Что общего у человека и мухи?

 

Но все же едва ли одна‑единственная мутация привела к такой мощной перестройке всего волосяного покрова. Некоторые ученые полагают, что причина кроется в изменении работы так называемых генов‑регуляторов, которые контролируют работу других генов, а через это управляют формированием органов и тканей. Перед глазами у специалистов аналог – щетинки у мух‑дрозофил^{5}. (Конечно, щетинки мух не имеют отношения к человеческим волосам, они состоят из разных веществ и формируются по‑разному, так что это только очень дальняя аналогия). У дрозофил есть щетинки двух типов: несколько десятков больших и много маленьких. Генетики обнаружили комплекс генов, управляющих их ростом. Восемь генов‑усилителей «рулят» развитием 40 больших щетинок: если ген‑усилитель выключить, то соответствующие ему щетинки на определенном участке тела мухи не вырастут. При этом каждый ген работает независимо от других, в «параллельной цепи». Это удобно для эволюции: изменения в работе такого гена влияют только на участок, за который он отвечает, но не затрагивают другие. Может, и у людей есть подобные регуляторы, которые один за другим «выключали» волосы на разных частях нашего тела? Авторы гипотезы нашли возможных кандидатов на роль таких регуляторных генов. Это гены, которые кодируют белки сигнального пути[21] Wnt, регулирующие развитие эмбриона, рост костей, деление клеток и множество других важнейших процессов в организме, в том числе рост волос. К таким белкам относится, например, бета‑катенин – у мышей, у которых вырабатывалось слишком много бета‑катенина, формировались дополнительные волосяные фолликулы^{6}. А еще показано, что гены этого семейства регулируют расположение волос и их регенерацию. Центральная роль Wnt в формировании волосяного покрова подтверждена при исследовании собак 80 пород. Ключевой ген, отвечающий за густые брови и «усы» на собачьей морде, – Wnt‑регулятор^{7}. Наконец, мутация в Wnt‑гене WNT10A у человека – причина редких волос на голове и теле^{8}. И все же гипотеза о ключевой роли генов‑регуляторов нуждается в проверке.

 

 

Как полысела кошка‑сфинкс?

 

Может, стоит обратить взор на «голых» животных? Однако факты таковы, что у различных млекопитающих исчезновение шерсти шло очень разными путями. Так, отсутствие волос у голых землекопов связывают с мутацией в гене Hairless (HR)^{9}. Исследования мексиканских, перуанских и китайских голых собак показали, что голы они из‑за поломки гена FOXI3. Про китайских собак надо уточнить: речь о голой разновидности китайской хохлатой собаки. Кстати, у таких собак не только нет шерсти, но может не хватать зубов во рту, клыки странной формы, а гомозиготы по мутантному гену FOXI3 вообще гибнут на дородовой стадии^{10}. То, что у американских и у китайских голых собак обнаружилась одна и та же мутация, указывает на их общее происхождение. По‑видимому, предки китайской породы привезены в Поднебесную из Нового Света.

Бесшерстые кошки породы сфинкс «раздеты» благодаря мутации в гене KRT71, который кодирует один из кератинов, отвечающих за структуру волосяного фолликула^{11}. Кстати, другой вариант этого гена связан с короткой кудрявой шерстью еще одной породы кошек – девон‑рекс. У людей нарушения работы Keratin 71 приводят к синдрому «шерстистых волос» (woolly hairs) или к отсутствию волос на теле – гипотрихозу^{12}.

Как видим, существует много способов оголиться, и у человека тут, судя по всему, свой особый путь.

Раз мы перешли к разговору о человеческих патологиях, то наверняка вы помните картинку в школьном учебнике, на которой изображен человек с лицом, заросшим длинными волосами. В старых книжках такая иллюстрация служила примером «атавизма». На самом деле существует несколько наследуемых разновидностей этого заболевания – например, синдром Амбраса (вызываемый мутациями на 8‑й хромосоме, возможно, в гене TRPS1), при котором волосами покрыты лицо и плечи, или терминальный гипертрихоз, когда «шерстью» зарастает все тело, за исключением ладоней и стоп (полагают, что «глючит» какой‑то ген на Х‑хромосоме). Есть и другие варианты, генетическая природа которых не всегда ясна, когда волосы начинают расти на локтях, шее, ушах, носу, ладонях… А как насчет врожденных форм алопеции? В исследовании, проведенном с участием российских ученых, показана связь ряда таких патологий с мутацией в гене LIPH ^{13}. Быть может, поиск причин подобных недугов выведет генетиков на те самые «гены‑регуляторы», направлявшие эволюцию наших волос.

 

 

 

Лечим алопецию у мышей

 

Пока же модельные животные помогают разбираться с молекулярными механизмами, лежащими в основе роста волос. Известно, что развитием волосяного фолликула и волоса управляет «волосяной сосочек» – особое образование, клетки которого подают биохимические сигналы другим клеткам фолликула. В ходе экспериментов было показано, что активность самих клеток волосяного сосочка (ВС) регулируется некими сигналами, выделяемыми другими клетками волосяной луковицы, в частности костным морфогенетическим белком‑6 (Bone morphogenic protein, BMP‑6). Это белок – фактор роста, известный своей ролью в регуляции развития костной ткани. Отсюда и название. Но, как выяснилось, у BMP‑6 есть и другие функции. Только в присутствии этого фактора роста клетки ВС мышей сохраняли способность инициировать развитие волосяного фолликула.

Выяснили это так (оцените замысловатость эксперимента!): брали клетки ВС одной мыши, перемешанные с клетками кожи – кератиноцитами второй мыши, и подсаживали их в углубления, вырезанные на спине третьей – безволосого мутанта. Чтобы удобнее было наблюдать за процессом, кератиноциты использовали от генетически модифицированного животного, – такие клетки производили светящийся в ультрафиолете белок. Когда голой мыши пересаживали только кератиноциты, никаких волос, естественно, у нее не развивалось. При подсадке кератиноцитов с клетками ВС на затянувшемся углублении в коже появлялись редкие волоски. А если клетки ВС перед этим обработали BMP‑6, у мышки на месте пересадки вырастал пучок густой шерсти^{14}.

 

 

Генетика волосатых лапок

 

Конечно, ученые только начали разбираться в том, как с помощью биохимических сигналов регулируется рост волос. Когда прояснятся детали процесса, это, вероятно, позволит не только победить облысение, но и выяснить, как происходила эволюция волосяного покрова наших предков с точки зрения генетики. Исследования все тех же мышей дали ряд любопытных результатов в этом направлении, и вот один из них. Мыши похожи на человека тем, что у этих зверьков – редкий случай – на некоторых участках задних лапок расположены вперемешку волосы и эккриновые потовые железы. Помните, что у большинства млекопитающих, за исключением приматов, эккриновые железы есть только на безволосой части стоп? Мыши вроде бы не являются исключением – подушечки их лапок тоже покрыты эккриновыми железами и лишены волос, однако на участках между подушечками развиваются и потовые железы, и волоски – как у человека. При этом число волос и потовых желез различается у разных мышиных линий (речь идет о лабораторных мышах). Исследователи подсчитали, что у одной из популярных линий мышей волосяных фолликулов много, а потовых желез мало. У другой линии ситуация обратная: много желез, мало волос. У гибридов первой и второй линий два признака находились в обратной зависимости: чем больше одного, тем меньше второго, хотя зависимость получалась нелинейная. Известно, что в формировании потовых желез и волосяных фолликулов у эмбриона задействованы общие молекулярные механизмы и общие гены. Может, есть какой‑то общий фактор, управляющий количеством того и другого? Поиски привели ученых к гену En1, который работает в коже мышиных стоп у плода, когда формируются кожные придатки. Что важно: экспрессия гена сильная в коже подушечек, где волос нет, и ниже в промежуточных участках, где есть и железы, и волосяные фолликулы. А там, где эккриновые железы отсутствуют, ген неактивен. Сам ген En1 кодирует фактор транскрипции, известный своей ролью в подавлении работы других генов. Анализ гибридов показал, что с числом придатков – желез и волос – связаны мутации, влияющие на активность En1. Чем активнее ген, тем больше эккриновых желез и тем меньше волос[22].

 

 

Генетики получили мышей‑мутантов, у которых ген En1 «выключен». У таких генетически модифицированных мышей (гомозиготных по молчащему гену En1) на подушечках лапок развивались волосы, а потовые железы не формировались вообще.

Конечно, En1 – явно не единственный фактор, поскольку им определяется менее 50 % наследуемой изменчивости числа волос и потовых желез. Однако трудно не увидеть здесь параллели с эволюцией людей. Может, и у наших предков изменения в работе гена En1 привели к тому, что волосы поредели, а число потовых желез, напротив, возросло?^{15} Хорошо бы теперь эту гипотезу проверить на людях и шимпанзе. Для начала хотя бы посмотреть: действительно ли у человека на тех участках кожи, где волосяных фолликулов меньше, плотность потовых желез будет выше, чем у обезьян? Стоит, конечно, вспомнить, что человек отличается от шимпанзе скорее не количеством волосяных фолликулов, а характером растущих из них волос.

Другое любопытное исследование: ученые обратили внимание, что у мышей подушечки стоп голые, а у кроликов и полярных медведей покрыты волосами. Кстати, у человека волосатые ладони и стопы – крайне редкая форма гипертрихоза, но несколько таких случаев описаны. С полярными мишками, конечно, работать сложно, а до мышей и кроликов генетики добрались. Оказалось, что в «оголении» стоп важную роль играет ген Dkk2, подавляющий активность сигнального пути Wnt (еще раз напомню, что этот сигнальный путь играет ключевую роль в формировании волосяных фолликулов у эмбриона). Сначала генетики обнаружили, что у мышей‑мутантов со сломанным геном Dkk2 верхний слой роговицы глаз преобразовывался в слой кожи, в котором даже формировались волосяные фолликулы: у мышиного эмбриона на роговице начинали развиваться волосы!^{16} Оказалось, что у таких мышей‑мутантов полноценные волосы вырастают и на коже стоп, в норме абсолютно голой. У нормальных мышей активность гена Dkk2 в волосатой коже низкая, зато ген очень активен в стопах. А у кроликов уровень экспрессии Dkk2 оказался одинаковым что на подошвенной, что на тыльной стороне лапок. Видимо, именно высокая активность этого гена приводит к тому, что у мышей лапки снизу голые^{17}. Можно ли это связать с исчезновением шерсти у наших предков? Пока что трудно сказать.