ВОПРОС № 46. Катаболизм ЖК, его этапы. Активация ЖК. Транспорт ацил-КоА через внутреннюю мембрану митохондрий. Бетта-окисление ауил-КоА. Регуляция окисления ЖК.

Катаболизм жирных кислот – метаболический процесс расщепления ЖК до конечных продуктов, сопровождающийся высвобождением энергии и синтезом АТФ. Включает специфический путь катаболизма ЖК (активация и бета-окисление), заключительный путь катаболизма (общий для всех веществ), ЦПЭ и окислительное фосфорилирование. 

β-Окисление - специфический путь катаболизма жирных кислот, при котором от карбоксильного конца жирной кислоты последовательно отделяется по 2 атома углерода в виде ацетил-КоА. Метаболический путь - β-окисление - назван так потому, что реакции окисления жирной кислоты происходят у β-углеродного атома. Осуществляется в постабсорбтивный период.

 

Перед тем, как вступить в различные реакции, жирные кислоты должны быть активированы, т.е. связаны макроэргической связью с коферментом А:

RCOOH + HSKoA + АТФ → RCO ~ КоА + АМФ + PPi.

Реакцию катализирует фермент ацил-КоА синтетаза. Выделившийся в ходе реакции пирофосфат гидролизуется ферментом пирофосфатазой: Н₄Р₂О₇ + Н₂О → 2 Н₃РО₄.

Жирные кислоты с короткой и средней длиной цепи (от 4 до 12 атомов углерода) могут проникать в матрикс митохондрий путём диффузии. Активация этих жирных кислот происходит в матриксе митохондрий. Жирные кислоты с длинной цепью, которые преобладают в организме человека (от 12 до 20 атомов углерода), активируются ацил-КоА синтетазами, расположенными на внешней мембране митохондрий.

Перенос ЖК с длинной цепью через мембраны митохондрий

β- Окисление жирных кислот - специфический путь катаболизма жирных кислот, протекающий в матриксе митохондрий только в аэробных условиях и заканчивающийся образованием ацетил-КоА. Водород из реакций β-окисления поступает в ЦПЭ, а ацетил-КоА окисляется в цитратном цикле, также поставляющем водород для ЦПЭ. Поэтому β-окисление жирных кислот - важнейший метаболический путь, обеспечивающий синтез АТФ в дыхательной цепи.

Жирная кислота, укороченная на 2 атома углерода, опять проходит реакции дегидрирования, гидратации, дегидрирования, отщепления ацетил-КоА. Эту последовательность реакций обычно называют "циклом β-окисления", имея в виду, что одни и те же реакции повторяются с радикалом жирной кислоты до тех пор, пока вся кислота не превратится в ацетильные остатки.

Продуктами каждого цикла β-окисления являются FADH₂, NADH и ацетил-КоА. Хотя реакции в каждом "цикле" одни и те же, остаток кислоты, который входит в каждый последующий цикл, короче на 2 углеродных атома. В последнем цикле окисляется жирная кислота из 4 атомов углерода, поэтому образуются 2 молекулы ацетил-КоА, а не 1, как в предыдущих. Суммарное уравнение β-окисления, например пальмитоил-КоА может быть представлено таким образом:

С₁₅Н₃₁СО-КоА + 7 FAD + 7 NAD₊ + 7 HSKoA → 8 СН₃-СО-КоА + 7 FADH₂ + 7 (NADH + H⁺).

 

Скорость  процесса регулируется потребностью клетки в энергии, т.е. соотношениями АТФ/АДФ и NADH/NAD⁺, так же, как и скорость реакций ЦПЭ и общего пути катаболизма (АТФ и НАДН– ингибиторы, АДФ и НАД⁺ - активаторы). Скорость β-окисления в тканях зависит от доступности субстрата, т.е. от количества жирных кислот, поступающих в митохондрии. Концентрация свободных жирных кислот в крови повышается при активации липолиза в жировой ткани при голодании под действием глюкагона и при физической работе под действием адреналина. В этих условиях жирные кислоты становятся преимущественным источником энергии для мышц и печени, что сберегает глюкозу для нервной ткани и эритроцитов.

Скорость β-окисления зависит также от активности фермента карнитинацилтрансферазы I. В печени этот фермент ингибируется малонил-КоА, веществом, образующимся при биосинтезе жирных кислот.

 

 

Окисление глицерина.

Глицерин активируется молекулой АТФ и превращается в а-глицерофосфат.

Н2С - ОН

Н-С - ОН + АТФ

Н2С — ОН глицерин

глицерокиназа

Н2С - ОН

Н-С — ОН + АДФ

Н2С - О — РО3Н2 а- глицерофосфат

Затем а-глицерофосфат дегидрируется НАД-дегидрогеназами

по следующей схеме:

Н2С — ОН →Н-С - ОН + НАД

Н2С - О - РО3Н2а-глицерофосфатО С - Н

Н - С - ОН + НАД х Н2 + 1/2О2 + Н2О I

Н2С - О - РО3Н2

3-фосфоглицериновый альдегид

Дальнейшие превращения 3-фосфоглицеринового альдегида идут по типу аэробного окисления углеводов (см. лекция 5), что приводит к образованию конечных продуктов СО2 и Н2О и синтезу 23 АТФ:

1. Превращение фосфоглицерина в 3-фосфоглицериновый альдегид - 3 АТФ

2. Окисление 3-фосфоглицеринового альдегида - 3 АТФ

3. Превращение 1,3-дифосфоглицериновой кислоты в 3-фосфоглицериновую- - 1 АТФ

4. Превращение фосфоэнолпировиноградной кислоты в пировиноградную - 1 АТФ

5. Превращение пировиноградной кислоты в ацетил-коэнзим А - 3 АТФ

6. Окисление ацетил-коэнзима А в цикле Кребса _- 12 АТФ

ИТОГО: 23 АТФ

1 молекула АТФ была затрачена на образование а-глицерофосфата: 23АТФ - 1АТФ = 22АТФ - таков энергетический баланс окисления молекулы глицерина.

В основе современных представлений об окислении жирных кислот в организме лежит теория Я-окисления. Этот процесс включает ряд последовательных этапов отщепления двууглерод-ных фрагментов в виде ацетил-КоА от насыщенных жирных кислот со стороны карбоксильной группы.

Процесс Я-окисления начинается с активации жирной кислоты при участии АТФ и коэнзима А (КоА):

R - СН2 - СН2 - СООН + HS-КоА + АТФ-►

—► R- СН2 - СН2 - СН2 - СОКоА + АМФ + Н4Р207

активированная жирная кислота (ацил-КоА)

Всю последовательность реакций Я-окисления активированной жирной кислоты можно представить следующей схемой:

R - СН2 - СН2 - СН2 - СОКоА

I -2Н + ФАД ФАД х Н2 + 1/2О2-► Н2О + 2АТФ

R - СН = СН - СН2 - СОКоА + Н2О

R - СН2 - СНОН - СН2 - СОКоА

-2Н + НАД-► НАД х Н2 + 1/2О2-► Н2О + 3АТФ

R - СН2 - СО - СН2 - СОКоА + КоА

R - СН2 - СОКоА + СН3 - СОКоА -► в цикл Кребса ацил-КоА ацетил-КоА

Как видно из приведенной схемы, процесс окисления жирной кислоты включает четыре последовательных этапа.

Первый этап - дегидрирование (отщепление водорода) происходит при участии кофермента ФАД, который передает отщепленные атомы водорода на цепь дыхательных ферментов, где конечным акцептором их, как мы уже знаем, является кислород, при этом обеспечивается синтез 2 АТФ.

Второй этап - стадия гидратации, при которой происходит присоединение молекулы воды к жирной кислоте по месту двойной связи.

Третий этап - дегидрирование с участием кофермента НАД, который отдает отщепляемый водород по цепи дыхательных ферментов на кислород, при этом обеспечивает синтез 3 АТФ

Четвертый этап - окисления жирной кислоты представляет собой взаимодействие продукта третьего этапа кетоацил-КоА со свободным HS-KoA. В результате этого процесса происходит отщепление от остатка жирной кислоты двууглеродного фрагмента в виде остатка уксусной кислоты, связанной с КоА - ацетил-КоА. Вторым продуктом является ацил-КоА, т. е. эфир КоА и жирной кислоты, укороченной на два углеродных атома. Молекула вновь образовавшегося ацил-КоА снова подвергается четы-рехэтапному процессу окисления, в результате которого жирная кислота укорачивается еще на два углеродных атома, и так продолжается до тех пор, пока она полностью не расщепится на ацил-КоА, колотый затем окисляется в цикле Кребса.

Таким образом, при окислении жирных кислот синтез АТФ происходит как за счет энергии, выделяющейся в цикле Я-окисления (5 АТФ), так и за счет энергии окисления ацетил-

Окисление триглицеролов.

Важным этапом усвоения длинноцепочечных ЖК является их связь в плазме крови с сывороточным альбумином и дальнейшая транспортировка к митохондриям таких органов, как печень, сердце, скелетные мышцы. Среднецепочечные триглицериды не требуют связи с сывороточным альбумином, карнитином и свободно окисляются в митохондриях.

Карнитин образуется из лизина и метионина в печени и почках. Длинноцепочечные ЖК не могут проникать в митохондрию и окисляться, если предварительно не образуют ацилкарнитин-производных. фермент карнитин-пальмитоилтрансфераза 1 и 2 переносит длинноцепочечные ацильные группы на карнитин с образованием ацилкарни-тина; последний проникает в митохондрию, где находятся ферменты, катализирующие процесс р-окисления. При р-окислении ЖК 2 атома углерода одновременно отщепляются от карбоксильного конца молекулы ацил-СоА. Образующиеся двухуглеродные фрагменты представляют собой ацетил-СоА. Ацетил-СоА проходит через цикл лимонной кислоты, который протекает в митохондриях, обеспечивая синтез богатых энергией связей, С02 и воды.

В цикле трикарбоновых кислот ацил-КоА, укоротившийся на 2 углеродных атома, снова многократно проходит весь путь р-окисления вплоть до образования бутирил-КоА (4-углеродное соединение), который в свою очередь окисляется до 2 молекул ацетил-КоА. При окислении пальмитиновой кислоты (С16) повторяются 7 циклов р-окисления.

В том случае, когда исчерпывается запас доступных углеводов или ПП проводится без достаточного количества углеводов, происходит мобилизация ЖК из жировой ткани с окислением их до кетоновых тел.