Наследственный микросфероцитоз

(болезнь Минковского - Шоффара)

Это гемолитическая анемия, обусловленная дефектом мембраны эритроцитов. Её распространённость составляет 20-40 на 100 тысяч населения.

Тип наследования - аутосомно-доминантный. Однако степень экспрессии патологического гена может быть различной, поэтому заболевание может проявляться не в каждом поколении. При наличии заболевания у одного из родителей риск рождения больного ребёнка составляет 50%. Каждый четвертый случай заболевания является спорадическим; в их возникновении играют роль мутации, которые появляются спонтанно под действием различных тератогенных факторов.

Патогенез. Мембраны эритроцитов имеют генетически обусловленный дефект - неполноценную белковую структуру. В норме основные белки мембранного скелета – α- и β-спектрин, анкирин, актин и некоторые другие (см. рис. 3 Приложения).

При микросфероцитозе страдают белки мембраны эритроцитов спектрин или анкирин, выявляется или их дефицит, или функциональная неполноценность. В результате этого клетки крови приобретают повышенную проницаемость для ионов натрия и молекул воды. Последние, в избытке проникая в клетку, приводят к её набуханию. Эритроциты утрачивают свою обычную двояковогнутую форму, становятся шарообразными.

Кроме того, нарушено взаимодействие белковых фракций с липидами мембраны клеток, что приводит к некоторому сокращению оболочки и уменьшению размеров эритроцитов менее 7 нм, появляются микросфероциты. Интенсивность обмена веществ в них гораздо выше, чем в нормальных клетках.

У сфероцитов снижена эластичность мембран, способность к деформации при прохождении через узкие отверстия пульпы селезёнки и мелкие кровеносные сосуды. Из-за сниженной эластичности сфероциты задерживаются в селезёнке, где условия для их пребывания неблагоприятны (изменённые рН, концентрация глюкозы, холестерина), что приводит к дальнейшему повреждению оболочки эритроцитов и к большему по сравнению с нормальными эритроцитами разрушению их макрофагами селезенки.

В макрофагах из гемоглобина образуется непрямой билирубин и выделяется в периферическую кровь. Кроме того, продуктами распада гемоглобина являются СО (он выделяется через легкие) и железо (используется для построения новых эритроцитов) (см. рис. 1 Приложения).

Содержание гемоглобина в эритроцитах нормальное или слегка повышено, функцию переноса кислорода к тканям микросфероциты выполняют хорошо, но срок их жизни сокращается с 3-4 месяцев до 8-12 дней.

Клинические проявления заболеваниявстречаются уже в раннем возрасте. Характерна классическая триада признаков: желтуха с лимонно-жёлтым оттенком, анемия и, следовательно, бледность кожных покровов и увеличение селезёнки, которое может быть значительным, вплоть до малого таза. Выраженность бледности кожи зависит от степени анемии. Стул интенсивно окрашен из-за повышенного содержания стеркобилина, моча насыщенного цвета за счёт уробилина. Типична склонность к образованию камней в желчном пузыре.

При осмотре у детей нередко выявляются малые аномалии развития (до 6-8 и более), изменения костной системы (башенный череп, готическое нёбо, широко расставленные глаза и пр.). В тяжёлых случаях возможно отставание в физическом и нервно-психическом развитии. В семейном анамнезе нередки случаи поражения желчевыделительной системы: желчнокаменная болезнь, дискинезия желчевыводящих путей.

Среднетяжелая форма заболевания протекает в виде гемолитических кризов и периодов ремиссии. Возникновение криза чаще всего бывает спровоцировано острым инфекционным заболеванием или возникает спонтанно. Криз проявляется нарушением общего состояния, лихорадкой, головной болью, триадой типичных признаков, может увеличиться печень.

В анализах крови отмечается анемия различной степени выраженности нормохромная, гиперрегенераторная (ретикулоцитоз может достигать 400 – 700 ‰), встречаются микросфероциты (в количестве от 5-10% до значительного), иногда нормоциты (см. Приложение). Во время криза нередко появляется лейкоцитоз, повышается СОЭ.

Для биохимического анализа крови типично увеличение билирубина за счёт непрямой фракции и лактатдегидрогеназы (ЛДГ). В моче повышено содержание уробилина, желчные пигменты отсутствуют. В кале увеличено количество стеркобилина, в результате кал приобретает интенсивное коричневое окрашивание.

У всех больных отмечается изменение ОРЭ: минимальная ОРЭ снижается до 0,6-0,7% NaCl, максимальная остаётся неизменённой или несколько повышенной до 0,2-0,3% NaCl. В норме минимальная ОРЭ (начало гемолиза) 0,40-0,44%, максимальная (полный гемолиз) – 0,28-0,32% NaCl (см. Приложение).

Кривая Прайс-Джонса смещена влево за счёт микроцитоза, её основание расширено, т.к. встречаются эритроциты различного размера. Средний диаметр эритроцитов уменьшен до 5 нм; средний объём MCV (middle cellular volume) на нижней границе нормы, т.к. увеличивается толщина клеток. Среднее содержание гемоглобина в эритроците MCH (middle containing of hemoglobin) сохраняется в пределах нормы, средняя концентрация гемоглобина MCHC (middle concentration of hemoglobin) – повышена из-за дегидратации клетки.

Повышение непрямого билирубина в крови и высокое содержание прямого билирубина в желчи способствуют формированию пигментных камней в желчном пузыре. В результате наследственный микросфероцитоз может осложниться холелитиазом (к 50 годам - у 40-50% больных), сопровождающимся симптомами холецистита, механической желтухой с повышением прямого билирубина.

При пункции костного мозга выявляется резко выраженная гиперплазия красного ростка кроветворения, содержание эритрокариоцитов увеличивается до 60-70%; лейкоэритробластический коэффициент снижается до 1:1 - 1:2 вместо 3:1 - 4:1 в норме.

Иногда встречаются арегенераторные (апластические) кризы с избирательной гипоплазией красного ростка. Они длятся 1-2 недели, носят обратимый характер и никогда не повторяются. Причинный агент такого криза – парвовирус В₁₉.

Дифференциальный диагноз болезни Минковского-Шоффара проводят с заболеваниями, при которых в анализе крови обнаруживают сфероциты: АВО-несовместимость у новорожденных, аутоиммунная гемолитическая анемия, ферменто- и гемоглобинопатии, овалоцитоз, вирусный гепатит (см. табл. 3 Приложения).

Данные анамнеза, тесты, подтверждающие гемолиз (ретикулоцитоз, непрямая гипербилирубинемия), морфология эритроцитов, снижение ОРЭ, нормальные показатели обмена железа, отрицательная проба Кумбса позволяют провести дифференциальную диагностику с другими видами анемий.

Лечение в период гемолитического криза включает постельный режим, стол №5, инфузионную терапию (10% глюкоза, физраствор и др.), стабилизаторы мембран (витамин Е), при нарастании MCV - фолиевую кислоту (1 мг/сут 1 месяц), т.к. при повышенном гемолизе потребность в ней возрастает, и желчегонные препараты. При уровне гемоглобина менее 70 г/л при выраженной гипоксии у ребенка приходится прибегать к переливанию эритроцитарной массы или отмытых эритроцитов (8-10 мл/кг). Глюкокортикоиды не показаны. Проводится контроль обмена железа, при признаках перегрузки железом назначается халаторная терапия (десферал).

Вне криза необходимо проводить ежегодный УЗИ-контроль желчного пузыря, при необходимости назначаются холекинетики (10% ксилит, сорбит 10 мл/год жизни).

В лечении апластического криза может потребоваться трансфузия эритроцитарной массы.

Радикальным методом лечения микросфероцитоза является спленэктомия, которая не устраняет генетического дефекта эритроцитов, но способствует уменьшению их гемолиза. Оптимальный возраст для операции - старше 5 лет. Показания к данной операции включают частые гемолитические кризы, сопровождающиеся задержкой физического развития, костными деформациями, склонностью к инфекционным заболеваниям, или развитие гиперспленизма. При наличии камней в желчном пузыре одновременно удаляются селезенка и желчный пузырь.

В связи с опасностью выраженного постспленэктомического иммунодефицита до операции показана вакцинация пациентов против пневмококковой, менингококковой инфекций и инфекции, вызванной Hаemophilus influencae. В противном случае рекомендуется непрерывная антибактериальная терапия длительностью до 5 лет. Особенно тяжело этот период протекает у детей первых 5-6 лет жизни, чем и обусловлен выбор сроков для оперативного лечения.

Альтернатива спленэктомии – рентгеноэндоваскулярная окклюзия (РЭО) селезенки: внутрисосудистое склерозирование селезёнки, которое проводится под контролем рентгена. Преимущества данного метода:

- возможность выключения из кровотока части органа,

- повторение данной манипуляции с выключением более значительной части селезёнки при необходимости,

- отсутствие травматичной операции,

- сохранение функции селезенки при уменьшении гемолиза эритроцитов;

- возможность проведения в более раннем возрасте.

Диспансерное наблюдение осуществляется за детьми совместно участковым педиатром и гематологом. Профилактическая вакцинация проводится в период ремиссии. Больные освобождаются от чрезмерных физических нагрузок, санируются очаги инфекции.

Прогноз в лёгких случаях благоприятный, в тяжёлых – серьёзный. Прогноз после вовремя сделанной спленэктомии хороший.

ОВАЛОЦИТОЗ

(наследственный эллиптоцитоз)

Это гемолитическая анемия, обусловленная дефектом мембраны эритроцитов. При этом в периферической крови выявляются эритроциты овальной формы в количестве 25-100 % (в норме они встречаются у новорожденных в количестве до 5%, позднее – до 10%). Такая форма эритроцитов характерна для низших позвоночных животных, из млекопитающих – для верблюдов (см. рис. 5 Приложения).

Овалоцитоз встречается с частотой 20-40 на 100 тысяч населения, в районах распространения малярии - чаще. Тип наследования - аутосомно-доминантный.

Патогенез включает дефект строения белков «скелета» мембраны эритроцитов, приводящий к изменению их формы, повышенной проницаемости мембраны для ионов натрия, склонности к гемолизу. Распад эритроцитов происходит внутриклеточно, преимущественно в селезенке.

У большинства больных гемолиз компенсированный, течение заболевания бессимптомное. Диагноз ставится случайно при взятии клинического анализа крови. Примерно у каждого десятого больного с овалоцитозом появляются симптомы умеренно выраженной хронической гемолитической анемии (бледность, желтуха, ретикулоцитоз, спленомегалия) или транзиторного гемолиза на фоне острого инфекционного заболевания. ОРЭ при хроническом гемолизе снижена. У ряда больных в желчном пузыре образуются камни, редко отмечаются рентгенологические изменения в костях черепа, трофические язвы на нижних конечностях.

Тактика лечения заболевания такая же, как при микросфероцитозе, при тяжелой анемии - гемотрансфузии, спленэктомия.

1.3. СТОМАТОЦИТОЗ

Это редкаянаследственная гемолитическая анемия с появлением в периферической крови стоматоцитов – эритроцитов, у которых центральная более бледная часть клетки имеет не округлую форму, а вытянутую, похожую на «рот». У стоматоцитов имеется дефект белковой части мембраны, что приводит к повышению её проницаемости для ионов натрия или калия. Ионы натрия в повышенном количестве проникают внутрь клетки, ведя за собой воду. При ксероцитозе (вариант стоматоцитоза) клетка теряет ионы калия, что приводит к уменьшению количества воды в эритроцитах.

Тип наследования – аутосомно-доминантный. У большинства больных заболевание протекает бессимптомно, при выраженном гемолизе клинические признаки напоминают таковые при наследственном микросфероцитозе: бледность, желтуха, спленомегалия. В клиническом анализе крови – гиперрегенераторная анемия, стоматоциты. ОРЭ повышена. MCV увеличен, MCHC из-за избытка жидкости снижена.

1.4. АКАНТОЦИТОЗ

Это наследственная гемолитическая анемия с появлением в периферической крови эритроцитов с многочисленными шипами (см. рис. 4 Приложения). В отличие от всех предыдущих белковозависимых видов мембранопатий относится к липидозависимым анемиям. В развитии гемолиза играет роль абеталипопротеинемия, изменение спектра фосфолипидов и жирных кислот, входящих в состав мембраны эритроцитов. Срок жизни клеток несколько сокращается. Тип наследования – аутосомно-рецессивный.

Клинические проявления – бледность, желтуха, небольшая анемия, тяжёлые неврологические нарушения, дегенерация сетчатки глаза, отставание в физическом и нервно-психическом развитии. Прогноз неблагоприятный.

ПИКНОЦИТОЗ

Это дефект эритроцитов преходящего характера у детей первых 3 месяцев жизни, чаще у недоношенных. Пикноциты – эритроциты, имеющие неравномерные очертания с многочисленными острыми выступами (см. рис. 6 Приложения). Размеры таких эритроцитов меньше, чем обычных. Они встречаются у здоровых детей первых месяцев жизни в небольшом количестве (до 2%), у взрослых до 0,3%, срок жизни таких эритроцитов укорочен. При переливании крови эритроциты донора также приобретают форму пикноцитов, что указывает на внеклеточные причины происхождения дефекта. Возможная причина – дефицит витамина Е.

При пикноцитозе количество изменённых эритроцитов достигает 30-50%, и сопровождается клиническими проявлениями: желтухой, анемией, спленомегалией.

Пикноцитоз не отдельная нозологическая единица, а синдром, который может встречаться при ряде состояний: инфекционных заболеваниях, азотемии, острой почечной недостаточности, дефиците Г-6ФДГ. Прогноз благоприятный.

 

ГЕМОГЛОБИНОПАТИИ

Это гемолитические анемии, развивающиеся из-за дефектов строения белковой части гемоглобина. Последняя состоит из двух пар полипептидных α- и β-цепей, (реже γ- и λ-цепей), закрученных полукольцами. В их состав входит более 500 аминокислот. В норме синтез цепей глобина сбалансирован, количество α- и не α-цепей (β-, γ- или λ-) одинаково и свободных цепей глобина практически нет.

В результате мутации в генах, ответственных за синтез белковой части гемоглобина, в пептидных цепях нарушается состав или последовательность расположения аминокислот, сокращается длина полипептидной цепи или она вообще не синтезируется. Нарушенный синтез одной из цепей приводит к нарушению баланса, произведенная в избыточном количестве цепь агрегирует и откладывается в эритрокариоцитах.

В настоящее время выявлено более 50 видов гемоглобина с аномальной структурой, получивших названия HbC, HbD, HbE, HbS и т.д. Кроме того, известны несколько форм нормального гемоглобина:

- HbP примитивный,

- HbF фетальный - состоит из α- и γ -цепей, составляет 1-1,5% у взрослых,

- HbA взрослый - состоит из α- и β-цепей, составляет до 97% всего гемоглобина,

- HbA₂ - имеет α- и λ-цепи, составляет до 3,5% Hb в норме.

Каждая форма гемоглобина доминирует на определённом этапе развития человека.

Гемоглобинопатии чаще всего встречаются в тропических и субтропических зонах. Гетерозиготные особи, носители патологического гена, в меньшей степени подвергаются риску заболеть тропической малярией, поэтому в процессе эволюции в популяции данных регионов произошло накопление патологических генов. По данным ВОЗ в мире насчитывается 240 млн. человек с гемоглобинопатиями.

ТАЛАССЕМИЯ

(мишеневидноклеточная анемия)

Это гемолитическая анемия, при которой снижен синтез одной из двух основных цепей глобина. У больных развивается гипохромная анемия, а содержание железа в сыворотке крови повышено. Название происходит от «Thalassa» - «море», в связи с наибольшим её распространением в странах Средиземноморья.

Классификация:

1) α- талассемия – нарушен синтез α-цепи глобина;

 

2) β-талассемия - нарушен синтез β-цепи глобина:

а) гомозиготный вариант – большая талассемия;

б) гетерозиготный вариант – малая талассемия.

Существует и промежуточная клиническая форма заболевания.

Патогенез. При талассемии в отличие от других наследственных анемий состав аминокислот в белковой части гемоглобина не изменён. Нарушается лишь соотношение α- и β-цепей глобина. У больного постоянно вырабатывается (до 95-98% от всего гемоглобина) HbF, который в норме встречается только у плода и новорождённых детей. Избыток цепей глобина агрегирует и откладывается в виде нерастворимых комплексов в эритрокариоцитах, вызывая их повреждение и преждевременную гибель в костном мозге, в меньшей степени страдают ретикулоциты и эритроциты периферической крови.

Анемия наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

БОЛЬШАЯ ТАЛАССЕМИЯ (болезнь Кули) - гомозиготная β-талассемия. При этом синтез β-цепей резко ограничен, компенсаторно увеличивается синтез γ- и λ-цепей. HbF (в его составе α- и γ-цепи) составляет до 90% и более всего гемоглобина. Кроме того, у таких больных в большем количестве, чем у здоровых встречается HbA₂ (7-15% вместо 2-3% в норме, в его составе α- и λ-цепи глобина).

Клинические проявления. Признаки заболевания появляются на первом году жизни. Характерны бледность, вялость, сниженный аппетит. Периодически появляется небольшая желтуха. У ребёнка увеличивается в объёме живот за счёт гепатоспленомегалии. Выраженная гипоксия приводит к нарушению развития ребенка: дети отстают в физическом, нервно-психическом и половом развитии, прогрессирует гипотрофия. В течение 1-го года развивается трансфузионная зависимость.

На фоне продолжающейся анемии компенсаторно расширяется плацдарм кроветворения, отмечается гиперплазия костного мозга, наиболее выраженная в костях черепа. В результате у ребёнка резко увеличиваются теменные и затылочные бугры («башенный череп»), появляются непропорционально большая голова, верхняя челюсть и скулы, широкая низкая переносица («монголоидное лицо»). Возникают очаги красного кроветворения в селезенке и печени.

В анализах крови встречаются нарастающая гипохромная анемия, ретикулоцитоз, анизоцитоз, микроцитоз, пойкилоцитоз, мишеневидноклеточные эритроциты (они имеют более тёмный центр и периферию со светлым кольцом между ними), нормобласты. MCH и MCV снижены.

Биохимические сдвиги – повышены непрямой билирубин, ЛДГ, сывороточное железо и коэффициент насыщения трансферрина (КНТ), снижена общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС).

ОРЭ повышена: минимальная резистентность равна 0,40-0,30% NaCl, максимальная может возрастать до 0,1-0,2%. Из-за избыточного синтеза одной из цепей глобина развивается неэффективный эритропоэз: эритрокариоциты гибнут в костном мозге, ретикулоцитоз нарастает неадекватно степени анемии (он меньше, чем должен быть).

Рентгенологически отмечается системный остеопороз. Костномозговые каналы в трубчатых костях расширены. Губчатый слой эпиметафизов и костей свода черепа утолщен. Также выявляются участки остеопороза и остеосклероза с характерной игольчатой структурой, из-за чего кости черепа принимают вид «щётки» или «ежа». Пневматизация околоносовых пазух снижена. Возможны патологические переломы, асептический некроз головки бедренной кости.

Течение заболевания постепенно прогрессирующее, без выраженных кризов и периодов ремиссии. Прогноз неблагоприятный. Летальный исход наступает тем раньше, чем раньше появились первые признаки болезни.

Диагноз талассемии подтверждает изменение спектра гемоглобина при электрофорезе, а именно:

при β-талассемии снижается HbA (норма 96,5-98%),

повышается HbA₂ (норма 2-3,5%),

повышается HbF (норма 1-2%);

при α-талассемии – нет повышения HbA₂ и HbF.

В настоящее время проводится исследование структуры ДНК всех 4-х генов, кодирующих α-цепь (ДНК-диагностика). Выявление мутантного гена по данным полимеразной цепной реакции проводится как в пре-, так и в постнатальный период.

Дифференциальный диагноз проводится с железодефицитной анемией. При талассемии уровень сывороточного железа не изменён или повышен, ОЖСС низкая, КНТ повышен.

Основной метод лечения – регулярное (примерно каждые 4 недели) переливание эритроцитарной массы из расчёта 10-15 мл/кг. Желательно использовать отмытые или размороженные эритроциты. Цель – поддержание уровня гемоглобина на уровне не ниже 90-100 г/л. Кроме того, используются фолиевая кислота (1 мг/сут) курсом 3 недели в квартал, желчегонные средства, фитотерапия, тюбажи. Питание осуществляется в соответствии с требованиями стола №5, дополнительно назначаются продукты, богатые танином (чай, листовая зелень).

Осложнением длительной трансфузионной терапии является гемосидероз - перенасыщение тканей железом, т.к. в 2 мл крови содержится 1 мг железа. Вследствие этого может появиться застойная сердечная недостаточность, нарушается работа печени. В результате отложения железа в гипоталамусе развивается вторичный гипогонадизм.

Для выведения избытка железа из организма применяются хелатные соединения (дефероксамина мезилат, десферал). Десферал избирательно связывает трехвалентное железо, быстро выводится через почки в виде ферроксамина, придавая моче красноватый оттенок. Он назначается маленьким детям в дозе 10-20 мг/кг массы тела в сутки, подросткам 500 мг/сут, вводится подкожно в течение ночи, курс 5-6 раз в течение недели. Рекомендуется сочетать лечение десфералом с приемом внутрь 200-500 мг аскорбиновой кислоты, которая усиливает действие десферала.

Спленэктомия мало эффективна, к ней прибегают лишь при значительном увеличении селезенки, развитии лейкопении и тромбоцитопении. Не менее чем за месяц до операции вводят пневмококковую и антигемофилюсную вакцину.

При прогрессирующем течении заболевания методом выбора является пересадка костного мозга. Перспективный способ лечения - трансплантация стволовых клеток пуповинной крови.

Разрабатываются новые методы лечения талассемии с использованием цитостатиков и эритропоэтина для стимуляции синтеза HbF, а также генной инженерии для коррекции дефекта гена.

Диспансерное наблюдение проводится пожизненно.

Прогноз при большой талассемии без трансплантации костного мозга плохой, больные чаще всего погибают в детском возрасте.

Профилактика появления больных талассемией включает медико-генетическое консультирование, пренатальную диагностику заболевания.

 

МАЛАЯ ТАЛАССЕМИЯ – гетерозиготная β-талассемия. Болезнь протекает в лёгкой форме или бессимптомно. В анализах крови выявляется гипохромная анемия 1-ой, реже 2 степени, мишеневидноклеточные эритроциты, микроцитоз, ретикулоцитоз. У больных встречается HbF (до 5%) и HbA₂ (до 7%). Внутренние органы при данной форме талассемии не страдают.

Лечение в большинстве случаев не требуется. После инфекционных заболеваний у детей может снижаться уровень гемоглобина. В этом случае показана фолиевая кислота (по 1-2 мг/сут), так как потребность в ней возрастает при неэффективном эритропоэзе, который имеет место при талассемии. Противопоказаны препараты железа, так как у больных всегда есть некоторый избыток данного элемента без клиники гемосидероза. Прогноз благоприятный.

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ

(S-гемоглобинопатия, дрепаноцитоз)

(классификация по МКБ Х Д 57)

Это наследственная гемолитическая анемия, при которой у больного вместо нормальногогемоглобина HbA синтезируется HbS, обладающий пониженной растворимостью, изменяющий структуру в условиях гипоксии.

Наследуется по аутосомно-доминантному типу, заболевание проявляется у гомозиготных особей. У гетерозигот HbS синтезируется, но его количество не является клинически значимым, уровень гемоглобина в пределах нормы, признаки заболевания отсутствуют. В то же время в ряде работ показано, что у гетерозигот HbS повышен риск внезапной смерти во время тяжелой физической нагрузки.

Патогенез. В HbS в отличие от HbA нарушена последовательность размещения аминокислотных остатков в β-цепи, а именно глутаминовая аминокислота в 6 положении β-цепи глобина заменена на валин. Это приводит к изменению электрического заряда гемоглобина и, соответственно, нестабильности его формы. В условиях гипоксии, при снижении парциального давления кислорода до 60 мм рт. ст. и ниже HbS изменяет свою конфигурацию, выпадает в осадок в виде веретенообразных кристаллов. В результате эритроциты приобретают серповидную форму, при повреждении мембраны кристаллами они подвергаются гемолизу.

Заболевание распространено в странах тропической Африки, Ближнего Востока, встречается у жителей Азербайджана, Грузии, Дагестана.

Клинические признаки впервые появляются чаще всего во втором полугодии жизни, когда HbF замещается на HbS. У больных отмечается умеренный постоянный гемолиз, который периодически может сменяться кризами, протекающими в различных вариантах.

Типичны вазоокклюзионные кризы. Наличие серповидноклеточных эритроцитов способствует повышению вязкости крови, замедлению кровотока в микроциркуляторном русле, что приводит к тромбозам вен брюшной полости, лёгких, селезёнки, почек, головного мозга с последующим развитием ишемических поражений и инфарктов этих органов. Больные жалуются на боли в грудной клетке, животе. У них развивается дыхательная недостаточность, лихорадка, появляется симметричный болезненный отёк кистей и стоп. Возникновение кризов провоцируется инфекцией, перегреванием и другими стрессовыми ситуациями.

У детей раннего возраста может развиться секвестрационный криз, когда внезапное скопление большого количества крови в печени и селезёнки приводит к развитию гиповолемического шока, падению артериального давления, снижению гемоглобина до 10-20 г/л и гипоксии тканей.

Кроме того, при серповидноклеточной анемии могут наблюдаться гемолитические кризы с появлением черной мочи, желтухи, выраженной бледности (особенно при сочетании с дефицитом Г-6-ФДГ) и апластические саморегулирующиеся кризы при разрушении предшественников эритроцитов в костном мозге (при парвовирусной инфекции В₁₉).

Болевые приступы - частое проявление серповидноклеточной анемии. Боль обычно локализуется в спине, ребрах и конечностях, имея постоянную локализацию и интенсивность. Изменение характера боли заставляет предположить развитие осложнения, например, холецистита. Больные отстают в физическом и половом развитии от своих сверстников. У них часто развиваются инфекционные заболевания лёгких, почек, остеомиелит, ишемические поражения сердца, глаз, язвы на нижних конечностях, желчнокаменная болезнь. Спленомегалия к 5 годам уменьшается из-за повторных инфарктов селезенки.

В клиническом анализе крови выявляются нормохромная анемия, ретикулоцитоз, длительно сохраняющийся лейкоцитоз, нейтрофилез со сдвигом в сторону молодых форм, может отмечаться тромбоцитоз. Характерен пойкилоцитоз: типичные искривленные серповидноклеточные эритроциты (при уровне HbS более 60%), а также мишеневидные эритроциты, эритроциты с базофильной пунктацией. При развитии функционального аспленизма, возникающему обычно к 10-му году жизни ребёнка, обнаруживаются тельца Говела-Жолли. Отмечается гипербилирубинемия за счёт непрямой фракции, повышение сывороточного железа. 

Диагноз подтверждает появление серповидных эритроцитов при добавлении к образцу крови некоторых химических веществ (2% метабисульфит натрия) или после наложения жгута на основание пальца, при пробе с висячей каплей в условиях гипоксии.

Проводится электрофорез гемоглобина для выявления HbS. Благодаря этому методу можно отличить гомозиготную серповидноклеточную анемию (80-100% HbS, HbА отсутствует) от гетерозиготного состояния (20-25% HbS) или от других аномалий строения гемоглобина. С помощью полимеразной цепной реакции возможно обнаружение мутантного гена уже на ранних сроках беременности, начиная с 7-10 недель.

Дифференциальный диагноз проводится с другими видами гемолитических анемий. При серповидноклеточной анемии ОРЭ обычно нормальная или повышенная.

Лечение. При развитии секвестрационного или вазоокклюзионного криза показана инфузионная терапия, причем в первом случае используется форсированное введение жидкости для экстренного восполнения объёма циркулирующей крови. Требуется оксигенотерапия.

Выраженный болевой синдром является показанием к назначению обезболивающих средств, в том числе наркотических анальгетиков. Для улучшения реологических свойств крови показаны трентал, курантил, ацетилсалициловая кислота. Совместное применение рекомбинантного человеческого эритропоэтина и гидроксимочевины повышают синтез HbF, присутствие которого переносится легче, чем HbS, и в целом уровень Hb. Более редкими становятся приступы болей.

Основной метод лечения – переливание эритроцитарной массы, используются отмытые или размороженные эритроциты. Гемотрансфузии проводятся при резком снижении гемоглобина и ретикулоцитов, повторных болевых приступах, рефракторных к обычной терапии анальгетиками.

Развитие инфекционных осложнений требует назначения комплексной антибактериальной и инфузионной терапии. Профилактически дети раннего возраста с серповидноклеточной анемией получают бициллин или оральные формы пенициллина (по 125-250 мг ежедневно), фолиевую кислоту (по 1 мг внутрь 1 раз в сутки, курс 1 месяц). Профилактическое применение антибиотиков неэффективно. В возрасте более 3 лет рекомендуется вакцинация поливалентной пневмококковой вакциной.

Перспективными методами лечения являются трансплантация костного мозга, в том числе использование для трансплантации стволовых клеток, полученных из пуповинной крови.

Больному с серповидноклеточной анемией необходимо избегать состояний, сопровождающихся развитием дегидратации и гипоксии, т.к. они провоцируют обострение заболевания. Показано ежегодное офтальмологическое обследование из-за высокой частоты ишемических поражений сетчатки. Диспансерное наблюдение проводится пожизненно.

Прогноз серьёзный, больные умирают от инфарктов внутренних органов, повторных инсультов, шока, тяжёлых инфекционных процессов. Пик смертности 1-3 года. В последние годы около 85% больных доживает до 20 лет.

Нередко выявляются смешанные гемоглобинопатии, когда у одного и того же человека встречаются различные типы патологического гемоглобина, например, HbSC, HbSD, HbSF и т.д. В большинстве случаев у таких людей развивается гемолитическая анемия, сочетающая клинические признаки соответствующих видов анемии.

Для гемоглобинопатии HbSC («африканский ревматизм») характерны боли в костях и суставах (основная жалоба), гемолитические и апластические кризы, офтальмологические осложнения (ретинопатия и инфаркты сетчатки). В анализах крови нормохромная анемия различной степени тяжести, мишеневидные эритроциты, повышение непрямого билирубина. ОРЭ не изменена. Выявление серповидноклеточных эритроцитов и мутантных генов позволяет подтвердить диагноз. Течение заболевания тяжёлое, может заканчиваться летальным исходом к 10-летнему возрасту.

МЕТГЕМОГЛОБИНЕМИЯ

Это наследственная гемолитическая анемия, при которой у больного нормальныйгемоглобин частично замещён метгемоглобином. Последний намного прочнее, чем обычный гемоглобин, удерживает кислород, что приводит к гипоксии тканей. Наследственные формы метгемоглобинемии обусловлены неполноценностью восстанавливающих метгемоглобин в гемоглобин систем, они широко распространены среди якутов.

Метгемоглобинемия может быть идиопатической или провоцироваться избыточным использованием в пищу продуктов богатых нитратами и нитритами. Эти соли способствуют переходу гемоглобина в метгемоглобин.

Анемия протекает в виде кризов и периодов ремиссии. При тяжёлых формах заболевания у ребёнка сразу после рождения наблюдаются выраженный цианоз, сердечная и дыхательная недостаточность, гепатомегалия.

В лечении используются восстанавливающие средства: курсы витамина С длительно, метиленовый синий с глюкозой (хромосмон), витамин В₂ (рибофлавин), для уменьшения гипоксии тканей – оксигенотерапия.

 

ФЕРМЕНТОПАТИИ

Это наследственные гемолитические анемии, возникающие в результате дефицита и/или снижения активности ферментов эритроцитов, участвующих в процессе их энергетического обеспечения, утилизации глюкозы, защите от окисления. В настоящее время выявлено более 20 таких ферментов. Они участвуют в пентозофосфатном цикле (глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа), процессах гликолиза (пируваткиназа, гексокиназа) и реакциях восстановления глютатиона (глютатионсинтетаза, глютатионредуктаза, глютатионпероксидаза). Недостаток энергии приводит к нарушению трансмембранного переноса ионов, их дисбалансу внутри клетки, укорочению продолжительности жизни эритроцитов. Это сопровождается гипергидратацией, набуханием эритроцитов, в связи с чем при большинстве ферментопатий имеется макроцитоз.

3.1. ДЕФИЦИТ ГЛЮКОЗО-6-ФОСФАТДЕГИДРОГЕНАЗЫ (Г-6-ФДГ)

Передаётся по наследству, сцеплен с Х-хромосомой. Болеют мужчины, редко женщины гомозиготы. У гетерозиготных женщин дефект фермента может не проявляться вообще, а может быть клинически значимым. Ген, отвечающий за синтез Г-6-ФДГ, расположен рядом с геном дальтонизма, поэтому нередко дефицит данного фермента сопровождается цветовой слепотой.

В мире около 300 миллионов человек являются носителями патологического гена, описано около 250 разновидностей генетического дефекта. Данный вид ферментопатии встречается преимущественно в странах Средиземноморья, в Средней Азии, Азербайджане, Дагестане, то есть совпадает с ареалом распространения малярии. Носители дефектного гена являются более устойчивыми к паразитированию в эритроцитах малярийного плазмодия.

Патогенез. Г-6-ФДГ является важным действующим началом, первым ферментом в пентозофосфатном цикле.При дефиците данного фермента нарушается процесс восстановления глютатиона и устойчивость эритроцитов к оксидантному стрессу. При поступлении в организм веществ-окислителей (в этом качестве чаще всего выступают лекарства) происходит окисление и деструктивные изменения гемоглобина, выпадение цепей глобина в осадок в эритроцитах в виде телец Гейнца. Такие эритроциты легче разрушаются, тип гемолиза – преимущественно внутрисосудистый.

Клиническая картина. Анемия при дефиците Г-6-ФДГ может протекать в виде гемолитических кризов и периодов ремиссии.

Криз провоцируется инфекцией или приёмом лекарственных средств (анальгетиков, сульфаниламидов, нитрофуранов, производных налидиксовой кислоты, НПВП, противомалярийных препаратов, туберкулостатиков, витамина К и др.), растительными продуктами (конские бобы, в меньшей степени - голубика, черника, мужской папоротник), контактом с нафталином (см. табл. 2 Приложения). Гемолитический криз может возникнуть как после употребления в пищу конских бобов, так и после вдыхания пыльцы этого растения. Такая разновидность заболевания получила название фавизм от латинского названия растения Vicia Fava. Клинические проявления заболевания обычно возникают на 2-5 сутки после контакта с провоцирующим фактором, при фавизме – через несколько часов.

Во время криза у больного появляются слабость, бледность, небольшая желтуха, тёмная моча, повышается температура. Иногда возникают тошнота и рвота, может увеличиваться селезенка. Моча приобретает насыщенный бурый или темный цвет из-за наличия свободного гемоглобина, гемосидерина.

Развитие гемолитической болезни новорожденных без иммунологического конфликта обычно является проявлением дефицита фермента Г-6-ФДГ.

У больных обычно обнаруживаются аномалии развития костной системы: ба