Принципы преодоления фармакологических несовместимостей

1. если несовместимость обусловлена изменениями всасывания лекарств в ЖКТ следует назначать препараты с интервалом (1-2ч.);

2. при несовместимости на этапе транспорта и распределения препарат следует заменить аналогом с меньшим сродством (аффинитетом) к данной транспортной системе;

3. при индукции или ингибировании микросомальных ферментов - замена на препарат, который метаболизируется другим путем;

4. при других механизмах развития несовместимости - отмена препарата, его замена, или осуществление мероприятий по предупреждению побочных эффектов

СЛАЙД

Фармакодинамические взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия - взаимодействие ЛВ друг с другом на уровне фармакологических рецепторов и других механизмов действия, приводящее к изменению эффектов (усилению или ослаблению). При этом не происходит изменения фармакокинетики ЛВ.

Причина такого вида взаимодействий – синергизм или антагонизм 2-х ЛС.

Синергизм – усиление эффекта комбинации ЛС при однонаправленном действии. Такой тип взаимодействия возникает при участии клеточных рецепторов.

Виды синергизма:

Суммация. Когда комбинация двух ЛС дает эффект, равный простой сумме эффектов каждого из компонентов АБ = А+Б. Например: закись азота + фторотан; аспирин + индометацин

Потенцирование.  Более выраженный эффект комбинации ЛС, чем простая сумма эффектов каждого из них (превышает сумму эффектов обоих средств: АБ > А+Б. Например: резерпин + гипотиазид

(!) Необходимо учитывать, что при суммации или потенцировании достигается усиление не только терапевтических эффектов, но и побочных. Например:

• ульцерогенное действие аспирина и индометацина

• гипокалиемия при одновременном назначении дигоксина и дихлотиазида.

 

СЛАЙД

Примеры синергизма

С участием одного типа клеточного рецептора:

1. применение двух агонистов усиливающих эффекты друг друга – мидазолама и диазепама (действие ч/з бензодиазепиновые рецепторы);

2. диазепам и барбитураты взаимно усиливают депрессивное действие на ЦНС (действие ч/з бензодиазепиновые рецепторы);

3. морфин и промедол (действие ч/з опиоидные рецепторы).

Взаимодействие ЛС с разными механизмами действия:

4. усиление гипотензивного действия происходит при совместном использовании антагонистов кальция (верапамил) и ингибиторов АПФ (эналаприл);

5. усиление гипотензивного эффекта комбинации b -адреноблокаторов с диуретиками (устраняют задержку жидкости в организме, вызываемую адреноблокаторами);

6. усиление антибактериальной (антистафилококковой) активности при комбинации пенициллина и аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин);

7. потенцирование бронхорасширяющего эффекта при использовании b 2 –адреномиметиков (фенотерол, сальбутамол) и М₃-холиноблокаторов (ипратропия бромид-«Атровент»);

8. теофиллин + b 2 –адреномиметики (фенотерол), дает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти препараты по отдельности, но в то же самое время существенно увеличивает риск развития аритмии.

 

СЛАЙД

Неспецифическое потенцирование на клеточном уровне

***************************************************

СЛАЙД

Антагонизм

Способность одного ЛС уменьшать или полностью устранять действие другого ЛС.

Выделяют (см. начало лекции):

ФИЗИЧЕСКИЙ антагонизм – способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта.

ХИМИЧЕСКИЙ – образование комплексонов

Данные виды антагонизма чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ (физиологический). Связан с взаимодействием лекарств на уровне рецепторов.

ПРЯМОЙ антагонизм. Когда оба лекарственных вещества действуют на одни и те же рецепторы.

В свою очередь прямой антагонизм бывает конкурентный и неконкурентный. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентные отношения с естественными регуляторами (медиаторами) за места связывания в специфических рецепторах.

КОСВЕННЫЙ антагонизм. Связан с опосредованным действием на проведение возбуждения в синапсах (р азная локализация действия лекарственных средств). АХЭ средства вытесняют курареподобные миорелаксанты и восстанавливают нервно-мышечную проводимость

ОДНОСТОРОННИЙ И ДВУСТОРОННИЙ.

СЛАЙД

Примеры прямого антагонизма

Часто это свойство используют при отравлениях:

1. М-холиномиметики (мускарин и М - холиноблокаторы (атропин). Более высокий аффинитет атропина к М - холинорецепторам (антагонизм конкурентный, односторонний).

2. Адреноблокаторы и адреномиметики

3. Конкурентный антагонизм барбитуратов и бемегрида (антагонизм двухсторонний).

4. Морфин и налоксон (налорфина)

5. антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил и диазепам.

Примеры косвенного антагонизма (комментарий по Слайду)

6. Резерпин нарушает депонирование НА в везикулах синапса, вызывая истощение запасов медиатора. Ингибиторы МАО устраняют эффекты резерпина, т.к. напротив, повышают содержание медиатора, замедляя его распад.

7. В анестезиологии широко используется антагонизм между миорелаксантами (тубокурарин) и АХЭ препаратами (прозерин, галантамин). АХЭ средства повышают концентрацию ацетилхолина, что приводит к вытеснению миорелаксантов из Н-холинорецепторов скелетных мышц и восстановлению нервно-мышечной проводимости.

8. Неспецифический антагонизм на клеточном уровне (Витамин К /варфарин или адреналин/инсулин).

СЛАЙД

Факторы риска отрицательных взаимодействий

1. Возраст

2. Сопутствующие заболевания

3. Время развития взаимодействия

4. Доза лекарственных препаратов

5. Наличие активных метаболитов

6. Путь введения

7. Полипрагмазия

8. Узкая широта терапевтического действия

Возраст. Взаимодействия чаще случаются в так называемых «крайних» возрастных группах – у стариков и у младенцев. Объясняется особенностями метаболизма и экскреции лекарств в этих возрастных группах. Механизмы биотрансформации у недоношенных детей несовершенны (почечный клиренс, функция печени и синтез белка).

У стариков эти процессы замедлены. Их ЦНС более чувствительна к наркотикам и бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь – к антихолинергическим препаратам. Кроме того, больше сопутствующих заболеваний и больше количество назначаемых медикаментов

Сопутствующие заболевания. Существует 3 основных вида таких влияний:

1. Непосредственное действие самой болезни может повлиять на развитие взаимодействия. Например, изменение активности печеночных ферментов у больного с гепатитом и др.

2. Болезнь может влиять на продолжительность действия препарата (пример: изменение длительности действия рифампицина). Когда его используют в качестве профилактического средства при менингококковом менингите, рифампицин обычно не дает никаких взаимодействий из-за краткости своего действия. Напротив, при длительном лечении туберкулеза рифампицином, возникает максимальная индукция микросомальных ферментов печени.

3. Если препарат обладает несколькими терапевтическими воздействиями, то он может изменять другие патологические состояния и  соответственно, изменять действие других препаратов. Например: большие дозы салицилатов ингибируют урикозурическое действие бутадиона).

Поэтому, предпочтительнее селективные препараты с избирательным действием.

РЕЗЮМЕ:

Ø « Не надо лечить все болезни сразу. Надо выделять приоритетную направленность в терапии» (Н.В. Эльштейн)

 

Ø «Количество клинически важных взаимодействий так велико, что любая попытка запомнить их не имеет смысла » ( Д. Лоуренс).

 

Поэтому большое значение для учреждений практического здравоохранения могло бы иметь внедрение справочных компьютерных программ по всем аспектам лекарственного взаимодействия.