Влияние на всасывание может быть и при парентеральном применении ЛС

Использование комбинации местных анестетиков (новокаин) и сосудосуживающих средств (адреналин). Последние, ограничивая всасывание местных анестетиков, увеличивают их продолжительность действия и уменьшают резорбтивное действие.

Несовместимости на этапе транспорта и распределения

На скорость и степень распределения в организме ЛС оказывает влияние величина кровотока, которая зависит от сердечного выброса и тонуса кровеносных сосудов. Некоторые лекарственные препараты, поступившие в системный кровоток, имея высокое сродство к белкам могут обратимо связываться с переносчиками, причем если это препараты - кислоты, то они связываются с альбумином плазмы, а если основания – то они в основном будут связываться с альфа₁ кислым гликопротеином. В связанном виде препараты не активны и не оказывают фармакологического действия.

Если один из препаратов обладает большей степенью сродства к участкам связывания белка (аффинитет), то при совместном применении он может вытеснять другой препарат из комплекса,что приводит к повышению концентрации свободной (активной) части последнего. Это, в свою очередь, усиливает выраженность терапевтической эффективности и токсичности.

Конкуренция за места связывания имеет практическое значение только для техпрепаратов, которые связываются с белком более чем на 80%.

Препараты, которые имеют очень высокое сродство к белкам: дигитоксин – 96% и варфарин – 99%. Препараты, способные вытеснять их с белков – это сульфаниламиды, аспирин и фенилбутазон (бутадион).

Особенно важно, если такое взаимодействие влияет на ферменты:

СЛАЙД

Пример 1. Взаимодействие бутадиона и варфарина, при котором бутадион вытесняет варфарин с белка и ингибирует метаболизм более мощного S- изомера варфарина, что приводит к удлинению протромбинового времени и повышает риск кровотечения.

Пример 2. Салицилаты вытесняют из комплекса с белками Дифенин или Индометацин/ Дигитоксин, усиливая эффекты последних.

Пример 3.   Хинидин вытесняет дигоксин из мест его связывания в ткани миокарда, увеличивая его уровень в крови. В результате значительно повышается концентрация дигоксина (опасность гликозидной интоксикации)

Пример 4. Бутадион, вытесняя из связи с альбуминами билирубин, способствует появлению желтухи. Также он усиливает действие пероральных противодиабетических средств, СФ-амидов длительного действия.

Взаимодействие на этапе биотрансформации

Метаболизм ЛС в печени осуществляется при участии микросомальных ферментов, активность которых может изменяться.

Индукция микросомальных ферментов – способность препаратов ускорять синтез и активность ферментов катализирующих превращения других ЛС. В результате уменьшается Т ½ препарата. Более 200 лекарственных средств обладают способностью индуцировать микросомальные ферменты печени.

СЛАЙД

ЛС-индукторы – снижают фармакологическую активность других препаратов

Фенобарбитал, Гризеофульвин, Рифампицин, Дифенин, Карбамазепин

 

(!) Если взаимодействие приводит к ускорению метаболизма лекарства, то вероятнее всего уменьшится время биологического действия препарата, однако если активен метаболит препарата, то точно такое же взаимодействие может вызвать усиление его действия. В этих случаях для достижения и поддержания должного терапевтического эффекта дозу препарата следует корректировать.

В случае отмены индуктора, скорость биотрансформации второго лекарства снижается, концентрация его возрастает и снова появляются токсические эффекты.

СЛАЙД

Два препарата - индуктора широко применяются в практике - фенобарбитал и рифампицин.

Пример № 1. Фенобарбитал снижает антикоагулянтное действие Варфарина, что заставляет увеличить дозу последнего. При отмене фенобарбитала,  метаболизм варфарина восстанавливается и на фоне дальнейшего его применения возникает кровотечение.

Тоже, при взаимодействии с дигитоксином, теофиллином и др.

 

Ускорение метаболизма самого индуктора - ауто-индукция – адаптационный процесс относительно медленный и может занимать от нескольких дней до нескольких месяцев.

 

Пример № 2. Индукция ферментов, вызванная рифампицином может приводить к более выраженным взаимодействиям с варфарином, ГКС, кетоконазолом, дигитоксином и верапамилом, что требует пристального внимания за больными.

В отличие от фенобарбитала, развитие действия которого как индуктора ч/з нескольких недель, рифампицин, как индуктор действует быстрее, действие может быть обнаружено уже через 2-4 дня и достигать своего максимума через 6-10 дней.

За возникновение взаимодействий практически во всех случаях, когда это касается индукции или ингибирования отвечают ферменты цитохромной группы.

Ферментные системы окислительного метаболизма система цитохрома Р-450 – цито – (находится в цитоплазме), хром (цвет), Р (пигмент) и длина поглощаемой волны (450).

У человека система цитохрома – самая важная и мощная система окисления (жирорастворимые витамины, билирубин, тироксин и стероиды). Самые высокие концентрации цитохрома обнаруживаются в эндоплазматитческом ретикулуме или микросомах гепатоцитов, меньшие – в энтероцитах тонкой кишки и еще меньшие – во внепеченочных тканях (почках, легких и мозге).

Изофермент цитохром 3А4. Называется так, поскольку относится к семейству цитохромов 3, подсемейству А и кодируется геном 4. Основной фермент печени человека, составляет примерно 30% от общего количества цитохромов в организме. Принимает участие в метаболизме примерно половины всех лекарственных препаратов.

ИНГИБИРОВАНИЕ МИКРОСОМАЛЬНЫХ ФЕРМЕНТОВ – способность препаратов подавлять синтез и активность ферментов катализирующих превращения других ЛС, метаболизм которых замедляется, что может приводить к токсическому действию препарата.

Этот эффект заключается в удлинении Т ½ лекарств и соответственно, повышать их концентрацию.

Как было сказано выше, ингибирование развивается быстрее, чем индукция, обычно через 24 часа от момента назначения ингибиторов.

СЛАЙД

ЛС-ингибиторы:

 

СЛАЙД

Угнетение изоферментов (ферментов)

ЭРИТРОМИЦИН. В больших концентрациях влияет сразу на несколько изоформ ферментов. Чем выше доза ингибитора, тем быстрее наступает его действие и тем больше оно выражено.

ФЛЮКОНАЗОЛ. В дозе 100 мг в день, угнетает активность цитохрома 2-9. При увеличение дозы до 400 мг, будет угнетаться активность цитохрома 3-4.

КЕТОКОНАЗОЛ, НИФЕДИПИН, НИКАРДИПИН, ФЛУОКСЕТИН, ВЕРАПАМИЛ, ЭРИТРОМИЦИН ингибируют   изоформы цитохрома 3А. Это быстро обратимые ингибиторы. Если препараты вводится в/в, то взаимодействие разовьется очень быстро.

 

Так как, изоформы фермента отличаются по генам, возрасту человека, имеющихся заболеваний, то при воздействии одного и того же ингибитора степень угнетения активности фермента будет разной.

Например, при генетическом  дефиците изоформы цитохрома 2-6, который участвует в метаболизме бета - блокаторов, нейролептиков и антидепрессантов  не бывает ингибирования этой формы хинидином, что наблюдается у остального населения.

Потенциальное действие генетических факторов

Пример: быстрых и медленных ацетиляторов (разные скорости метаболизма таких препаратов, как СФ-амиды, новокаинамид, изониазид, гидралазин и др.). Группа медленных ацетиляторов имеет низкую активность печеночного фермента N-ацетилтрансферазы – у них Т ½ изониазида составляет 100 часов (поэтому, чаще развивается изониазидовая периферическая полинейропатия и выше риск взаимодействия изониазида с такими препаратами, как дифенин и рифампицин). У быстрых ацетиляторов Т ½ не превышает 40 ч.

АЛЛОПУРИНОЛ – ингибитор ксантиноксидазы. Смертельно опасная его комбинация с азатиоприном.

 

Использование возможности ингибирования в практике: дисульфирам (ТЕТУРАМ) и метронидазол (ТРИХОПОЛ) блокируют разрушение ацетальдегида (продукт распада этанола), вызывая неприятные ощущения и реакции у человека на алкоголь, что используется для лечения алкоголизма.

СЛАЙД

Взаимодействие на этапе выведения

Наибольшее значение имеют 2 пути выведения – почечный и с желчью.   Нельзя забывать, что ЛВ могут выделяться потом и грудным молоком.

При совместном назначении с другими препаратами возможно:

1. ускорение элиминации одного препарата и снижение его эффективности.

2. возможно торможение выведения и повышение токсичности.

СЛАЙД

ПРИМЕРЫ взаимодействий на этапе выведения

Препараты, снижающие скорость клубочковой фильтрации обычно снижают фильтрационное давление либо вследствие уменьшения внутрисосудистого объема, либо снижения артериального давления, либо сосудистого тонуса почечных артерий

Пример 1, 3. Фуросемид ограничивает пассивную фильтрацию аминогликозидов (гентамицин), что приводит к повышению их концентрации в крови. Кроме того, фуросемид подавляет канальцевую секрецию пенициллинов, цефалоспоринов и удлиняет Т ½, повышая их содержание в крови.

Пример 2. Аминогликозиды, могут уменьшать количество функционирующих нефронов и снижать скорость клубочковой фильтрации, что приводит к накоплению в организме других препаратов, таких, как дигоксин, которые выводятся практически только почками.

Пример 4. Хинидин + дигоксин. Снижение выведения дигоксина почками из-за конкуренции за активные энергозависимые транспортные системы могут привести к удвоению концентрации дигоксина в крови.

 

Большинство ЛВ являются слабыми электролитами. Их растворимость зависит от степени ионизации, которая зависти от кислотности раствора и изменений рН, вызываемая другими препаратами, что существенно изменяет выведение ЛВ.

СЛАЙД

Пример1-2. Бикарбонат натрия повышает рН мочи (ощелачивание) и тем самым значительно повышает выведение барбитуратов и салицилатов, что с успехом используется при их отравлении.