НЕСОВМЕСТИМОСТЬ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ И КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ — КиберПедия 

Механическое удерживание земляных масс: Механическое удерживание земляных масс на склоне обеспечивают контрфорсными сооружениями различных конструкций...

Индивидуальные и групповые автопоилки: для животных. Схемы и конструкции...

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ И КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ



НЕСОВМЕСТИМОСТЬ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ И КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

 

Проблема взаимодействия лекарственных препаратов в современных условиях является одной из наиболее актуальных проблем практической медицины.

СЛАЙД

Взаимодействие лекарственных средств

Взаимодействие ЛС - это изменение фармакологического действия или силы одного препарата при одновременном назначении другого препарата.

Знания об основных лекарственных взаимодействиях позволят врачу повысить безопасность проводимой терапии.

В медицинской практике все более широкое применение находит одновременное назначение нескольких лекарственных средств (комплексная фармакотерапия) – полипрагмазия. Последняя является одной из причин побочных явлений. При этом может изменяться как выраженность, так и характер основного эффекта, его продолжительность или усиливаться побочные эффекты.

Так, прием 2-х препаратов приводит к лекарственным взаимодействиям у 6% пациентов. Прием 5 препаратов увеличивает их частоту до 50%. При приеме 10 препаратов риск лекарственных взаимодействий достигает 100%.

«Больше» в лечении не всегда означает «лучше» (В.П. Померанцев).

СЛАЙД

2 группы несовместимостей

В зависимости от места, где происходит взаимодействие компонентов или лекарственных препаратов выделяют 2 группы несовместимостей: Фармацевтические и Фармакологические

При составлении экстемпоральной прописи не всегда учитывается возможность взаимодействия ингредиентов между собой.Следствием такого взаимодействия может быть образование новых соединений с активностью, отличной от активности исходных веществ. 

Таким образом, несовместимыми следует считать такие сочетания ингредиентов ЛП при изготовлении, хранении или применении которого вследствие взаимодействия компонентов происходит нежелательное изменение химического состава, физико-химических и органолептических свойств лекарства и приводить к

1. утрате лекарственным препаратом терапевтической эффективности

2. приобретению им токсических свойств.

 

СЛАЙД

Фармацевтические(физико-химические) несовместимости

1. изменение растворимости(образование осадков, изменение окраски, появление запаха и выделение газа)

2. коагуляция коллоидов и растворов

3. разрушение дисперсных систем (суспензий, эмульсий)

4. отсыревание и расплавление порошков

5. адсорбционные явления в лекарствах и комплексообразование



 

Фармацевтические взаимодействия связаны с химической несовместимостью лекарств в процессе их изготовления или хранения, а также при смешивании в одном шприце. В результате фармакологическая активность у препаратов снижается или исчезает, а иногда появляются даже новые, токсические свойства.

СЛАЙД

Примеры фармацевтического (химического) антагонизма

 

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ несовместимости

 

СЛАЙД

Фармакокинетическое взаимодействие - изменение одной или нескольких характеристик объекта на этапе всасывания, распределения, метаболизма или экскреции. Определяется параметрами:

1. концентрация в сыворотке

2. время полужизни

3. связывание с белками

4. количество в крови свободного препарата

5. скорость и количество выделяемого препарата

Взаимодействия на этапе всасывания. Существуют препараты, как угнетающие, так и стимулирующие всасывание ЛС. Важное значение имеют такие показатели как скорость всасывания и полнота всасывания (соотношение между вводимой дозой препарата и его концентрацией в крови).

Так, изменения скорости всасывания (прежде всего снижение) важны вострых ситуациях, когда есть необходимость быстрого получения пика активности и максимального эффекта препарата.

СЛАЙД

Причины несовместимости при всасывании ЛС:

1. Химический и физико-химические взаимодействия препаратов между собой и с компонентами пищи (формирование комплексных соединений или хелатов). Тетрациклины (метациклин, доксициклин) при взаимодействии с препаратами, содержащими Са, Аl, Fe, Mg) образуют нерастворимые комплексы, которые не всасываются.  Антацидные средства (содержат А l , Mg ) уменьшают полноту всасывания Н2 – гистаминоблокаторов (циметидин) и других средств, поэтому их принимают ч/з 2 часа после антацидов.

2. Изменение кислотности ЖКТ. Это приводит к изменению ионизации молекул ЛВ и их растворимости в липидах (неионизированные ЛВ легко проникают мембраны). Антациды, повышая рН желудочного сока увеличивают ионизацию кислых ЛВ, снижают их растворимость в липидах, что замедляет всасывание (непрямые антикоагулянты, фенобарбитал, сульфаниламиды, салицилаты, бутадион и др.).



3. Состояние моторики и перистальтики ЖКТ может оказывать влияние, как на скорость абсорбции, так и на количество препарата, попавшего в кровь.

Усиление моторики обычно приводит к увеличению скорости всасывания, но это не распространяется на конечное количество попавшего в кровь препарата (антихолинэстеразные и слабительные средства замедляют всасывание ЛС). Очень резкое усиление моторики (например, при диареи) назначение трудно всасывающихся лекарственных средств приводит к существенному снижению скорости всасывания.

Замедление моторики снижает скорость всасывания и не влияет на количество препарата, попавшего в кровь. Напротив, некоторые препараты, замедляющие перистальтику (холиноблокаторы) ускоряют всасывание, например дигитоксина и тетрациклина.

4. Изменения проницаемости слизистой и активного транспорта (например, неомицин оказывает токсическое действие на слизистую кишечника, что приводит к ухудшению всасывания дигоксина, препаратов железа, фолатов и витамина В12 ).

5. Состояние микрофлоры кишечника. Противомикробные средства широкого спектра действия вызывают нарушения всасывания и образования витамин B12 (анемии), а также тормозят синтез витамина К в кишечнике и тем самым усиливают действие непрямых антикоагулянтов (опасность кровотечения).

6.  Режим питания. Прием ЛС вместе с пищей может отразиться как на фармакокинетике, так и фармакодинамике препарата. Например:

Молоко увеличивает скорость и полноту всасывания таких лекарств, как НПВС (реопирин, бутадион, диклофенак, индометацин), Резерпин, ГКС(преднизолон, дексаметазон и др.). Следовательно, перечисленные ЛС рекомендуется принимать за 30-60 минут до еды и запивать молоком.

ЧАЙ содержит танин, который образует в желудке трудно всасывающиеся комплексы с некоторыми ЛС:

• алкалоиды: папаверин, платифиллин, кодеин, резерпин

• нейролептики фенотиазинового ряда (аминазин) и бутирофеноны (галоперидол). Поэтому, перечисленные препараты нельзя запивать чаем, т.к. при этом резко уменьшается не только скорость, но и полнота всасывания лекарств и, следовательно, их терапевтическая эффективность.

Некоторые липофильные препараты рациональнее принимать после еды, поскольку пища стимулирует отток желчи, а желчные кислоты способствуют растворению жирорастворимых молекул лекарственного вещества (например, верошпирон, противогрибковые, противопротозойные средства, производные нитрофурана).

Также следует принимать после еды и производные бензодиазепина (диазепам. феназепам, тазепам, нозепам, мезапам), т.к. пища снижает скорость всасывания, но увеличивает ее полноту и пролонгирует эффект.

Для пояснения:

СЛАЙД

Лекарство «объект» - препарат, у которого меняется действие

Лекарство «фактор» - препарат, после назначения которого, поменялось действие объекта.

 

СЛАЙД

ПРИМЕРЫ: нежелательные сочетания ЛС на уровне всасывания

Некоторые практические рекомендации приема лекарств

1. Если таблетки принимать натощак, то их следует измельчить, разжевать и запить теплой водой. Исключение: таблетки, имеющие покрытие измельчать нельзя. Драже запивать теплой водой.

2. Запивают молоком жирорастворимые препараты: индометацин, йодистый калий, гризеофульвин и др.

3. Антибиотики (тетрациклин, метациклин, доксициклин), барбитураты, препараты железа желательно запивать кислыми соками.

4. Необходимо обильное щелочное питье после приема сульфаниламидных препаратов.

5. За 15-30 мин перед сном назначают снотворные средства (барбитураты) и растительные слабительные (препараты сенны, крушины, ревеня) и т.д.

СЛАЙД

Пример 1 . Взаимодействие бутадиона и варфарина, при котором бутадион вытесняет варфарин с белка и ингибирует метаболизм более мощного S- изомера варфарина, что приводит к удлинению протромбинового времени и повышает риск кровотечения.

Пример 2 . Салицилатывытесняют из комплекса с белками Дифенин или Индометацин/ Дигитоксин, усиливая эффекты последних.

Пример 3.  Хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в ткани миокарда, увеличивая его уровень в крови. В результате значительно повышается концентрация дигоксина (опасность гликозидной интоксикации)

Пример 4. Бутадион, вытесняя из связи с альбуминами билирубин, способствует появлению желтухи. Также он усиливает действие пероральных противодиабетических средств, СФ-амидов длительного действия.

СЛАЙД

ЛС-индукторы – снижают фармакологическую активность других препаратов

Фенобарбитал, Гризеофульвин, Рифампицин, Дифенин, Карбамазепин

 

(!) Если взаимодействие приводит к ускорению метаболизма лекарства, то вероятнее всего уменьшится время биологического действия препарата, однако если активен метаболит препарата, то точно такое же взаимодействие может вызвать усиление его действия. В этих случаях для достижения и поддержания должного терапевтического эффекта дозу препарата следует корректировать.

В случае отмены индуктора, скорость биотрансформации второго лекарства снижается, концентрация его возрастает и снова появляются токсические эффекты.

СЛАЙД

Два препарата - индуктора широко применяются в практике - фенобарбитал и рифампицин.

Пример № 1. Фенобарбитал снижает антикоагулянтное действие Варфарина, что заставляет увеличить дозу последнего. При отмене фенобарбитала,  метаболизм варфарина восстанавливается и на фоне дальнейшего его применения возникает кровотечение.

Тоже, при взаимодействии с дигитоксином, теофиллином и др.

 

Ускорение метаболизма самого индуктора - ауто-индукция – адаптационный процесс относительно медленный и может занимать от нескольких дней до нескольких месяцев.

 

Пример № 2. Индукция ферментов, вызванная рифампицином может приводить к более выраженным взаимодействиям с варфарином, ГКС, кетоконазолом, дигитоксином и верапамилом, что требует пристального внимания за больными.

В отличие от фенобарбитала, развитие действия которого как индуктора ч/з нескольких недель, рифампицин, как индуктор действует быстрее, действие может быть обнаружено уже через 2-4 дня и достигать своего максимума через 6-10 дней.

За возникновение взаимодействий практически во всех случаях, когда это касается индукции или ингибирования отвечают ферменты цитохромной группы.

Ферментные системы окислительного метаболизма система цитохрома Р-450 – цито – (находится в цитоплазме), хром (цвет), Р (пигмент) и длина поглощаемой волны (450).

У человека система цитохрома – самая важная и мощная система окисления (жирорастворимые витамины, билирубин, тироксин и стероиды). Самые высокие концентрации цитохрома обнаруживаются в эндоплазматитческом ретикулуме или микросомах гепатоцитов, меньшие – в энтероцитах тонкой кишки и еще меньшие – во внепеченочных тканях (почках, легких и мозге).

Изофермент цитохром 3А4. Называется так, поскольку относится к семейству цитохромов 3, подсемейству А и кодируется геном 4. Основной фермент печени человека, составляет примерно 30% от общего количества цитохромов в организме. Принимает участие в метаболизме примерно половины всех лекарственных препаратов.

ИНГИБИРОВАНИЕ МИКРОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ способность препаратов подавлять синтез и активность ферментов катализирующих превращения других ЛС, метаболизм которых замедляется, что может приводить к токсическому действию препарата.

Этот эффект заключается в удлинении Т ½ лекарств и соответственно, повышать их концентрацию.

Как было сказано выше, ингибирование развивается быстрее, чем индукция, обычно через 24 часа от момента назначения ингибиторов.

СЛАЙД

ЛС-ингибиторы:

 

СЛАЙД

Угнетение изоферментов (ферментов)

ЭРИТРОМИЦИН. В больших концентрациях влияет сразу на несколько изоформ ферментов. Чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено.

ФЛЮКОНАЗОЛ. В дозе 100 мг в день, угнетает активность цитохрома 2-9. При увеличение дозы до 400 мг, будет угнетаться активность цитохрома 3-4.

КЕТОКОНАЗОЛ, НИФЕДИПИН, НИКАРДИПИН, ФЛУОКСЕТИН, ВЕРАПАМИЛ, ЭРИТРОМИЦИН ингибируют  изоформы цитохрома 3А. Это быстро обратимые ингибиторы. Если препараты вводится в/в, то взаимодействие разовьется очень быстро.

 

Так как, изоформы фермента отличаются по генам, возрасту человека, имеющихся заболеваний, то при воздействии одного и того же ингибитора степень угнетения активности фермента будет разной.

Например, при генетическом  дефиците изоформы цитохрома 2-6, который участвует в метаболизме бета - блокаторов, нейролептиков и антидепрессантов  не бывает ингибирования этой формы хинидином, что наблюдается у остального населения.

Потенциальное действие генетических факторов

Пример: быстрых и медленных ацетиляторов (разные скорости метаболизма таких препаратов, как СФ-амиды, новокаинамид, изониазид, гидралазин и др.). Группа медленных ацетиляторов имеет низкую активность печеночного фермента N-ацетилтрансферазы – у них Т ½ изониазида составляет 100 часов (поэтому, чаще развивается изониазидовая периферическая полинейропатия и выше риск взаимодействия изониазида с такими препаратами, как дифенин и рифампицин). У быстрых ацетиляторов Т ½ не превышает 40 ч.

АЛЛОПУРИНОЛ – ингибитор ксантиноксидазы. Смертельно опасная его комбинация с азатиоприном.

 

Использование возможности ингибирования в практике: дисульфирам (ТЕТУРАМ) и метронидазол (ТРИХОПОЛ) блокируют разрушение ацетальдегида (продукт распада этанола), вызывая неприятные ощущения и реакции у человека на алкоголь, что используется для лечения алкоголизма.

СЛАЙД

Взаимодействие на этапе выведения

Наибольшее значение имеют 2 пути выведения – почечный и с желчью.  Нельзя забывать, что ЛВ могут выделяться потом и грудным молоком.

При совместном назначении с другими препаратами возможно:

1. ускорение элиминации одного препарата и снижение его эффективности.

2. возможно торможение выведения и повышение токсичности.

СЛАЙД

ПРИМЕРЫ взаимодействий на этапе выведения

Препараты, снижающие скорость клубочковой фильтрации обычно снижают фильтрационное давление либо вследствие уменьшения внутрисосудистого объема, либо снижения артериального давления, либо сосудистого тонуса почечных артерий

Пример 1, 3. Фуросемид ограничивает пассивную фильтрацию аминогликозидов (гентамицин), что приводит к повышению их концентрации в крови. Кроме того, фуросемид подавляет канальцевую секрецию пенициллинов, цефалоспоринов и удлиняет Т ½ , повышая их содержание в крови.

Пример 2. Аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать скорость клубочковой фильтрации, что приводит к накоплению в организме других препаратов, таких, как дигоксин, которые выводятся практически только почками.

Пример 4. Хинидин + дигоксин. Снижение выведения дигоксина почками из-за конкуренции за активные энергозависимые транспортные системы могут привести к удвоению концентрации дигоксина в крови.

 

Большинство ЛВ являются слабыми электролитами. Их растворимость зависит от степени ионизации, которая зависти от кислотности раствора и изменений рН, вызываемая другими препаратами, что существенно изменяет выведение ЛВ.

СЛАЙД

Пример1-2. Бикарбонат натрия повышает рН мочи (ощелачивание) и тем самым значительно повышает выведение барбитуратов и салицилатов, что с успехом используется при их отравлении.

 

СЛАЙД

Фармакодинамические взаимодействия

Фармакодинамические взаимодействия - взаимодействие ЛВ друг с другом на уровне фармакологических рецепторов и других механизмов действия, приводящее к изменению эффектов (усилению или ослаблению). При этом не происходит изменения фармакокинетики ЛВ.

Причина такого вида взаимодействий – синергизм или антагонизм 2-х ЛС.

Синергизм – усиление эффекта комбинации ЛС при однонаправленном действии. Такой тип взаимодействия возникает при участии клеточных рецепторов.

Виды синергизма:

Суммация. Когда комбинация двух ЛС дает эффект, равный простой сумме эффектов каждого из компонентов АБ = А+Б. Например: закись азота + фторотан; аспирин + индометацин

Потенцирование.  Более выраженный эффект комбинации ЛС, чем простая сумма эффектов каждого из них (превышает сумму эффектов обоих средств: АБ > А+Б. Например: резерпин + гипотиазид

(!) Необходимо учитывать, что при суммации или потенцировании достигается усиление не только терапевтических эффектов, но и побочных. Например:

ульцерогенное действие аспирина и индометацина

гипокалиемия при одновременном назначении дигоксина и дихлотиазида.

 

СЛАЙД

Примеры синергизма

С участием одного типа клеточного рецептора:

1. применение двух агонистов усиливающих эффекты друг друга – мидазолама и диазепама (действие ч/з бензодиазепиновые рецепторы);

2. диазепам и барбитураты взаимно усиливают депрессивное действие на ЦНС (действие ч/з бензодиазепиновые рецепторы);

3. морфин и промедол (действие ч/з опиоидные рецепторы).

Взаимодействие ЛС с разными механизмами действия:

4. усиление гипотензивного действия происходит при совместном использовании антагонистов кальция (верапамил) и ингибиторов АПФ (эналаприл);

5. усиление гипотензивного эффекта комбинации b -адреноблокаторов с диуретиками (устраняют задержку жидкости в организме, вызываемую адреноблокаторами);

6. усиление антибактериальной (антистафилококковой) активности при комбинации пенициллина и аминогликозидов (стрептомицин, гентамицин);

7. потенцирование бронхорасширяющего эффекта при использовании b 2 –адреномиметиков (фенотерол, сальбутамол) и М3-холиноблокаторов (ипратропия бромид-«Атровент»);

8. теофиллин + b 2 –адреномиметики (фенотерол), дает гораздо более сильное бронхолитическое действие, чем эти препараты по отдельности, но в то же самое время существенно увеличивает риск развития аритмии.

 

СЛАЙД

Неспецифическое потенцирование на клеточном уровне

***************************************************

СЛАЙД

Антагонизм

Способность одного ЛС уменьшать или полностью устранять действие другого ЛС.

Выделяют (см. начало лекции):

ФИЗИЧЕСКИЙ антагонизм – способность адсорбирующих средств затруднять всасывание веществ из пищеварительного тракта.

ХИМИЧЕСКИЙобразование комплексонов

Данные виды антагонизма чаще всего используется при передозировке или остром отравлении лекарственными средствами.

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЙ (физиологический). Связан с взаимодействием лекарств на уровне рецепторов.

ПРЯМОЙ антагонизм. Когда оба лекарственных вещества действуют на одни и те же рецепторы.

В свою очередь прямой антагонизм бывает конкурентный и неконкурентный. При конкурентном антагонизме лекарственное вещество вступает в конкурентные отношения с естественными регуляторами (медиаторами) за места связывания в специфических рецепторах.

КОСВЕННЫЙантагонизм. Связан с опосредованным действием на проведение возбуждения в синапсах (р азная локализация действия лекарственных средств). АХЭ средства вытесняют курареподобные миорелаксанты и восстанавливают нервно-мышечную проводимость

ОДНОСТОРОННИЙ И ДВУСТОРОННИЙ.

СЛАЙД

Примеры прямого антагонизма

Часто это свойство используют при отравлениях:

1. М-холиномиметики (мускарин и М - холиноблокаторы (атропин). Более высокий аффинитет атропина к М - холинорецепторам (антагонизм конкурентный, односторонний).

2. Адреноблокаторы и адреномиметики

3. Конкурентный антагонизм барбитуратов и бемегрида (антагонизм двухсторонний).

4. Морфин и налоксон (налорфина)

5. антагонист бензодиазепиновых рецепторов флумазенил и диазепам.

Примеры косвенного антагонизма(комментарий по Слайду)

6. Резерпин нарушает депонирование НА в везикулах синапса, вызывая истощение запасов медиатора. Ингибиторы МАО устраняют эффекты резерпина, т.к. напротив, повышают содержание медиатора, замедляя его распад.

7. В анестезиологии широко используется антагонизм между миорелаксантами (тубокурарин) и АХЭ препаратами (прозерин, галантамин). АХЭ средства повышают концентрацию ацетилхолина, что приводит к вытеснению миорелаксантов из Н-холинорецепторов скелетных мышц и восстановлению нервно-мышечной проводимости.

8. Неспецифический антагонизм на клеточном уровне (Витамин К /варфарин или адреналин/инсулин ).

СЛАЙД

Факторы риска отрицательных взаимодействий

1. Возраст

2. Сопутствующие заболевания

3. Время развития взаимодействия

4. Доза лекарственных препаратов

5. Наличие активных метаболитов

6. Путь введения

7. Полипрагмазия

8. Узкая широта терапевтического действия

Возраст. Взаимодействия чаще случаются в так называемых «крайних» возрастных группах – у стариков и у младенцев. Объясняется особенностями метаболизма и экскреции лекарств в этих возрастных группах. Механизмы биотрансформации у недоношенных детей несовершенны (почечный клиренс, функция печени и синтез белка).

У стариков эти процессы замедлены. Их ЦНС более чувствительна к наркотикам и бензодиазепинам, а кишечник и мочевой пузырь – к антихолинергическим препаратам. Кроме того, больше сопутствующих заболеваний и больше количество назначаемых медикаментов

Сопутствующие заболевания. Существует 3 основных вида таких влияний:

1. Непосредственное действие самой болезни может повлиять на развитие взаимодействия. Например, изменение активности печеночных ферментов у больного с гепатитом и др.

2. Болезнь может влиять на продолжительность действия препарата (пример: изменение длительности действия рифампицина). Когда его используют в качестве профилактического средства при менингококковом менингите, рифампицин обычно не дает никаких взаимодействий из-за краткости своего действия. Напротив, при длительном лечении туберкулеза рифампицином, возникает максимальная индукция микросомальных ферментов печени.

3. Если препарат обладает несколькими терапевтическими воздействиями, то он может изменять другие патологические состояния и  соответственно, изменять действие других препаратов. Например: большие дозы салицилатов ингибируют урикозурическое действие бутадиона).

Поэтому, предпочтительнее селективные препараты с избирательным действием.

РЕЗЮМЕ:

Ø «Не надо лечить все болезни сразу. Надо выделять приоритетную направленность в терапии» ( Н.В. Эльштейн)

 

Ø «Количество клинически важных взаимодействий так велико, что любая попытка запомнить их не имеет смысла» ( Д. Лоуренс).

 

Поэтому большое значение для учреждений практического здравоохранения могло бы иметь внедрение справочных компьютерных программ по всем аспектам лекарственного взаимодействия.

 

НЕСОВМЕСТИМОСТЬ, ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ И КОМБИНИРОВАННОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

 

Проблема взаимодействия лекарственных препаратов в современных условиях является одной из наиболее актуальных проблем практической медицины.

СЛАЙД






Кормораздатчик мобильный электрифицированный: схема и процесс работы устройства...

Поперечные профили набережных и береговой полосы: На городских территориях берегоукрепление проектируют с учетом технических и экономических требований, но особое значение придают эстетическим...

Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого...

Папиллярные узоры пальцев рук - маркер спортивных способностей: дерматоглифические признаки формируются на 3-5 месяце беременности, не изменяются в течение жизни...





© cyberpedia.su 2017-2020 - Не является автором материалов. Исключительное право сохранено за автором текста.
Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав

0.026 с.