иммунные комплексы с участием IgG могут образовываться в легких после повторного вдыхания актиномицетов или антигенов растительного или животного происхождения. Это приводит к развитию экзогенного аллергического альвеолита с последующим фиброзом («легкое фермера», «легкое птицевода»). В патогенезе экзогенного аллергического альвеолита принимают участие и реакции гиперчувствительности 4 типа. В эксперименте иммунокомплексная патология имеет место при развитии местной реакции Артюса и экспериментальной сывороточной болезни. Местная реакция Артюса наблюдается при подкожном или внутрикожном введении антигена животному после многократной иммунизации данным антигеном. В коже наблюдаются отек, кровоизлияния и некрозы. Пик реакции достигается через 4-10 часов после введения.

 

 

Реакции гиперчувствительности 4 типа (замедленного типа)

Реакции гиперчувствительности 4 типа, называемые клеточными реакциями замедленного типа, вызываются сенсибилизированными Т-эффекторами после их контакта со специфическим антигеном. Они подразделяются на 3 типа реакций: контактную, туберкулиновую и гранулематозную. Контактная и туберкулиновая реакции развиваются в течение 24-72 часов после контакта с антигеном, гранулематозная реакция – через 21-28 суток. К заболеваниям и процессам, обусловленным реакциями гиперчувствительности 4 типа, относятся контактный дерматит, аллергический пневмонит, отторжение аллотрансплантатов, специфический гранулематоз, некоторые формы лекарственной аллергии, энцефаломиелит после вакцинации против бешенства и тиреоидит.

Контактная реакция гиперчувствительности 4 типа

Возникает в результате контакта с никелем, хроматами, катализаторами, применяемыми в резиновой промышленности, динитрохлорбензолом (ДНХБ), проявляется эпидермальной экзематозной реакцией. Указанные низкомолекулярные вещества являются гаптенами, связываются с белками эпидермиса и приобретают антигенную активность. Период сенсибилизации продолжается до 14 дней. Дендритные клетки Лангерганса надбазального слоя эпидермиса поглощают антиген, мигрируют в паракортикальную область регионарных лимфатических узлов и презентируют антиген CD4+ - лимфоцитам, затем образуются клетки иммунологической памяти. После нанесения аллергена на кожу происходит дегрануляция тучных клеток с выделением цитокинов, что стимулирует движение мононуклеаров в направлении дермо-эпидермального контакта и в эпидермис. Через 48 часов в эпидермисе и дерме наблюдается макрофагально-лимфоцитарная инфильтрация. Затем гаптеновый конъюгат подвергается ферментативной и клеточной деградации и реакция затухает. Морфологическое проявление реакции – инфильтрация кожи мононуклеарами, отек и микровезикулы в эпидермисе.

Туберкулиновая реакция

Индуцируется туберкулином (очищенным белком микобактерий туберкулеза), микобактериями лепры и лейшманиями, а также немикробными антигенами – беррилием и цирконием. Реакция инициируется Tx₁-клетками сенсибилизированного пациента с помощью секреции ими цитокинов. Наиболее важный медиатор ГЗТ и активатор макрофагов – интерферон. После внутрикожного введения туберкулина сенсибилизированному пациенту через 24-48 часов в коже образуется папула. При микроскопии обнаруживается макрофагальный инфильтрат с примесью лимфоцитов, характерны образования муфт вокруг мелких венул и вен, отек. При выраженной сенсибилизации возможно развитие некроза. Реакция обычно затухает через 5-7 суток, однако при персистенции антигена в тканях возможно развитие гранулематозной реакции.

Гранулематозные реакции

Развиваются при внутриклеточной персистенции в макрофагах микроорганизмов или других частиц при незавершенном фагоцитозе. Они детально охарактеризованы в разделе хроническое воспаление. Примером гранулематозной реакции является реакция Мицуды на антигены микобактерии лепры. При этом на 28 сутки в коже образуется более плотный и отграниченный отек, по сравнению с туберкулиновой реакцией, возможно с изъязвлением, при микроскопии в коже обнаруживаются типичные эпителиоидно-клеточные гранулемы.

Аутоиммунные болезни

Аутоиммунными реакциями, или аутоиммунитетом, называются такие состояния, при которых в организме появляются антитела или сенсибилизированные лимфоциты против нормальных антигенов собственного организма, что приводит к аутоагрессии. Термин «аутоиммунная агрессия» означает повреждение органов и тканей в результате включения аутоиммунных механизмов, приводящих к развитию аутоиммунных болезней. Аутоиммунные заболевания – это группа болезней, патогенетические механизмы которых связаны с иммунной реакцией на антигены собственных тканей. Для подтверждения аутоиммунной природы заболевания необходимо выполнение следующих критериев:

· идентификация аутоантигена;

· экспериментальное моделирование аутоиммунного заболевания с помощью данного аутоантигена или обнаружение линий животных со спонтанным заболеванием;

· возможность моделирования болезни или ведущего патологического синдрома в другом организме посредством переноса сывороточных антител или лимфоидных клеток, взятых от больной особи.

Виды аутоантигенов

Аутоантитела реагируют с тем или иным нативным тканевым антигеном. При введении в другой организм они взаимодействуют с этим же антигеном, обеспечивая «перенос» специфического патологического эффекта и аналогичное повреждение. Описаны следующие виды аутоантигенов, приводящие к индукции аутоиммунных заболеваний у человека:

· тиреоглобулин щитовидной железы (тиреоидит Хашимото); второй коллоидный антиген CA2, цитоплазматические микросомы, аутоантигены клеточной поверхности (первичная микседема); поверхностные рецепторы для ТСГ (тиреотоксикоз)

· антигены париетальных клеток слизистой желудка (пернициозная анемия)

· антигены клеток надпочечников (идиопатическая атрофия надпочечников)

· ацетилхолиновый рецептор в мышечной ткани (миастения)

· антигены кератиноцитов (вульгарная пузырчатка)

· антигены эритроцитов (аутоиммунная гемолитическая анемия)

· антигены клеток слюнных желез (синдром Шегрена)

· антигены митохондрий (первичный билиарный цирроз печени)

· ядерные антигены (системная красная волчанка)

· IgG (ревматоидный артрит)

· другие

Известно, что аутоантитела обнаруживаются в организме человека не только при аутоиммунной патологии, но и в норме. Предполагается их участие в процессах удаления продуктов деструкции собственных тканей и клеток (теория Грабара), а также – в идиотип-антиидиотипической регуляции иммунного ответа.

К заболеваниям с подтвержденным аутоиммунным патогенезом относятся следующие: аутоиммунная гемолитическая анемия, болезнь холодовых аутоантител, холодовая гемоглобинурия, иммунная тромбоцитопения, тиреоидит Хашимото, гипертиреоз, сахарный диабет I типа, иммунологическое бесплодие, пернициозная анемия, хронический активный гепатит, синдром Гудпасчера, СКВ, ревматоидный артрит, обыкновенная пузырчатка и некоторые другие.

ОСНАЩЕНИЕ ЗАНЯТИЯ

Макропрепараты:

1. Аутоиммунный тиреоидит Хашимото (зоб Хашимото).

2. Волчаночный нефрит (люпус-нефрит).

Микропрепараты:

1. Легкое при приступе бронхиальной астмы.

2. Аутоиммунный тиреоидит Хашимото.

3. Вирусный хронический активный гепатит.

Электронограммы:

1. Лимфоциты и макрофаги в воспалительном инфильтрате (Атлас, Рис. 4.6).

2. Клеточный цитолиз при хроническом вирусном гепатите В (Атлас, Рис. 4.7).

ПЛАН ЗАНЯТИЯ

ИЗУЧИТЬ МАКРОПРЕПАРАТЫ:

1. Аутоиммунный тиреоидит Хашимото (зоб Хашимото).

Обратить внимание на размеры и поверхность щитовидной железы, консистенцию, вид ткани на разрезе.

2. Волчаночный нефрит (люпус-нефрит).

Обратить внимание на размеры и поверхность почки, цвет на поверхности и на разрезе.

ИЗУЧИТЬ МИКРОПРЕПАРАТЫ:

1. Легкое при приступе бронхиальной астмы.

Обратить внимание на состояние сосудов слизистой оболочки бронхов, базальной мембраны, слизистых желез, полостей альвеол. Охарактеризовать клеточный инфильтрат в ткани легкого – распространенность, состав инфильтрата, отметить слизь в просвете бронхов, содержащую примесь эозинофилов.

2. Аутоиммунный тиреоидит Хашимото.

Обратить внимание на количество и состояние тиреоидных фолликулов, наличие и выраженность соединительной ткани, состав и распространенность клеточного инфильтрата, наличие лимфоидных фолликулов с герминативными центрами.

3. Вирусный хронический активный гепатит.

Обратить внимание на изменения портальных трактов, локализацию, распространенность и клеточный состав инфильтрата, охарактеризовать дистрофические и некротические изменения гепатоцитов.

Изучить электронограммы.

ВОПРОСЫ

1. Что такое иммунопатология? Какие группы заболеваний она изучает?

2. Дайте общую характеристику морфологическим изменениям в лимфоидных органах при патологии с иммунологическими нарушениями.

3. Что такое реакции гиперчувствительности? Приведите классификацию реакций гиперчувствительности.

4. Охарактеризуйте 1 тип реакций гиперчувствительности (анафилактический, реагиновый).

5. Приведите примеры и дайте характеристику местной и общей анафилаксии.

6. Охарактеризуйте цитотоксический тип повреждения тканей (реакции цитолиза с участием антител и комплемента).

7. Приведите примеры реакций цитолиза.

8. Что такое реакции гиперчувствительности 3 типа (иммунокомплексные)? Приведите примеры заболеваний и состояний.

9. Охарактеризуйте реакции гиперчувствительности 4 типа (замедленного типа).

10. Что такое контактная реакция гиперчувствительности 4 типа?

11. Охарактеризуйте туберкулиновую реакцию.

12. Опишите морфологические изменения при реакциях гиперчувствительности.

13. Каковы морфологические проявления реакций ГНТ и ГЗТ?

14. Что такое аутоиммунные реакции, аутоиммунные болезни?

15. Дайте общую характеристику аутоиммунным заболеваниям, приведите примеры антигенов, в ответ на которые развиваются иммунопатологические процессы.

16. Укажите группы аутоиммунных болезней, приведите примеры.

17. Назовите факторы риска развития аутоиммунных заболеваний.

18. Дайте характеристику тиреоидита Хашимото.

19. Укажите механизмы развития и основные патоморфологические проявления болезни Грейвса (базедовой болезни).

20. Охарактеризуйте клинико-морфологические особенности системной красной волчанки.

21. Назовите механизмы развития и опишите морфологические изменения при отторжении трансплантата.

 

Глава 10

Иммунопатологические процессы. II. Первичные и вторичные иммунодефициты

 

К иммунопатологическим процессам и заболеваниям иммунной системы относят иммунодефициты (иммунологическую недостаточность), которые могут быть первичными и вторичными. В основе данной патологии лежат врожденные или приобретенные дефекты механизмов иммунной защиты от инфекционных агентов, нарушения противоопухолевого иммунитета, изменения реакции на чужеродные и «свои» антигены. Таким образом, клиническими проявлениями иммунодефицитов являются хронические рецидивирующие или генерализованные инфекционные процессы, опухолевые процессы, аллергическая и аутоиммунная патология.

Основная функция иммунной системы – это защита организма от чужеродных тел и веществ. Реализация этой функции зависит от адекватности процессов иммуногенеза. Иммуногенез - это развитие иммунокомпетентных клеток, которое обеспечивается процессами лимфопоэза и иммунопоэза. Лимфопоэз - это физиологическое обновление, компенсация убыли различных клеток иммунной системы вследствие старения лимфоцитов различных видов (Т-лимфоцитов, В-лимфоцитов, естественных киллерных клеток). Иммунопоэз - это образование иммунокомпетентных лимфоцитов в процессе иммунного ответа на антигены бактерий, вирусов, опухолей или аутоантигены. Лимфопоэз и иммунопоэз обычно протекают параллельно, однако в центральных органах иммунной системы (костный мозг и тимус) преобладают в основном процессы лимфопоэза, а в периферических органах (лимфатические узлы, селезенка, ткани) наряду с процессами лимфопоэза развертываются реакции и иммунопоэза, приводящие к образованию В-клеток, плазматических клеток, Т-киллеров, ЕКК. Иммунопатологические процессы проявляются в изменении процессов лимфопоэза (чаще при иммунодефицитных состояниях) и иммунопоэза (при реакциях гиперчувствительности и аутоиммунных болезнях). Прижизненная диагностика иммунодефицитных состояний основывается на клинических проявлениях, результатах анализа периферической крови и иммунограммы - лейкоцитарной формулы крови, классов иммуноглобулинов, числа Т- и В-клеток, супрессоров, хелперов, фагоцитарной активности мононуклеаров периферической крови, комплемента и т.д. Иммунологическая недостаточность подтверждается и морфологическими изменениями в лимфоидных органах, которые оцениваются с позиций современного понимания нормальной организации органов иммунной системы.

Принципы морфологической организации иммунной системы

Иммунная система представлена центральными и периферическими органами. К центральным органам относят костный мозг и тимус, к периферическим – селезенку, лимфатические узлы, миндалины. Помимо этого имеются скопления лимфоидной ткани в нелимфоидных органах. Это    ограниченные компактные образования – лимфоидные узелки кишечника, дыхательных, мочевых и половых путей, лимфоциты крови и лимфы, а также все популяции лимфоцитов и плазматических клеток в соединительной и эпителиальной ткани – лимфоидные инфильтраты, лимфоциты и мононуклеары гранулем, отдельно встречающиеся клетки. Каждый орган иммунной системы состоит из различных отделов или зон, отличающихся по структуре и функции. В каждой структурно-функциональной зоне органа имеется определенный набор клеток иммунной системы, что определяется особенностями ее структуры и функции.

Центральные органы иммунной системы: костный мозг и тимус.

В костном мозге наблюдаются процессы лимфопоэза, т.е. образования лимфоцитов, моноцитов и полиморфноядерных лейкоцитов из стволовых клеток, а также процессы иммунопоэза - образование В-клеток и, возможно, ЕКК. В костном мозге появляются клетки всех ростков крови, происходит их дифференцировка, накопление и миграция согласно запросам организма. В костно-мозговой ткани выделяют следующие зоны: пристеночную, в ней отмечается пролиферация полустволовых кроветворных клеток, промежуточную, в которой преобладают процессы дифференцировки клеток, и центральную – в ней накапливается популяция зрелых клеток, готовых к миграции на периферию. В тимусе наблюдаются процессы лимфопоэза – образование и дифференцировка зрелых Т-клеток из пре-Т-клеток, мигрирующих из костного мозга. В паренхиме органа выделяют 3 основные зоны: подкапсульную, корковую и мозговую. В подкапсульную зону тимуса мигрируют пре-Т-лимфоциты из костного мозга, которые размножаются там с образованием бластов и больших лимфоцитов, составляющих значительную долю клеток этой зоны. В корковом веществе тимуса наблюдается дифференцировка и созревание Т-лимфоцитов, мигрировавших из подкапсульной зоны. Бластные клетки превращаются в малые лимфоциты, значительная часть которых гибнет в тимусе с помощью апоптоза. Остальные Т‑лимфоциты мигрируют в мозговое вещество ти-муса, где далее дифференцируются с последующей миграцией в лимфатические узлы, в селезенку и другие отделы иммунной системы. Кроме того, выделяют еще так называемые внутридольковые периваскулярные пространства (ВПП). Это ответвления междольковых септ, внутри которых имеются кровеносные сосуды. Они содержат ретикулярные волокна и отграничены от истинной паренхимы тимуса базальной мембраной. В периваскулярных пространствах  находятся дендритные клетки, все клетки соединительной ткани, лаброциты и другие клеточные элементы. В них развиваются лимфоидные фолликулы, тимомы. Во всех зонах тимуса каркас органа составляют ретикулоэпителиальные клетки. Роль их чрезвычайно широка – от участия в процессах дифференцировки Т‑лимфоцитов до выработки спектра различных тимических гормонов.

Периферические органы иммунной системы: селезенка, лимфатические узлы.

В селезенке наблюдаются процессы как лимфопоэза, так и иммунопоэза (образование В-клеток, плазматических клеток, Т-хелперов, Т-супрессоров, Т-киллеров, ЕКК). Хорошо известна фагоцитарная функция клеток ретикуло-эндотелиальной системы селезенки. В селезенке выделяют красную и белую пульпу. Белая пульпа состоит из лимфоидных узелков - В-зависимых зон и периартериальных лимфоидных муфт – Т-зависимых зон. Из артериального русла лимфоциты мигрируют в селезенку. Т-лимфоциты тимусного происхождения оседают в центральной части периартериальных муфт, превращаясь в регуляторные Т-лимфоциты, Т-киллеры. В-клетки мигрируют в лимфоидные узелки селезенки, в светлых центрах последних происходит деление В-клеток, созревание их и превращение в плазматические клетки на периферии фолликула, в красной пульпе селезенки. Т- и В-клетки из белой пульпы (из периартериальных муфт и лимфоидных узелков) мигрируют в венозные синусы красной пульпы, а затем попадают в кровеносное русло и в рециркуляцию. В красной пульпе присутствуют как Т-клетки, так и В-лимфоциты, нейтрофилы, макрофаги, ретикулярные клетки, осуществляющие фагоцитарную функцию. В селезенке происходит захват и нейтрализация вредных веществ крови, образование антител (в 70 раз больше, чем в лимфоузлах), дифференцировка В-клеток, Т-клеток - хелперов, супрессоров и киллеров, образование естественных киллеров. Селезенка участвует в разрушении клеток крови, в ней наблюдается их физиологическая гибель, депонирование клеток, а также оказывает влияние на эритро-, лейко- и тромбоцитопоэз.

Лимфатический узел состоит из 3 следующих зон: подкапсульной
(«темной») и паракортикальной («светлой») зон коркового вещества и мя-
котных тяжей мозгового вещества. В лимфатическом узле наблюдаются
процессы лимфопоэза и иммунопоэза, т.е. образования В-клеток, плазма-
тических клеток, а также Т-клеток, помимо этого, важная роль отводится
фагоцитозу. В подкапсульной зоне находятся лимфоидные узелки, в кото-
рых появляются центры размножения в случае попадания в организм анти-
гена, исчезающие при завершении иммунологического ответа. Это зона с
преобладанием В-лимфоцитов, где происходит их созревание. Более зре-
лые В-клетки и плазмобласты мигрируют из лимфоидных узелков в мя-
котные тяжи, где и превращаются в плазматические. Паракортикальная
зона находится между темной зоной и мякотными тяжами. Это Т-
зависимая зона, в ней, как и в периартериальных муфтах селезенки, нахо-
дятся в основном Т-клетки, мигрировавшие из мозгового вещества тимуса.
Мякотные тяжи являются главным местом образования плазматических
клеток из В-лимфоцитов, для них характерна фагоцитарная функция.
Лимфоциты поступают из артерий, входящих в ворота узла, и либо оседа-
ют в нем, либо через посткапиллярные венулы проходят в лимфатические
сосуды с последующей эмиграцией из узла. Наиболее важные функции
лимфатических узлов: 1) лимфоцитопоэтическая, причем основное количе-
ство лимфоцитов образуется в лимфатических узлах и лимфоидных узел-
ках пищеварительного канала; 2) иммунопоэтическая – образование плаз-
матических клеток и выработка антител, а также продукция Т-клеточных
эффекторов иммунитета в Т-зависимой зоне узла; 3) защитно-
фильтрационная функция – препятствие поступлению в лимфу и кровь
инородных частиц, бактерий, токсинов, чужеродных белков и клеток;
4) некоторые обменные функции - участие в обмене белков, жиров и вита-
минов (А и В), продукция некоторых факторов, влияющих на размножение
клеток.

Периферическая кровь обеспечивает процессы транспорта нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, моноцитов и лимфоцитов, особенно компактных и удобных для перемещения малых лимфоцитов, а также – различных молекулярных продуктов в органы и ткани; в пристеночном пуле наблюдается депонирование нейтрофилов, эозинофилов и моноцитов. Клеточный состав лимфы отражает состояние лимфоцитопоэтической функции органов иммунной системы (в основном лимфатических узлов) и, вероятно, процессы миграции лимфоидных клеток из периферических тканей. Помимо этого лимфой осуществляется транспорт различных веществ и частиц, поступающих из периферической ткани и лимфоидных органов.

Все лимфоидные органы и их структурные зоны состоят из набора различных клеток: 1) В- и Т-лимфоцитов (хелперов, супрессоров, киллеров), естественных киллерных лимфоцитов; 2) клеток моноцитарного и миелоидного ряда - макрофагов, эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов, лаброцитов; 3) клеток эпителиального и мезенхимального происхождения (эндотелиальных и стромальных) – эндотелиоцитов, перицитов, фибробластов, ретикулярных, дендритных и других.

При иммунопатологии наблюдается нарушение процессов лимфопоэза и иммунопоэза, протекающих в отдельных органах иммунной системы. По изменению морфологии различных структурно-функциональных зон лимфоидных органов можно судить о тех или иных нарушениях иммунной системы. Морфологические изменения следует рассматривать в совокупности с клиническими и лабораторными данными.

 

Первичные иммунодефициты (ИД)

Учение о первичных иммунодефицитах связано с описанием в 1952 г. агаммаглобулинемии Брутона, при которой у ребенка с сепсисом наблюдалось полное отсутствие фракции гамма-глобулина в крови. Затем были описаны другие наследственные иммунодефициты, проявляющиеся дефектами различных звеньев иммунитета, связанные с отдельными молекулярно-генетическими дефектами – делециями или мутациями генов, кодирующих синтез иммуноглобулинов и рецепторов Т-лимфоцитов, созревание лимфоцитов, синтез комплемента и т.д. Средняя частота первичных ИДС в популяции составляет 2:1000. Однако селективный дефицит IgA характеризуется более высокой частотой - от 1:300 до 1:700. По данным Т.Е. Ивановской (1985), у детей, умерших в раннем возрасте, частота иммунодефицитов значительно выше, особенно при сепсисе (до 70%), пневмонии (до 30%). При злокачественных врожденных опухолях частота ИДС достигает 50%. Чаще встречаются дефекты гуморального звена иммунитета (50–75%), ТКИН (10-25%), на изолированные дефекты Т-системы иммунитета приходится не более 10% (Вельтищев Ю.Е., 1996).

Первичные иммунодефициты встречаются, как правило, в детском возрасте. Однако при наличии минорных дефектов и в отдельных случаях больные могут доживать и до зрелого возраста. Первичные ИД являются врожденными и чаще всего приводят к смерти детей в возрасте до 3-х лет (Ивановская Т.Е., Зайратьянц О.В. и др., 1996). Больные с тяжелой комбинированной иммунологической недостаточностью (ТКИН) умирают в первые месяцы жизни, продолжительность жизни при ТКИН швейцарского типа не превышает 6-8 месяцев. Дети с синдромом Незелофа погибают в возрасте до 1-2 лет, однако иногда могут доживать до 5-9 лет. При синдроме Вискотта-Олдрича больные чаще умирают до 10 лет. Больные с синдромом Луи-Бар (ИД с атаксией, телеангиэктазией), перенесшие пубертатный период, могут жить до 39-41 года. Больные агаммаглобулинемией (синдром Брутона) погибают до 1 года или после 4-5 лет, дисиммуноглобулинемией – на 1-2 году жизни. Описаны случаи, когда дети с агенезией тимуса при полном отсутствии клеточного звена иммунитета с синдромом Ди Джорджи доживали до 14 лет. При синдроме Мак-Кьюсика продолжительность жизни больных может достигать 42-58 лет. Особенностью многих первичных иммунодефицитов является наследование, сцепленное с Х-хромосомой, т.е. преобладание больных мужского пола.

Патология фагоцитоза

Синдром Чедиака-Хигаси

Синдром описан в 1952 г. как сочетание проявлений частичного альбинизма кожи, волос и глаз, лихорадочных состояний, панцитопении, склонности к микробно-воспалительным процессам, сенсорной и моторной невропатии. У детей наблюдается депигментация кожи, серебристые волосы, характерна светобоязнь. Воспалительные процессы в слизистых оболочках дыхательных путей и на коже чаще вызываются золотистым стафилококком. Отмечаются гепатоспленомегалия, упорная лихорадка, кровоизлияния в кожу (тромбоцитопения), сепсис. Симптоматика развивается вскоре после рождения, больные погибают до 10 лет жизни.

Хроническая гранулематозная болезнь

или септический гранулематоз

Заболевание характеризуется отсутствием киллинга поглощенных микроорганизмов с каталазопозитивными свойствами, таких как золотистый стафилококк, серрации, аспергиллус, кандида и большинство грамотрицательных бактерий. Киллинг каталазонегативных микробов (стрептококки) осуществлятся нормально. У больных наблюдаются рецидивирующие гнойные процессы и образование множественных гранулем в различных органах, напоминающих поражения микобактериями. Встречаются повторные гнойные пневмонии, гнойные плевриты, легочные абсцессы, остеомиелит, реже наблюдаются абсцессы печени, поражения кишечника (язвенные процессы). Часто развивается лимфаденопатия с увеличением размеров лимфатических узлов различных групп, а также гепато- и спленомегалия. Прогноз без лечения неблагоприятный.

Вторичная иммунологическая недостаточность (ВтИД)

Клинические классификации приобретенной иммунологической недостаточности учитывают различные аспекты (Караулов А.В. и др., 2002):

· этиологию – развиваются в результате бактериальных и вирусных инфекций, протозойных и глистных болезней, белково-энергетической недостаточности (нарушения питания, гипотрофии, дефицита витаминов и микроэлементов, при потерях белка, синдроме нарушенного всасывания, нефротическом синдроме), после хирургических операций, анестезии, ожогов, хронического интенсивного стресса, при действии ионизирующей радиации, медикаментозной иммуносупрессии, на фоне болезней обмена веществ и др.;

· время возникновения - антенатальные, перинатальные, постнатальные;

· патогенез – возникают в связи со снижением функций лимфоидной системы, нарушениями обмена веществ, влиянием цитотоксических факторов и т.д.;

· уровни дефекта - нарушения продукции антител, комбинированные иммунодефициты, дефекты фагоцитоза, системы комплемента и т.д.;

· клинические проявления - инфекционный, аллергический, аутоиммунный и иммунопролиферативный синдромы;

· форму с учетом адаптационных возможностей всего организма больного и отдельных систем - компенсированную, субкомпенсированную, декомпенсированную, «гиперкомпенсацию»;

· течение - острое, подострое, хроническое, рецидивирующее, сопровождающееся ремиссиями и обострениями;

· степень тяжести - тяжелое, среднетяжелое и легкое течение;

· величину снижения показателей гемограммы и иммунограммы — на 15—30% (I степень), на 35-55% (II степень), на 65% и более (III степень).

Есть мнение, что «приобретенными иммунодефицитами на протяжении жизни страдают до 90-95% населения» (Сапин М.Р., Никитюк Д.В., 2000). Говоря о вторичных иммунодефицитах, следует иметь в виду три формы ВтИД (Ильина Н.И. и соавт., 2001), проявлением которых является, прежде всего, инфекционный синдром: приобретенную (СПИД), индуцированную (возникающую вторично в результате конкретных причин, заболеваний), спонтанную (причина снижения иммунитета не установлена). Считается, что в клинической практике наиболее часто встречается спонтанная форма ВтИД (Ильина Н.И. и соавт., 2001). Морфологические изменения лимфоидных органов зависят от этиологии ВтИД, формы, стадии развития, степени тяжести, тера