Жизненный цикл пикорна- и калицивирусов (ВГ А и Е)

Клинические симптомы ВГЕ
Инкубац. период – 2-9 недель. Лихорадка, абдоминальные боли, артралгия, тошнота, рвота, гепато-, спленомегалия, трансаминаза. Пик выделения с испражнениями доклинический (инкубационный) период
Профилактика и лечение не разработаны

Стадии развития гепатита Е
Инкубационный период 15-45 сут.
Преджелтушный период 3-4 сут.
Желтушный период 2-4 недели
Выздоровление через 1-1,5 мес.
Летальность 1-5% (для беременных 10-20%)
Диагноз по антителам к вирусу гепатита Е класса IgМ (анти-НЕV IgМ)

16 лекция Прионы -  особые инфекционные агенты
PR- protein IN- infection
Полиморфное семейство инфекционных белков, имеющих общие структурные особенности

Прио́ны — белковые инфекционные агенты, особый класс инфекционных белковых агентов, не содержащих нуклеиновых кислот, вызывают тяжёлые заболевания центральной нервной системы человека и животных, заканчивающиеся смертельным исходом (медленные инфекции)

Заболевания прионовой природы у людей
1. куру (болезнь каннибалов)
2. болезнь Крейтцфельдта-Якоба (CDJ – Creutzfeldt-Jakob-Diseas)
3. фатальная фамильная бессонница (FFI – Fatal Familial Insomnia)
4. Синдром Герштмана-Штраусслера-Шейнкера (GSS – Gerstmann-Straussler-Scheinker Syndrome)

Заболевания прионовой природы животных
Первые упоминания: Англия 1732 г., Германия 1750 г.– скрепи (вертячка) заболевание овец

Современные трансмиссивные спонгиоформные энцефалопатии (ТСЭ):
1. Хроническая изнуряющая болезнь, находящегося в неволе оленя и лося
2. энцефалопатия норок
3. губкообразная энцефалопатия крупного рогатого скота ("бешенство коров")

Критерии медленных инфекций Бьерн Сигурдсон – 1954 г.
1. продолжительный инкубационный период (несколько месяцев или лет)
2. медленно прогрессирующий характер патологического процесса, завершающийся тяжелым расстройством или смертью
3. своеобразное поражение какого-либо органа или ткани (нервно-дегенеративные процессы в органах)

Прионовые заболевания Сопровождаются не воспалительными, а нервно-дегенеративными процессами в различных органах.
Свои выводы Б. Сигурдсон сделал, изучая особенности течения заболевания на животных, больных скрепи - овцах и козах. С самого начала высказывалось предположение о том, что прионы -вирусы.

Характеристика агентов, вызывающих скрепи
1. 30 мин кипячения не лишает инфекционности
2. устойчив к УФ и ионизирующей радиации
3. устойчив к ферментам: пепсин, трипсин, ДНК-аза, РНК-аза
4. устойчив к формалину и многим другим физико-химическим факторам
5. видимо, намного меньше самого маленького вируса, проходил через фильтры Ø ~ 20 мкм
6. не виден в электронном микроскопе

Анализ физико-химических свойств неизвестного возбудителя свидетельствовал о резком отличии от всех известных типов возбудителей
В пользу того, что это вирусы – малые размеры и явная инфекционная природа возбудителя
Против того, что это вирусы – необычная устойчивость к УФ-лучам и ионизирующей радиации

1966 г. группа во главе с Alper – нет НК
1973 г. группа во главе с Asher – информация об этом белке заложена в геноме собственного организма
1985 г. – обнаружен ген PRNP в хромосоме №20 кодирует нормальный прионовый белок – PrP^с (от cell - клетка) В тканях больных - инфекционный прионовый белок – PrP^sс (от sc - scrapie-скрепи)

Сравнительный анализ нормальных (N) и инфекционных (In) прионов
Общие свойства:
N белок – 33-35 kDa (250 АК, с концевыми повторами)
In белок – 27-30 kDa (250 АК, без концевых повторов)
Последовательность АК одинаковая
Отличия по ряду Физ-Хим свойств:
1. термоустойчивость (пастеризация и 30 мин при 85^оС их не уничтожает) Уничтожает только автоклавирование 135-160^оС при 1 атм 1 час
2. Обработка протеазой приводит к разрушению N белка, In белок – протеазарезистентный

1997 г. Нобелевская премия за открытие прионов Стенли Прусинер
Прионы образуются в нейронах, Через комплекс АГ выходят к мембранам, Оказываются на их поверхности
Функция - регуляция биологических ритмов
Основное отличие PrP^c и PrP^sс белка – в конформационном устройстве (третичной структуре)

Трехмерная структура PrP^C (слева) и PrP^Sc (справа). Фиолетовые - α -спирали, зелёные — β- тяжи.
Различия в конформационном устройстве прионовых белков
В PrP^с – 42% α-спиралей и 3% β-листов В PrP^sс - 30% α-спиралей и 43% β-листов

Агрегация прионовых белков
PrP^sс – тенденция образования димеров (нерастворимых фибрилл). Агрегаты откладываются в области перикариона, тела или отростков нейронов или глиальных клеток. Нарушения: деструкция цитоскелета клеток. Скопления PrP^sс влияют на обменные процессы в нервных клетках

Первая стадия фолдинга (нарушения формирования трехмерной структуры белковых молекул) или начало агрегации (олигомеризация) является ключевой в патогенезе заболеваний, вызываемых прионами. Постепенно накапливаясь, аномальные прионы формируют на поверхности нейрона фибриллы и бляшки

Морфология прионовых агрегатов
Прионовые фибриллы и бляшки неотличимы от амилоидных структур

Пути и причины появления Pr в макроорганизме
1. алиментарный
2. пересадка мозговых тканей, гормонов роста
3. преобразование PrP^с белка в PrP^sс под действием шаперонов
4. мутации в гене PRNP

Схема предполагаемого механизма появления Pr

Пути распространения PR
При попадании через ротовую полость - накопление в Пейеровых бляшках тонкой кишки.
Распространение по руслу лимфатической системы с одновременной репликацией в лимфоидных образованиях.
С помощью В-лимфоцитов могут переходить в периферические отростки нервных клеток
Установлено, что Pr перед инвазией. реплицируются в лимфоретикулярной системе, что открывает некоторые возможности для их ранней диагностики.

Гистологический препарат: поражение ткани Pr с образованием характерной губчатой структуры
А, В– микрофотографии прионовых структур
С, D – частицы из LDL и HDL соответственно
E - LDL и прионы образуют конгломераты
F - HDL не объединяются с прионами

Куру - тяжелое расстройство ЦНС
Клинические проявления: инк. период – 2-3 мес. - 5-10 лет. Повышенная возбудимость, долго не проходящая улыбка, эйфория, атаксия, общее недомогание, боль в коленях, дрожь, нарушение тонких движений рук и ног, деменция, гибель от голода и жажды.
Патоморфологические изменения: в коре, подкорке, мозжечке вакуолизация нейронов – status spongiosus. Выпадение нейронов,гипертрофия астроцитов, наибольшие изменения в мозжечке

БКЯ - Заболевание прионовой природы с прогрессирующей деменцией и симптомами поражения пирамидальных и экстрапирамидальных путей
Клинические проявления: И.п. – от 2-3 мес. до нескольких лет. Полиморфная невралгическая симптоматика, чувствительность и боль в конечностях, нарушение зрения, тенденция к судорогам, конвульсивные движения, дрожь, атаксия, гибель через нескольких мес. или лет - кома и смерть
Ранее ср. возраст- 40-70 лет, в настоящее время- 27 лет
Патоморфологические изменения: в коре, подкорке, менее в мозжечке – status spongiosus. Дегенерация и выпадение нейронов

Скрепи - Заболевание животных прионовой природы с поражением ЦНС и развитием губкообразного состояния продолговатого мозга
Клинические проявления: и. п. – 2 мес. - 5 лет. Дрожание тела и зуд, повышенное возбуждение или вялость, атаксия, прогрессирующее истощение и смерть
Патоморфологические изменения: в продолговатом мозге – status spongiosus, гипертрофия астроцитов. Дегенерация и выпадение нейронов.