Общая характеристика транквилизаторов

Классификация транквилизаторов и характеристика  отдельных представителей разных классов.

По механизму действия и по некоторым другим параметрам можно выделить следующие группы транквилизаторов:

Центральные холинолитики

Как уже говорилось к транквилизаторам, оказывающим свое действие за счет блокады центральных М-холинорецептров, относится Амизил. Помимо транквилизирующего действия, он обладает спазмолитическим, антиаллергическим и местноанестезирующим эффектами. Спазмолитическое действие объясняется блокадой эффектов блуждающего нерва, что и приводит к снижению тонуса гладкой мускулатуры ЖКТ, а также к уменьшению секреции желез желудка и поджелудочной железы. Амизил усиливает действие других снотворно-седативных средств типа барбитуратов и БД.

Ранее широко применялся в пограничной психиатрии для лечения различных невротических и невроподобных состояний, а также как холиноблокатор для лечения паркинсонического синдрома, в том числе при экстрапирамидных расстройствах, вызванных нейролептиками. В настоящее время  не применяется, т.к. имел много побочных эффектов. Конец 1 ч.

Бензодиазепины

Бензодиазепины – наиболее широко используемые анксиолитики во всем мире. В нашей стране в связи с ограничивающим их прием законодательством – включены в Список 3 Переченя наркотиков и психотропных веществ - в последние годы стали применяться гораздо реже (за исключением феназепама). Большинство анксиолитиков бензодиазепиновой структуры являются производными 1,4-бензодиазепина. Основа химической структуры бензодиазепинов состоит из бензольного кольца, соединенного с семичленным гетероциклическим кольцом, содержащим два атома азота – диазепином.  

БД обладают, помимо анксиолитического (траквилизирующего), также снотворно-седативным (седативно-сомнолентным), противосудорожным, миорелаксирующим и амнестическим эффектами. Однако, выраженность и соотношение различных эффектов у разных бензодиазепинов могут быть различными, что обусловливает особенности клинического применения отдельных препаратов. По особенностям клинического действия бензодиазепиновые анксиолитики можно разделить на 3 группы:

- бензодиазепины с преобладанием анксиолитического действия – это и есть собственно, транквилизаторы. Т.е., к транквилизаторам относятся только те бензодиазепины, для которых анксиолитический эффект – основной. Это феназепам (по анксиолитической активности превосходит многие бензодиазепины, в т.ч. диазепам), диазепам, лоразепам, алпразолам, хлордиазепоксид, оксазепам (нозепам) и др.

- бензодиазепины с преобладанием снотворного действия. Это, например, нитразепам (радедорм) и флунитразепам (рогипнол): они имеют больший сомнолентный эффект, чем анксиолитический, поэтому их принято относить к снотворным.

- бензодиазепины с преобладанием противосудорожного действия. Это, например, клоназепам, хотя его анксиолитчиский эффект также очень выражен.

Фармакокинетика БД. По продолжительности действия (с учетом эффекта активных метаболитов) бензодиазепинов и их активных метаболитов их можно классифицировать следующим образом:

- длительного действия (период полувыведения до 24–48 ч): диазепам, хлордиазепоксид, клоназепам и др.;

- средней продолжительности действия (Т1/2 — 6–24 ч): феназепам, алпразолам, лоразепам, оксазепам и др.;

- короткого действия (Т1/2 — менее 6 ч): мидазолам и триазолам (хальцион). Препараты короткого действия используются только как снотворные или в качестве средства для премедикации в анестезиологии, как мидазолам (дормикум).

При нарушениях сна короткими курсами используют бензодиазепины с преобладающим снотворным действием (нитразепам, рогипнол).

Важно: применение при нарушениях сна БД с длительным и средним периодами действия (диазепам, оксазепам, феназепам) целесообразно только в тех случаях, когда инсомния сочетается с дневной тревогой, т.е. когда желательно, чтобы анксиолитическое действие продолжалось в течение всего дня.

Возможно применение БД и у здоровых людей -  при острых реактивных стрессовых состояниях в экстремальных ситуациях (пожар, промышленная катастрофа, землетрясение и др.). Но вот беспокойство и напряжение, связанные с повседневной деятельностью не являются показанием к назначению анксиолитиков. Поэтому не следует назначать их при любой жалобе на тревожность или стрессовое состояние, если эти проявления объясняются обыденными средовыми факторами и не вызывают отчетливые дезадаптивные поведенческие реакции у индивидов. Совсем не показано применение БД при реакциях горя.

К назначению БД во время беременности и в период кормления грудью следует подходить очень осторожно, т.е. применять их только при отсутствии альтернативы, сопоставляя возможный риск для плода и пользу для матери. В I триместре беременности применение БД вообще запрещено, т.к. они повышают риск возникновения врожденных пороков развития.  

Возможно применение анксиолитиков у детей и подростков до 18 лет, но только при четко обоснованных показаниях, при этом продолжительность лечения должна быть минимальной.

Парентеральное, особенно в/в введение бензодиазепинов, особенно пациентам пожилого и старческого возраста, может приводить к нарушениям дыхания (апноэ) и функции сердечно-сосудистой системы (гипотензия и брадикардия, вплоть до остановки сердца). У пациентов старше 65 лет применение БД возможно с осторожностью, т.к. их прием у таких больных часто осложняется чрезмерной седацией, головокружением, нарушениями ориентации и координации движений, беспричинными падениями, нарушениями когнитивных функций (памяти).

При приеме БД очень редко, но возможны парадоксальные реакции (острое возбуждение, тревога, галлюцинации, кошмарные сновидения, приступы ярости, неадекватное поведение), чаще проявляющиеся у детей и больных старческого возраста. При возникновении парадоксальных реакций препарат следует немедленно отменить.

Применение БД анксиолитиков может приводить к развитию синдрома отмены и психической зависимости. Риск возникновения зависимости возрастает при длительном применении (свыше 6 месяцев ), а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе. При резкой отмене БД в случае его длительного применения может возникнуть синдром отмены (обострение первоначального расстройства, тремор, судороги, рвота, повышенная потливость), в тяжелых случаях – деперсонализация и эпилептические припадки, что требует литической отмены препарата. Важно: наличие одного лишь физиологического синдрома отмены не говорит о формировании синдрома зависимости.

Самолечение анксиолитиками недопустимо, терапия этими препаратами, как и всеми транквилизаторами, проводиться только под наблюдением врача. Курс лечения БД должен быть как можно более коротким, например, при ААС не более 4-6 дней, максимум 7-8 дней. В связи с возможностью развития привыкания и появлением синдрома лекарственной зависимости общая рекомендация по применению бензодиазепиновых анксиолитиков гласит, что не следует применять БД непрерывно более 2–3 недель. Вместе с тем, озабоченность и врача, и/или пациента возможными осложнениями приема БД не должна вести к отказу от их использования, когда очевидно, что их применение необходимо и будет, безусловно, полезно.

Хотя долговременная терапия БД не приветствуется, в практике встречаются случаи, когда для компенсации состояния пациента, например, при хронических психопатологических состояниях эндогенного (или иного) генеза с неврозоподобной симптоматикой, приходится применять БД очень длительные периоды времени. В таких случаях необходим тщательный контроль процесса лечения на предмет возможного не санкционированного повышения дозировок БД самим пациентом. Если препараты других групп не эффективны для стабилизации состояния пациента, БД могут применяться постоянно в терапевтических дозах в течение длительных периодов времени, может быть, даже в течение несколько лет. В конечном счете, все определяется интересами больного. После 6-12 месяцев применения БД, по возможности необходимо стремиться перевести пациента на лечение другими препаратами или на немедикаментозную терапию. Отмену БД следует проводить постепенно, снижая дозы в течение месяца, чтобы уменьшить риск развития синдрома отмены или обострения первоначального психического расстройства. Если же пациент начинает самовольно повышать дозы БД, приводя себя в состояние опьянения, и теряет контроль над своим поведением в отношении препарата, что свидетельствует уже о формировании синдрома зависимости, терапию БД следует прекратить. Иногда даже приходиться прибегать к госпитализации пациента для прекращения злоупотребления БД.

Специфическим антагонистом бензодиазепиновых мест связывания является флумазенил. Он конкурентно блокирует бензодиазепиновые сайты ГАМК-А-Р и устраняет или уменьшает выраженность всех эффектов БД, но не препятствует действию на ЦНС других средств, усиливающих ГАМК-ергическую нейротрансмиссию (барбитуратов, мепробамата и др), а также других седативных средств с иным механизмом действия (опиоидов, гистаминоблокаторов и др.). Применение флумазенила в качестве специфического антидота при передозировке бензодиазепинами как правило, производится только в условиях стационара, т.к. возможно возникновение психомоторного возбуждения и эпилептических припадков. При в/в введении флумазенил действует быстро, но непродолжительно (действие всех бензодиазепинов длится дольше), поэтому возможен возврат симптомов передозировки.

Наиболее часто применяемые бензодиазепиновые транквилизаторы в мире - хлордиазепоксид, оксазепам, диазепам, темазепам, лоразепам и альпрозалам. В нашей стране – феназепам, реже – диазепам (реланиум), оксазепам (нозепам) и альпрозалам (алзолам). Средние терапевтические дозы: диазепама (реланиума, сибазона) – 5-20 мг/сутки; нозепама – 30-60 мг/сутки; алпрозалама - 0,5-4 мг/сутки; феназепама – 0,5-4 мг/сутки.

4. ГАМК-ергические (неанксиоселективные) небензодиа-зепиновые транквилизаторы (неанксиоселективные – это значит, что помимо анксиолитического имеется и другие фармакологические эффекты).

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ТРАНКВИЛИЗАТОРОВ

Транквилизаторами в настоящее время обозначается группа психотропных препаратов, специфической и ведущей особенностью которых является противотревожный (анксиолитический) эффект. Часто транквилизаторы также обозначают термином анксиолитики (слово происходит от лат. Anxietas - тревожное состояние, страх + греч. Lytikos - способный растворять, ослабляющий).

Раньше транквилизаторы (слово происходит от лат. Tranquillo- успокаивать) еще называли «малыми транквилизаторами», подразумевая под «большими транквилизаторами» вещества с нейроплегическим действием – нейролептики или антипсихотики. Но потом пришло понимание, что противотревожное действие «малых транквилизаторов» можно отдифференцировать от глобального антиэмоционального, элиминирующего эмоции действия антипсихотиков. Антипсихотики (нейролептики) снижают всю аффектацию, вызывая общее безразличие, а транквилизаторы в терапевтических дозах редуцируют только беспокойство, тревогу, оставляя интактными другие эмоциональные проявления. Транквилизаторы расслабляют, снимают психическое напряжение, а нейролептики в целом глобально подавляют психоэмоциональную активность.  

 Большая часть транквилизаторов обладает также гипнотическим и общеседативным эффектами, которые порой бывает трудно отдифференцировать от собственно противотревожного действия. Некоторые считают, что противотревожный эффект качественно не отличается от гипно-седативного, а является просто меньшей степенью выраженности гипно-седативного действия. Другие полагают, что противотревожный эффект – это специфическое явление, а гипно-седативное действие – явление иное по своей сути. Конечно, можно отметить, что все гипно-седативные средства в малых дозах оказывают влияние на чувство беспокойства, тревожности. Но, с другой стороны, некоторые препараты, относимые в настоящее время к транквилизаторам, т.е. обладающие противотревожными свойствами, вовсе не имеют гипно-седативных эффектов или почти их не имеют. Это, например, буспирон или стрезам. Таким образом, противотревожное действие все-таки можно отдифференцировать от гипно-седативного.

Другими свойством многих, но не всех транквилизаторов, является противосудорожный эффект. Но есть целый ряд противосудорожных средств, не обладающих транквилизирующим действием - может быть, некоторые из них обладают седативным, но не антитревожным, например, карбамазепин, вальпроевая кислота. А противосудорожные средства гексамедин, дифенин и ряд других не обладают и седативными эффектами. И, наоборот,  транквилизатор буспирон и грандаксин не обладают противосудорожной активностью. Таким образом, ни гипно-седативное (снотворное), ни противосудорожное действия не являются специфическими для лекарственных средств из класса транквилизаторов. То же самое справедливо и в отношении центрального миорелаксантного действия, которым некоторые транквилизаторы обладают, а некоторые нет.

Важно отметить, что противотревожным эффектом обладают многие классы психотропных веществ. Это, например, серотонинергические антидепрессанты, некоторые нейролептики, анальгетик прегабалин (лирика), да и обыкновенный алкоголь, но к транквилизаторам не относят ни первые, ни вторые, ни третий и не четвертый. Итак, наличие транквилизирующего (снимающего беспокойство) эффекта обязательный и главный, но, вместе с тем, не определяющий атрибут какого-либо средства, который позволяет однозначно отнести его к транквилизаторам.  Но какие же вещества с транквилизирующими свойствами  можно тогда однозначно обозначить как транквилизаторы (или анксиолитики) и никак иначе?  

К транквилизаторам мы будем относить только те лекарственные препараты, имеющие транквилизирующий, т.е. облегчающий страх и тревогу, эффект, у которых этот эффект  является его ведущим психотропным действием. Другими словами, если какое-то средство обладает противотревожной активностью, но также имеет, причем в качестве определяющего, ведущего,  другой психотропный эффект, то относить к группе транквилизаторов (анксиолитиков) мы его не будем.

Так, например, СИОЗС имеют анксиолитический эффект, но главным их психотропным действием является антидепрессивное: значит они антидепрессанты. Или, любой нейролептик из класса алифатических фенотиазинов (например, аминазин) и тиоксантенов (например, хлопротиксен) в малых дозах имеет анксиолитический эффект, но главным их психотропным действием является антипсихотическое: значит они антипсихотики. Или алкоголь  также имеют транквилизирующее действие, но главными его  эффектами являются растормаживающий, эйфоризирующий и седативный эффекты: поэтому он не является транквилизатором, да и вообще не относятся к лекарствам. И так далее.

Важным моментом для выделения класса транквилизаторов является еще и то, что они не имеют общего нейрохимического механизма действия – т.е. их специфика зиждется не на общей для них всех фармакодинамике. Разные транквилизаторы могут иметь совершенно отличающиеся механизмы действия: так бензодиазепины и мепробамат действуют посредством облегчения ГАМК-ергической нейромедиации; буспирон действует посредством воздействия на серотонинергическую систему, еще один транквилизатор - атаракс (гидроксизин)  оказывает анксиолитическое действие посредством блокады Н1-рецепторов и центральных м-холинорецепторов. И т.д.