Обход первой реакции гликолиза

Последняя реакция катализируется глюкозо-6-фосфатазой. Она имеется только в печени и почках, следовательно, только эти ткани могут продуцировать свободную глюкозу.

Регуляция ГНГ
1. ↓АТФ и НАД+ - тормозится.
2. Ключевые ферменты ГНГ:
- активируют: АТФ, глюкокортикоиды, ЖК, глюкагон;
 - ингибируют: АДФ и АМФ, инсулин.
Кроме гормонов, имеются метаболическая регуляция, при которой аллостерически активируется пируваткарбоксилаза при помощи ацетил-SКоА, фруктозо-1,6-дифосфатаза при участии АТФ.

В качестве примера синтеза глюкозы из аминокислот рассмотрим участие в этом процессе глутамата, аспартата, серина и аланина.

В реакциях глюконеогенеза разрывается 6 макроэргических фосфатных связей связей в 4 молекулах АТФ и 2 молекулах ГТФ. Для синтеза 1 молекулы глюкозы необходимы 2 молекулы пирувата.

 

Запишем суммарное уравнение глюконеогенеза:

2 Пируват + 2NADH + 4H+ + 4АТФ + 2ГТФ + 6H2O → Глюкоза + 2NAD+ + 4АДФ + 2ГДФ + 6Фн

На карбоксилирование 2 молекул пирувата затрачивается 2 молекулы АТФ. Далее 2 молекулы ГТФ требуются для образования фосфоенолпирувата из оксалоацетата. И ещё 2 молекулы АТФ необходимы для фосфорилирования 2 молекул 3-фосфо-глицерата до 1,3-бисфосфоглицерата. Энергия восстановительных эквивалентов (NADH) нужна для образования глицеральдегид-3-фосфата.

При голодании глюконеогенез обеспечивается энергией с помощью β-окисления жирных кислот.

Если привести все энергоносители к одному знаменателю (АТФ), то в ходе ГНГ затрачивается:

1. 4 молекулы АТФ и 2 молекулы ГТФ (эквивалентны 2 молекулам АТФ);

2. 2 молекулы NADH (эквивалентны 6 молекулам АТФ).

Суммируем все затраты и получаем: 4 АТФ + 2 АТФ + 6 АТФ = 12 АТФ
Итак, в ходе глюконеогенеза затрачивается 12 молекул АТФ.

 

 

54.Апотомическое окисление глюкозы (пентозный цикл). Окислительная и неокислительная фазы, химизм и ферменты парциальных реакций. Роль пентозофосфатного пути, связь с процессами синтеза нуклеотидов, жирных кислот, дихотомического окисления глюкозы, микросомального окисления.
АПОТОМИЧЕСКИЙ ПУТЬ ОКИСЛЕНИЯ ГЛЮКОЗЫ (Пентозофосфатный путь, ПФП)
Протекает в цитозоле клеток печени, жировой ткани, эритроцитах, коре надпочечников, молочной железе при лактации, в скелетных мышцах.
Биологическое значение:Роль:
1. Образуется НАДФН: используются на синтеза ЖК, ХС, желчных кислот, стероидных гормонов, АК, обезвреживании токсических соединений.
 2. Образуется рибозо-5-фосфат: используется на синтез нуклеотидов, НК, кофакторов.
ПФП включает два этапа – окислительный и неокислительный.
Суммарное  уравнение ПФП: 6 глюкозы + 12 НАДФ → 5 глюкозы + 6 СО2 + 12 НАДФН2
На первом, окислительном, этапе глюкозо-6-фосфат в трех реакциях превращается в рибулозо-5-фосфат, реакции сопровождаются восстановлением двух молекул НАДФ до НАДФН.   

На этом этапе происходит регуляция процесса: инсулин повышает активность глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы и фосфоглюконат-дегидрогеназы.

Неокислительная фаза- Второй этап – этап структурных перестроек, благодаря которым пентозы способны  возвращаться в фонд гексоз. В этих реакциях рибулозо-5-фосфат изомеризуется до рибозо- 5-фосфата и ксилулозо-5-фосфата. Далее под влиянием ферментов транскетолазы и трансальдолазы происходят структурные перестройки с образованием других моносахаридов.

При реализации всех реакций второго этапа пентозы превращаются во фруктозо-6-фосфат и  глицеральдегидфосфат. Из глицеральдегид-3-фосфата при необходимости могут образоваться гексозы.

Ключевые ферменты:

1) глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа — главный ключевой фермент;

2) 6-фосфоглюконатдегидрогеназа.

Значение окислительного этапа:

1. Главный поставщик рибозо-5-фосфата для биосинтетических процессов:

o биосинтез мононуклеотидов (АМФ, ГМФ, УМФ, ЦМФ, ТМФ и др.);

o синтез нуклеиновых кислот (ДНК, РНК);

o синтез коферментов (НАД+, НАДФ+, ФАД, КоА-SН).

2. Основной источник НАДФН.Н+ в клетках. ПФП на 50 % обеспечивает потребности клетки в НАДФН.Н+.

НАДФН.Н+ в клетках используется:

1) в реакциях биосинтеза веществ как восстановитель:

•     

o синтез жирных кислот;

o биосинтез холестерола, стероидных гормонов, желчных кислот;

o синтез заменимых аминокислот (НАДФН•Н+ как кофермент глутаматдегидрогеназы в реакциях восстановительного аминированияα-кетоглутаровой кислоты);

o в глюкуроновом пути и др.

2) в обезвреживании веществ: в реакциях гидроксилирования различных ксенобиотиков, лекарственных веществ, этанола и других веществ, которые осуществляются с участием микросомной цитР450-зависимой системы окисления;

3) как антиоксидант: используется на восстановление окисленногоглутатиона. Глутатион — важного антиоксиданта клеток;

4) в фагоцитозе: генерирование активных форм кислорода. Фагоциты с использованием НАДФН.Н+ генерируют супероксидные анион-радикалы, выполняющие основную роль в разрушении поглощённых бактериальных клеток. При недостаточной продукции НАДФН.Н+ при нарушении ПФП отмечается хроническое течение инфекционных заболеваний.

Интенсивность протекания реакций ПФП зависит от потребности клеток в продуктах реакций и различается в разных тканях. Реакции окислительного этапа активно протекают в клетках печени, жировой ткани, эмбриональной ткани, в коре надпочечников, щитовидной железе, половых железах, лактирующей молочной железе, костном мозге, эритроцитах.

II. Неокислительный этап (этап межмолекулярных перегруппировок). На этом этапе происходят взаимопревращения сахаров (фосфотриоз, фосфотетроз, фосфопентоз, фосфогексоз, фосфогептулоз, фосфооктулоз), в результате которых регенерирует глюкозо-6-фосфат.

Два основных фермента катализируют превращения на неокислительном этапе:

1) транскетолаза катализирует перенос двухуглеродных фрагментов. В качестве кофермента использует тиаминпирофосфат;

2) трансальдолаза катализирует перенос трёхуглеродных фрагментов.

Варианты неокислительных превращений:

• классический или F-вариант (от англ. fat — жир) — осуществляется в клетках жировой ткани;

• октулозный или L-вариант (от англ. liver — печень) — осуществляется в клетках печени и других тканей.

Итак, на неокислительном этапе невостребованные в клетках пентозофосфаты в результате межмолекулярных перегруппировок превращаются в Гл-6-Ф, а также образуются Фр-6-Ф и 3-ФГА.

Все реакции неокислительного этапа обратимы.

На неокислительном этапе ПФП связан с гликолизом (посредством Гл-6-Ф, Фр-6-Ф и 3-ФГА), то есть возможно переключение этих процессов.

Значение неокислительного этапа:

1. Стабилизирует концентрацию фосфопентоз в клетке, то есть утилизирует лишниефосфопентозы. Благодаря связи с гликолизом лишние пентозы катаболизируют по гликолитическому пути, давая клеткам энергию.

2. Синтез фосфопентоз в клетке при торможении окислительного этапа благодаря обратимости реакций неокислительного превращения.

Регуляция пентозофосфатного пути, в основном, осуществляется на уровне дегидрогеназ. Инсулин индуцирует синтез глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, 6-фосфоглюконат-дегидрогеназы. Жирные кислоты — аллостерические ингибиторы глюкозо-6-фосфат-дегидрогеназы. Увеличение уровня НАДФН.Н+ в клетке тормозит окисление глюкозы по ПФП.

 

Взаимосвязь дихотомического и апотамического путей окисления глюкозы

 

Регуляция ПФП
Ключевые ферменты: - Глюкозо-6-ф.ДГ,
- 6-ф.глюконатДГ,
- транскетолаза.
Активность ПФП увеличивается:
 1) при ↑НАДФ+/НАДФН,
2) под влиянием инсулина и Т3 и Т4 – активаторы;
 ГК – ингибиторы.

Растущие и делящиеся клетки Если клетка растет и делится, то ей нужны НАДФН и рибозо-5-фосфат. В этом случае 2-й этап идти не будет, весь образуемый на 1-м этапе рибулозо-5-фосфат превратится в рибозо-5-фосфат. Который далее фосфорилируется в фосфо-рибозил-дифосфат и используется для синтеза как пуриновых, так и пиримидиновых нуклеотидов. НАДФН будет расходоваться на синтез дезоксирибонуклеотидов. При распаде нуклеотидов образуемый рибозо-5-фосфат через второй этап способен превратиться в фр.-6-фосфат и окисляться с получением энергии.	Особенность пентозофосфатного шунта при активном синтезе РНК и ДНК
Адипоциты Если потребность в НАДФН значительно превышает потребность в рибозо-5-фосфате при синтезе жирных кислот, то по окислительным реакциям ПФП образуются НАДФН и рибулозо-5-фосфат. Далее, под действием ферментов 2 этапа, рибулозо-5-фосфат превращается в другие пентозо-5-фосфаты и далее в метаболиты гликолиза (фр.-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат). Эти метаболиты превращаются в ПВК и ацетил-SKoA и, в основном, используются для синтеза жир.кислот и ХС. Одновременно глицеральдегид-3-фосфат может превращаться в глицерол-3-фосфат и уходить в биосинтез ТАГ.	Особенность ПФП в адипоците
Эритроциты В случае, когда потребность в НАДФН высока, а потребность в рибозо-5-фосфате отсутствует, как в эритроците, где НАДФН активно используется для восстановления антиоксиданта глутатиона ферментом глутатионредуктазой, последовательно идут оба этапа ПФП. Глюкозо-6-фосфат превращается в рибозо-5-Ф и далее во фруктозо-6-фосфат и глицеральдегид-3-фосфат, которые "проваливаются" в гликолиз с образованием лактата. В конечном результате происходит одновременное генерирование НАДФН и АТФ.	Особенность пентозофосфатного шунта в эритроците

55. Особенности обмена фруктозы и галактозы. Врожденные нарушения их обмена. Транзиторные и наследственные фруктозурии, галактоземия и галактозурия. Коррекция этих нарушений. Биологическое значение галактозы и фруктозы в обмене новорожденных.
ПРЕВРАЩЕНИЕ ФРУКТОЗЫ

Реакции перехода фруктозы в глюкозу достаточно просты. Сначала происходит активация фруктозы посредством фосфорилирования 6- го атома углерода. В печени реакцию катализируют ферменты – гексокиназа и фруктокиназа, но гексокиназа имеет гораздо более низкое сродство к фруктозе.

Фруктозо-6-фосфат далее изомеризуется и глюкозо -6- фосфатаза отщепляет уже ненужный фосфат.

Особенностью метаболизма фруктозы является то, что фермент фруктокиназа является инсулин - независимым. В результате превращение фруктозы в пировиноградную кислоту и ацетил-SКоА происходит быстрее, чем для глюкозы. Это объясняется "игнорированием" лимитирующей реакции метаболизма глюкозы, катализируемой фосфофруктокиназой.

Дальнейший метаболизм ацетил-SКоА в данном случае может привести к избыточному образованию жирных кислот и триацилглицеролов.

НАРУШЕНИЯ ПРЕВРАЩЕНИЯ ФРУКТОЗЫ:

1.Эссенциальная фруктозурия

Генетический дефект фруктокиназы приводит к доброкачественной эссенциальной фруктозурии, протекающей безо всяких отрицательных симптомов.

2.Наследственная фруктозурия

Заболевание формируется вследствие наследственных аутосомно-рецессивных дефектов других ферментов обмена фруктозы.

Дефект фруктозо -1- фосфатальдолазы проявляется после введения в рацион младенца соков и фруктов, содержащих фруктозу.

 

Патогенез связан со снижением концентрации фосфора в крови, гиперфруктоземией, с тяжелой постпрандиальной гипогликемией. Отмечается вялость, нарушения сознания, почечный канальцевый ацидоз. Диагноз ставится исходя из "непонятного" заболевания печени, гипофосфатемии,гиперурикемии, гипогликемии и фруктозурии. Для подтверждения проводят тест толерантности к фруктозе. Лечение включает диету с ограничением сладостей, фруктов, овощей. Дефект фруктозо -1,6- дифосфатазы проявляется сходно с предыдущим, но не так тяжело.

ПРЕВРАЩЕНИЕ ГАЛАКТОЗЫ

Галактоза сначала подвергается фосфорилированию по 1- му атому углерода. Отличием от обмена фруктозы является превращение в глюкозу не напрямую, а через синтез УДФ-галактозы, которая впоследствии изомеризуется в глюкозу