Глава 18 – Эндокринная система.

 

Для эндокринной системы ключевым является понятие «гормон». Гормоны — межклеточные гуморальные химические регуляторы — секретируются во внутреннюю среду организма (преимущественно в кровь) из специализированных (эндокринных) клеток и действуют на клетки–мишени, содержащие молекулы рецепторов к конкретным гормонам. Такое дистантное (через кровоток) взаимодействие между клетками–продуцентами гормонов и клетками–мишенями известно как эндокринная регуляция. Паракринная регуляция подразумевает эффекты гормонов, влияющих путём диффузии на соседние клетки–мишени, а аутокринная — непосредственно на секретирующие эти гормоны клетки (см. рис. 4–10 в книге).

Информационные межклеточные взаимодействия, реализуемые гормонами, укладываются в следующую последовательность событий: «сигнал (гормон) ® рецептор ® (второй посредник) ® физиологический ответ». Физиологические концентрации гормонов, осуществляющих гуморальную регуляцию функций, колеблются в пределах 10^–7–10^–12 М, т.е. гормоны эффективны в крайне низких концентрациях.

Разнообразные гормоны и гормональные системы регулируют практически все функции организма, включая метаболизм, репродукцию, рост и развитие, водный и электролитный баланс и поведение. Регуляцию активности многих эндокринных желёз осуществляют при помощи механизмов обратной связи гипофиз и гипоталамус. Синтез некоторых гормонов (адреналин, норадреналин и др.) непосредственно не зависит от регулирующего влияния гипофиза и контролируется симпатической нервной системой.

Терминология. Гормоны синтезируются в органах классической эндокринной системы и в клетках так называемой диффузной эндокринной системы. В настоящее время понятие «гормон» значительно расширено: помимо гормонов, вырабатываемых в эндокринной системе, термин «гормон» применяют также по отношению к нейропептидам, интерлейкинам, интерферонам, факторам роста и другим биологически активным веществам, осуществляющим гуморальную (дистантную) регуляцию функций клеток–мишеней.

· Органы классической эндокринной системы. Термины «гормон», «гормоны», «гормональный» применяют по отношению к органам эндокринной системы и продуцируемым их эндокринными клетками биологически активным веществам — гормонам. К органам классической эндокринной системы относят гипофиз, эпифиз, щитовидную и паращитовидные железы, надпочечник, островки Лангерханса поджелудочной железы, плаценту, яичники и семенники.

· Диффузная эндокринная система. Под этим термином понимают совокупность отдельных клеток, продуцирующих гормоны и рассыпанных одиночно и мелкими скоплениями в слизистой и подслизистой оболочках трубчатых органов (преимущественно пищеварительной и дыхательной систем). Иногда такие эндокринные клетки называют энтерохромаффинными, аргентаффинными и даже апудоцитами. Этот последний термин (от англ. APUD — Amine Precursor Uptake, Decarboxylase) лучше не применять, так как представление об APUD–системе имеет лишь исторический интерес.

· Нейропептиды. Термин появился после обнаружения в некоторых нервных клетках биологически активных веществ (но не синаптических нейромедиаторов!), оказывающих регуляторные эффекты на другие клетки. Впоследствии выяснилось, что некоторые из этих нейрогормонов продуцируют и не-нервные клетки, а некоторые нейропептиды выполняют и функции нейромедиаторов.

· Другие биологически активные вещества. Гуморальную (дистантную) регуляцию выполняют и иные функциональные классы биологически активных веществ (факторы роста, интерлейкины, интерфероны, хемокины, эритропоэтин, предсердный натриуретический фактор, ангиотензины и ряд других), синетезируемых и секретируемых в самых различных органах и клетках.

· Гормоны, цитокины и хемокины. Хотя термин «гормон» применяют в расширительном смысле (фактически по отношению ко всем биологически активным веществам, секретируемым одними клетками и регулирующим режим функционирования мишеней), наметилась отчётливая тенденция все биологически активные вещества информационного характера подразделять на гормоны, цитокины и хемокины. Согласно этой тенденции, клетки эндокринной системы секретируют гормоны, клетки иммунной системы (и некоторые другие клетки) — цитокины; наконец, хемокины (вещества, оказывающие хемотаксическое действие на мишени) секретируют различные клетки при иммунных реакциях и при воспалении.

Химия гормонов

По химической структуре гормоны, а также другие биологически активные вещества регуляторного характера (например, факторы роста, интерлейкины, интерфероны, хемокины, ангиотензины, Пг и ряд других) подразделяют на пептидные, стероидные, производные аминокислот и арахидоновой кислоты.

· Пептидные гормоны относятся к полярным веществам, которые не могут непосредственно проникать через биологические мембраны. Поэтому для их секреции используется механизм экзоцитоза. По этой же причине рецепторы пептидных гормонов встроены в плазматическую мембрану клетки–мишени, а передачу сигнала к внутриклеточным структурам осуществляют вторые посредники.

à Трансляция мРНК и сборка полипептидной цепочки происходит в цистернах шероховатой эндоплазматической сети (эргастоплазма).

à Посттрансляционная модификация (например, гликозилирование — присоединение к полипептидной цепочке углеводных молекул, в результате образуются гликопротеины) и формирование секреторных пузырьков происходит в комплексе Гольджи.

à Экзоцитоз: секреторные мембранные пузырьки, содержащие пептидные гормоны (пептиды, полипептиды, белки, гликопротеины), сливаются изнутри с плазмолеммой секреторной клетки; в результате содержимое пузырьков оказывается снаружи клетки. Экзоцитоз стимулирует вызванное деполяризацией клеточной мембраны увеличение концентрации Ca²⁺ в цитоплазме.

· Стероидные гормоны: минералокортикоиды, глюкокортикоиды, андрогены, эстрогены, прогестины, кальцитриол. Эти вещества — производные холестерола — относятся к неполярным, поэтому они свободно проникают через биологические мембраны. По этой причине секреция стероидных гормонов происходит без участия секреторных пузырьков. По этой же причине рецепторы неполярных молекул расположены внутри клетки–мишени. Такие рецепторы в общем виде называют ядерными.

à Холестерол поступает в клетки извне.

à Синтез стероидных гормонов — многоэтапный процесс, происходящий при участии десятков ферментов, расположенных в гладкой эндоплазматической сети и в митохондриях.

· Производные аминокислот — тирозина (йодсодержащие гормоны щитовидной железы, норадреналин, адреналин и дофамин), гистидина (гистамин), триптофана (мелатонин и серотонин)

à Производные тирозина

¨ Неполярные молекулы тироксина (T₄) и трийодтиронина (Т₃) образуются путём их отщепления от йодированного (зрелого) тиреоглобулина в фаголизосомах тиреоцитов и через плазмолемму базальной части тиреоцитов поступают в кровь. Их рецепторы относятся к ядерным.

¨ Катехоламины не проникают через мембраны, они накапливаются в секреторных пузырьках и секретируются из клеток путём экзоцитоза. Их рецепторы встроены в плазматическую мембрану клеток–мишеней.

à Производное гистидина — гистамин [4-(2-аминоэтил)-имидазол] — продукт декарбоксилирования гистидина. Рецепторы гистамина встроены в плазматическую мембрану клеток–мишеней.

à Производные триптофана — мелатонин (N‑ ацетил-5 ‑ метокситриптамин) и серотонин (5 ‑ гидрокситриптамин). Их рецепторы встроены в плазматическую мембрану клеток–мишеней.

· Производные арахидоновой кислоты (эйкозаноиды, или простаноиды). Эйкозаноиды (от греч. eikosi — двадцать) состоят (как и арахидоновая кислота) из 20 атомов углерода. К ним относятся простагландины (Пг), тромбоксаны, простациклины, лейкотриены, гидроксиэйкозотетраеноевая (HETE, от англ. hydroxyeicosatetraenoic) и эпоксиэйкозотриеноевая кислоты, а также производные этих кислот. Все эйкозаноиды обладают высокой и разносторонней физиологической активностью, многие из них функционируют только внутри клетки.

à Арахидоновая кислота — жирная кислота, мобилизуемая из фосфолипидов клеточной мембраны фосфолипазой A₂. Арахидоновая кислота образуется также при расщеплении диацилглицерола. Арахидоновая кислота окисляется трояко: с помощью циклооксигеназ (циклооксигеназный путь, образуются Пг, тромбоксаны, простациклины), липооксигеназы (липооксигеназный путь, образуются лейкотриены, 5-HETE) и эпоксигеназы арахидоновой кислоты (CYP2J2 из семейства цитохромов P450, образуются HETE и эпоксиэйкозотриеноевая кислота).

à Простагландины. Известны ПгG₂ (предшественник ПгH₂), ПгH₂ (предшественник простациклинов и тромбоксанов), ПгI₂ (его иногда называют простациклином), ПгD₂, ПгE₂ и ПгF_2a. Эти биологически активные эндогенные алифатические кислоты регулируют множество функций: увеличивают проницаемость сосудистой стенки, влияют на сократимость ГМК сосудов и бронхов, изменяют порог болевой чувствительности, стимулируют секрецию желудочного сока. Пг применяют для стимуляции родов. Развитие ряда патологических состояний также связано с действием Пг (воспаление, бронхиальная астма, рост опухолей), а PGE₂ является мощным пирогеном и модулятором метастазирования раковых клеток.

à Простациклины (в том числе ПгI₂) образуются из ПгI₂, ингибируют агрегацию тромбоцитов; вызывают расслабление ГМК кровеносных сосудов.

à Тромбоксаны — группа соединений, влияющих на агрегацию тромбоцитов, вызывают также сокращение ГМК кровеносных сосудов.

à Лейкотриены. Известны лейкотриены A₄ (предшественник остальных лейкотриенов) B₄, C₄, D₄, E₄, F₄. Лейкотриены влияют на активность многих ионных каналов (непосредственно или посредством протеинкиназ) и на процессы экзоцитоза, вызывают сокращение ГМК кишечника и кровеносных сосудов, являются медиаторами воспаления.

à HETE — гидроксиэйкозотетраеноевые кислоты и их производные способствуют выбросу Ca²⁺ из внутриклеточных кальциевых депо в моноцитах и макрофагах, являются сильными вазоконстрикторами, способствуют пролиферации разных типов клеток.

à Эпоксиэйкозотриеноевые кислоты стимулируют выброс Ca²⁺ из внутриклеточных кальциевых депо, стимулируют трансмембранный Na⁺-H⁺–обмен, пролиферацию клеток, являются вазодилататором.

à Из мембранных фосфолипидов также образуется фактор активации тромбоцитов (PAF), относящийся к наиболее сильным спазмогенам.

Механизмы действия гормонов на клетки – мишени

Информационные межклеточные взаимодействия, реализуемые в эндокринной системе, предусматривают такую последовательность событий:

гормон ® рецептор клетки–мишени ® (второй посредник) ® ответ клетки – мишени

Каждый гормон оказывает на клетку–мишень регулирующий эффект тогда и только тогда, когда он в качестве лиганда связывается со специфичным для него белком–рецептором в составе клетки–мишени.

Циркуляция в крови. Гормоны циркулируют в крови либо свободно, либо в комплексе со связывающими их белками (T₄, Т₃, стероидные гормоны, инсулиноподобные факторы роста, гормон роста). Связывание с такими белками существенно увеличивает время полужизни гормонов. Так, T₄ в составе комплекса циркулирует около 1–й нед, тогда как время полужизни свободного T₄ составляет несколько минут.

Рецепторы и вторые посредники рассмотрены в главе 4 «Межклеточные взаимодействия».