Растворители, применяемые для приготовления жидких лекарственных форм

Под растворителями подразумевают химические соединения или смеси, способные растворять различные вещества, то есть образовывать с ними однородные системы — растворы, состоящие из двух или большего числа компонентов. В качестве растворителей в медицинской практике для приготовления растворов применяют: воду очищенную, этиловый спирт, глицерин, жирные и минеральные масла, реже — эфир, хлороформ. В настоящее время появилась возможность несколько расширить ассортимент растворителей за счет кремнийорганических соединений, этилен- и пропиленгликолей, диметилсульфоксида (ДМСО) и других синтетических веществ.

Требования: должны быть устойчивыми при хранении, химически и фармакологически индифферентными; должны обладать высокой растворяющей способностью; не должны обладать неприятным вкусом и запахом; должны быть дешевыми, общедоступными и иметь простой способ получения; не должны быть огнеопасными и летучими; не должны служить средой для развития микроорганизмов.

В соответствии с химической классификацией растворители подразделяют на неорганические и органические соединения.

Вода очищенная (Aqua purificata). Из неорганических соединений наиболее часто применяемым растворителем в медицинской практике является вода очищенная (вода дистиллированная).

Вода фармакологически индифферентна, доступна и хорошо растворяет многие лекарственные вещества, но в то же время в ней довольно быстро гидролизуются некоторые лекарственные вещества и размножаются микроорганизмы.

Из методов получения воды очищенной наиболее распространенный метод дистилляции (перегонки).
Вода может содержать примеси. Механические примеси обычно отделяют отстаиванием с последующим сли­ванием воды с осадка (декантацией) или фильтрованием (в цилиндрах заполненных антрацитом или кварцевым песком).

Разрушение органических примесей. Перед дистилляцией к 100 л воды, содержащей органические примеси, прибавляют в виде раствора 2,5 г калия перманганата (или 1 %-ный раствор калия перманганата 25 мл на 10 л воды), перемешивают и оставляют стоять на 6—8 часов. Выделяющийся активный кислород окисляет органические вещества. Затем воду сливают и фильтруют. Связывание аммиака. На 10 л воды прибавляют 5,0 г алюминия сульфата или алюмокалиевых квасцов в растворенном виде. При этом проходит и побочная реакция: избыток квасцов реагирует с хло­ридами, которые часто присутствуют в воде, с выделением газообразного водо­рода хлорида, легко переходящего в дистиллят. Если после использования квасцов очищенная вода дает реакцию с серебра нитратом, необходимо перед перегонкой добавить еще двузамещенный натрия фосфат.

Для связывания водорода хлорида к 10 л воды добавляют 3,5 г натрия фос­фата двузамещенного (из расчета 2/3 от количества взятых квасцов). При наличии углерода диоксида и других летучих примесей прибавляют известковую воду. По истечении 20—30 минут воду декантируют, фильтруют и после этого производят перегонку.

Умягчение воды. Временную жесткость обусловливает наличие кальция и магния гидрокарбонатов. От них можно освободиться кипячением воды. При этом гидрокарбонаты переходят в карбонаты и выпадают в осадок, который отфильтро­вывают. Но в этом случае вода насыщается углерода оксидом, который медленно уда­ляется при кипячении, тем самым снижается рН воды очищенной. Поэтому для устранения временной жесткости целесообразно применять кальция гидроксид. Постоянная жесткость воды обусловлена присутствием кальция и магния хлоридов, сульфатов и других солей. Ее устраняют обработкой воды натрия карбонатом.

Доступный для каждой аптеки известково-содовый способ умягчения воды.

Коагуляция коллоидных примесей. Нейтрализация заряда коллоидных частиц достигается добавлением к воде другого вещества также коллоидного характера, но частицы которого несут противоположный заряд.

Метод магнитной обработки воды. В результате воздействия на воду магнитного поля изменяются условия кристаллизации солей при дистилляции. Вместо плотных осадков на стенках дистилляторов образуются рыхлые, а в толще воды — взве­шенный шлам. Дистилляция воды. Аквадистиллятор ДТ-10; дистиллятор портативный с электронагревом.

Контроль качества воды очищенной. Вода очищенная должна подвергать­ся химическому и бактериологическому контролю. Ежедневно — анали­зу на отсутствие хлоридов, сульфатов, солей кальция и др. Ежеквартально — полному химическому анализу. Два раза в квартал направляется в местную санитарно-бактериологическую лабораторию для бактериологического исследо­вания.

Воду очищенную хранят в асеп­тических условиях не более 3 суток в закрытых емкостях, изготовленных из материалов, которые не изменя­ют свойств воды и защищают ее от механических включений и микро­биологических загрязнений.

Этанол, спирт этиловый (Spiritus aethylicus, spiritus vini). Спирт этило­вый С₂Н₅ОН представляет собой прозрачную, бесцветную подвижную жидкость с характерным запахом и жгучим вкусом, кипит при 78 °С.

Для фармацевтических целей применяется этанол, получаемый путем сбра­живания сырья, содержащего полисахариды, в основном, картофеля и зерна. Спирт этиловый можно отнести к неводным растворителям с определенной долей условности, так как применяют не абсолютный этанол, а водно-спирто­вые растворы различной крепости. Концентрацию водно-спиртового раствора выражают в объемных процентах, которые показывают количество миллилит­ров абсолютного этанола в 100 мл раствора при 20 °С.

Этанол в одних случаях используют как хороший растворитель для многих органических и неорганических соединений (органические кислоты, эфирные, жирные масла, камфора, ментол, иод, танин, левомицетин, алкалоиды и др.), а в других — как лекарственное средство в виде растворов, содержащих спирт. Растворяющая способность этанола зависит от его концентрации. Так, напри­мер, масло касторовое легко растворяется в безводном (абсолютном) спирте, 85 % этанол растворяет около 10 % масла касторового, 70 % — только 1 %, а 40 % — его практически не растворяет.

Спирт смешивается во всех соотношениях с водой, глицерином, эфиром, хло­роформом. Он нейтрален, не окисляется кислородом воздуха, имеет бактериостатическое и бактерицидное действие в зависимости от концентрации раствора. В концентрациях выше 70 % спирт вызывает денатурацию белковой оболочки, что препятствует его проникновению внутрь клетки к протоплазме, в связи с чем бактерицидное свойство спиртов более высоких концентраций не проявляется.

К отрицательным свойствам спирта следует отнести его неиндифферентность, опьяняющее действие, смертельная доза 96 % спирта этилового около 210— 300 мл. Он способствует осаждению белков, ферментов, легко воспламеняется, имеет высокую гигроскопичность, несовместимость с окислителями (наличие в молекуле гидроксильной группы): калия перманганатом, бромом, крепкой кис­лотой азотной и др.

При смешивании спирта этилового и воды происходит контракция (сжа­тие), что сопровождается выделением тепла и изменением объема, причем объем смеси всегда меньше суммы обоих объемов. Сохраняют спирт в хорошо укупоренных бутылях темного стекла в прохладном месте, вда­ли от огня.

Хлороформ (Chloroformium). Это бесцветная, прозрачная подвижная лету­чая жидкость с характерным запахом и сладким вкусом. Смешивается во всех соотношениях со спиртом этиловым, эфиром. В хлороформе хорошо растворя­ются лекарственные вещества, нерастворимые или малорастворимые в воде: кислота борная, бутадион, камфора, левомицетин, хлорбутанолгидрат, ментол и др. Он обладает наркотическим и дезинфици­рующим действием, относится к сильнодействующим веществам, поэтому при­менение его ограничено. Используется, главным образом, в лекарственных формах для наружного применения. В неводных растворах хлороформ обычно прописывают в комбина­ции с каким-либо основным растворителем: спиртом этиловым, жирными мас­лами и др. Более широко он используется в технологии линиментов. В отличие от спирта этилового хлороформ дозируют по массе. Пары не воспламеняются, но вредны для здоровья. Хранят в хорошо укупоренных емкостях в прохладном защищенном от света месте.

Эфир медицинский (Aether medicinales). Это бесцветная, прозрачная легковоспламеняющаяся жидкость, своеобразного запаха, жгучего вкуса. Эфир медицинский часто называют просто эфиром. Он растворяет многие лекарственные вещества; растворяется в 12 частях воды, смешивается во всех соотношениях со спиртом этиловым, хлороформом, петролейным эфиром, жирными и эфирными маслами. По растворяющей способности он аналогичен хлороформу: в нем рас­творяются те же лекарственные вещества и примерно в той же концентрации, что и в хлороформе.

Пары эфира ядовиты. Эфир обладает наркотическим действием, относится к сильнодействующим ве­ществам, в неводных растворах используется редко и только в комбинации с дру­гими растворителями, дозируют его по массе. В технологии готовых лекарственных средств эфир находит применение при приготовлении некоторых настоек и экстрактов, а также в производстве колло­дия. Учитывая легкую воспламеняемость эфира, взрывоопасность его паров с воз­духом, при работе с ним необходимо строго соблюдать технику безопасности. Хранят эфир медицинский в хорошо укупоренных емкостях в прохладном за­щищенном от света месте вдали от огня.

Глицерин (Glycerinum) представляет собой бесцветную сиропообразную про­зрачную гигроскопичную жидкость сладкого вкуса, нейтральной реакции, рас­творяется в воде, спирте и в смеси эфира со спиртом, но не растворяется в эфире, хлороформе и жирных маслах. В глицерине легко растворяются: кисло­та борная, натрия тетраборат, хлоралгидрат, натрия гидрокарбонат, танин, про­таргол и др. Глицериновые растворы легко смываются водой и имеют меньшую адсорбцию растворенных веществ, чем отличаются от растворов жирных масел.

В фармацевтической практике применяют глицерин разбавленный водой с содержанием глицерина 86—90 % и плотностью 1,225—1,235, то есть с содержанием воды 12—15 %.

Это связано с тем, что безводный глицерин очень гигроскопичен и обладает раздражающими свойствами. Применяют в лекарствен­ных формах для наружного употребления.

Растворы глицерина в концентрациях 25 % и выше проявляют антисептичес­кое действие, более разбавленные — хорошая питательная среда для микроорга­низмов. Вследствие большой вязкости растворение в нем лекарственных веществ при комнатной температуре происходит медленно, поэтому его следует произво­дить при нагревании на водяной бане до температуры 40—60 °С. Ввиду высокой гигроскопичности сохраняют глицерин в хорошо укупоренных емкостях.

Жирные масла (Olea pinguia) представляют собой смеси сложных эфиров глицерина и высших жирных кислот. По внешнему виду — это прозрачные или слегка окрашенные маслянистые жидкости без запаха или со слабым характер­ным запахом. В медицинской практике применяют только масла, получаемые холодным прессованием.

Жирные масла применяются в технологии ушных и носовых капель, мазей, линиментов, иньекционных растворов и в качестве растворителя для неполяр­ных и малополярных ЛС: камфоры, ментола, фенилсалицилата, кислоты бензойной, фенола кристаллического, тимола, алкалоидов, неко­торых витаминов и др. Как все жиры, масла растительные не смешиваются с водой, мало растворимы в спирте этиловом, но легко в эфире и хлороформе.

Для приготовления лекарственных форм чаще всего используют миндальное (Oleum Amygdalarum), персиковое (Oleum Persicorum), оливковое (Oleum Olivarum), подсолнечное (Oleum Helianthi) масла и др. Качество их регламен­тируется ГФ для каждого масла определенными показателями: величиной плот­ности, кислотным, иодным, перекисным числом, числом омыления и др. Растворение лекарственных веществ в них, как и в глицерине, следует про­изводить при нагревании на водяной бане.

Будучи биологически безвредными, фармакологически индифферентными, масла растительные обладают невысокой химической стабильно­стью. Присутствие в их составе ненасыщенных жирных кислот — причина прогоркания растительных масел. Мас­ла приобретают неприятный вкус и запах. Хранят жирные масла в хорошо укупоренных и наполнен­ных доверху емкостях в прохладном защищенном от света месте.

Масло вазелиновое (Oleum vaselini, paraffinum liquidum) — жидкий пара­фин, представляет собой фракцию нефти, получаемую после отгонки керосина. Это бесцветная, прозрачная маслянистая жидкость, без вкуса и запаха, пред­ставляющая смесь предельных углеводородов (С₁₀Н₁₂-- С₁₅Н₃₂). Смешивается во всех соотношениях с эфиром, хлороформом, бензином, маслами, кроме касторо­вого, не растворяется в воде и спирте. Масло вазелиновое — хороший раствори­тель для иода, камфоры, ментола, тимола, иодоформа, кислоты бензойной и других лекарственных средств. По растворяющей способности масло вазелино­вое сопоставимо с маслами растительными. Соединения, содержащие гидроксильные и карбонильные группы, в масле вазелиновом растворяются значительно хуже, чем в жирных маслах. Масло вазелиновое не всасывается через кожу и слизистые оболочки и за­медляет резорбцию лекарственных веществ. Существенным недостатком масла вазелинового является то, что при нанесении на кожу оно в значительной мере препятствует ее газо- и теплообмену, что при воспалительных процессах, безус­ловно, нежелательно. В технологии неводных растворов масло вазелиновое применяется реже, чем масла растительные, главным образом, в растираниях и каплях для носа. Более широко оно используется при приготовлении мазей.

Хранить масло вазелиновое следует в закрытых емкостях в защищенном от света месте.

Димексид (Dimexidum) — диметилсульфоксид. Это сероорганическое со­единение, производное серы диоксида, в молекуле которого один атом кислоро­да замещен двумя метильными группами. Представляет собой бесцветную, прозрачную жидкость или бесцветные кристаллы со специ­фическим запахом, очень гигроскопичен. Димексид хорошо смешивается со спир­том этиловым, ацетоном, глицерином, хлороформом, эфиром, маслом касторо­вым. С водой смешивается во всех пропорциях. В димексиде легко растворяются лекарственные вещества различной хими­ческой природы. Обладает свойством быстро проникать через поврежденные тка­ни, проводя с собой лекарственные вещества. Димексид обладает обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действиями, а также антимикробной активностью. Хранят димексид в плотно закрытых банках в защищенном от света месте.При приготовлении жидких лекарств в качестве растворителей также ис­пользуются ПЭО-400, Эсилон-4, Эсилон-5.

Все жидкие лекарственные формы готовят массо-объемным мето­дом, который обеспечивает необходимую массу лекарственного вещества в заданном объе­ме раствора. По массе обычно готовят растворы, в которых в качестве растворителя используются жидкости с большой плотностью, вяз­кие, летучие, а также эмульсии и некоторые лекарственные формы по авторским прописям. По объему готовят растворы спирта этилового различной крепости, растворы стандартных фармакопейных жидкостей. При массо-объемном способе растворяемое вещество бе­рут по массе, а растворитель добавляют до получения требуемого объема раствора.

Если растворитель в рецепте не указан, то готовят водные раство­ры. Под словом «вода», если нет особых указаний, подразумевают воду очищенную.

Процесс приготовления жидких лекарственных форм состоит из следующих стадий: подготовительные работы (подбор соответству­ющей посуды и пробок к ней); отвешивание и отмеривание лекар­ственных средств и растворителей; смешивание или растворение, экстрагирование, диспергирование или эмульгирование составных компонентов лекарственного препарата; процеживание или фильт­рование; оценка качества и оформление лекарственного препарата к отпуску.

При приготовлении жидких лекарственных форм путем раство­рения сухих лекарственных веществ следует руководствоваться такими правилами:

· первым всегда отмеривают в подставку (банку с широким гор­лом) рассчитанное количество воды очищенной, в которой растворяют сухие лекарственные вещества: сначала ядовитые и сильнодействующие, потом — общего списка с учетом их растворимости и других физико-химических свойств. Такая последовательность приготовления растворов необходима для предотвращения или устранения процессов взаимодействия лекарственных веществ, которые быстрее всего происходят в растворах с высокой концентрацией;

· крупнокристаллические лекарственные вещества (меди суль­фат, квасцы, калия перманганат и др.) для ускорения процес­са растворения сначала измельчают в ступке с небольшим ко­личеством растворителя;

· термостойкие вещества, которые медленно растворяются (на­трия тетраборат, кислота борная, ртути дихлорид, рибофла­вин, этакридина лактат и др.), растворяют в горячем раство­рителе или при нагревании;

· чтобы ускорить процесс растворения, взбалтывают или пере­мешивают раствор стеклянной палочкой.

При приготовлении жидких лекарственных форм путем сме­шивания или прибавления жидких компонентов следует руковод­ствоваться такими правилами:

ü смешивание жидкостей проводят в порядке увеличения их количества;

ü ароматные воды, настойки, жидкие экстракты, спиртовые рас­творы, вкусовые и сахарные сиропы и другие жидкости до­бавляют к водному раствору в последнюю очередь во флакон для отпуска в таком порядке: водные непахучие и нелетучие жидкости; спиртовые растворы в порядке увеличения концен­трации спирта; пахучие и летучие жидкости;

ü жидкие лекарственные средства, содержащие эфирные масла (нашатырно-анисовые капли, грудной эликсир, раствор цит-раля и др.), добавляют к микстуре путем смешивания с сахар­ным сиропом (при его наличии в прописи) или с равным коли­чеством микстуры;

ü настойки, нашатырно-анисовые капли и другие летучие жид­кости не следует добавлять к теплым растворам;

ü лекарственные средства с повышенной вязкостью (ихтиол, густые экстракты и др.) предварительно смешивают в ступке с частью растворителя и после прибавления остального его количества переносят во флакон для отпуска.

Процеживание (colatio) и фильтрование (filtratio). Эти процес­сы используют в аптечной практике для отделения жидкой фазы от всех взвешенных частиц (механических примесей), которые попада­ют в жидкие лекарственные формы при загрязнении растворителей и растворяющихся веществ, из приборов и посуды в виде волокон, пыли и т. п. Процеживание и фильтрование проводят с помощью воронок, изготовленных из различных материалов, разных вместимостей и видов. Воронку подбирают таким образом, чтобы в ней помещалось 25— 30 % жидкости, которую следует процеживать или фильтровать. Выбор метода очистки раствора зависит от его назначения. Рас­творы для внутреннего и наружного применения процеживают, глаз­ные капли, концентрированные и инъекционные растворы — фильт­руют.

Процеживание применяют для отделения крупных частиц, для чего жидкость пропускают через комочек ваты или несколько слоев марли, реже — полотно, шелк, капрон и другие ткани.

Фильтрование применяют для отделения всех взвешенных час­тиц (включая и мельчайшие) с помощью фильтрующего материала, который имеет поры или капиллярные ходы. Слово «фильтр» про­исходит от лат. Filtrum — войлок.

В зависимости от механизма задержания частиц различают фильтры глубинные (пластинчатые) и мембранные (экранные). В глубин­ном фильтре частицы обычно задерживаются в месте пересечения волокон фильтра, то есть механически или в результате адсорбции на материале фильтра. В качестве глубинных фильтров используют хлопковолокнистые материалы (вату, марлю), стекло в виде спек­шегося порошка или волокон, целлюлозно-асбестовые фильтры, ма­териалы из полимерных волокон.

Мембранные фильтры представляют собой сита со средними раз­мерами пор в узком диапазоне. Фильтры должны обладать опре­деленной прочностью, иметь структуру, обеспечивающую эффектив­ное задержание частиц при высокой проницаемости, не выделять в раствор волокна или частицы, не взаимодействовать с лекарственны­ми веществами, выдерживать термическую стерилизацию, давление или разряжение в процессе фильтрования. В аптечной практике для фильтрации растворов можно исполь­зовать фильтровальную бумагу, которая представляет собой непроклеенную бумагу, получаемую из хлопкового волокна. Согласно при­нятым стандартам существуют такие виды фильтровальной бумаги: быстрофильтрующая (марка В), среднефильтрующая (С) и медленнофильтрующая (М). Согласно требованиям ГФ XI фильтровальная бумага должна состоять из чистой клетчатки без темных мест и примесей древеси­ны, хлоридов, солей железа. Для фильтрования жидких лекарственных форм (самотеком) при­меняют складчатые и гладкие фильтры. Складчатый фильтр имеет большую фильтрующую поверхность и благодаря значительному количеству складок плотно не пристает к стенкам воронки, поэтому фильтрование проходит бы­стро. Гладкий фильтр делают из квадратного куска фильтровальной бумаги, вчет­веро сложенного и перегнутого по диагонали, наружный конец которого обреза­ют по кругу. Оттянув один слой, получают конус.

Для фильтрования с помощью гладких фильтров применяют стек­лянные воронки под углом 60°.

Метод фильтрования через бумагу (самотеком) мало производительный и трудоемкий вследствие недостаточной скорости фильтрования (2—3 л/ч) и частого отслаивания волокон от фильтруемого материала. С целью совершенствования процесса фильтрования жидких лекарственных форм в аптеках предложено использовать стеклянные фильтры. Они представляют собой пористые стеклянные пластинки, полученные путем сплавления стеклянного порошка, вставленные в воронки конической или цилиндрической формы. Они используются в тех случаях, когда фильтруемый раствор или разлагается, соприкасаясь с бумагой, или бумага адсорбирует растворенные лекарственные препараты. Стеклянные фильтры удобны для фильтрования растворов алкалоидов, красящих веществ, ферментов, окислителей, защищен­ных коллоидов и некоторых других.

Важное преимущество стеклянных фильтров — возможность их стерилизации. Недостаток стеклянных фильтров — их хрупкость. Они неудобны при фильтровании концентрированных растворов, в этом случае поры фильтров быстро засоряются.

Жидкие лекарственные препараты проверяют на чистоту, а посу­ду, в которой они находятся, — на герметичность.

Опросный контроль (соответствие рецептов и ППК); органолептический контроль: оценка однородности (для эмульсий); время седиментационной устойчивости (для суспензий); отсутствие механических примесей (для растворов); оценка качества готовой лекарственной формы; физический контроль: отклонения в объеме (для растворов), в массе (суспензий, эмульсий); химический контроль (выборочно); подготовка этикеток и сигнатур.

Оценку качества жидких лекарственных форм проводят в соот­ветствии с требованиями нормативно-технической документации. Структурно-логическая схема технологии и контроля качества жид­ких лекарственных форм - в тетради.