Таксономические единицы (категории) растений: Каждая система классификации состоит из определённых соподчиненных друг другу...
История развития пистолетов-пулеметов: Предпосылкой для возникновения пистолетов-пулеметов послужила давняя тенденция тяготения винтовок...
Топ:
Техника безопасности при работе на пароконвектомате: К обслуживанию пароконвектомата допускаются лица, прошедшие технический минимум по эксплуатации оборудования...
Выпускная квалификационная работа: Основная часть ВКР, как правило, состоит из двух-трех глав, каждая из которых, в свою очередь...
Эволюция кровеносной системы позвоночных животных: Биологическая эволюция – необратимый процесс исторического развития живой природы...
Интересное:
Финансовый рынок и его значение в управлении денежными потоками на современном этапе: любому предприятию для расширения производства и увеличения прибыли нужны...
Распространение рака на другие отдаленные от желудка органы: Характерных симптомов рака желудка не существует. Выраженные симптомы появляются, когда опухоль...
Средства для ингаляционного наркоза: Наркоз наступает в результате вдыхания (ингаляции) средств, которое осуществляют или с помощью маски...
Дисциплины:
2017-11-17 | 237 |
5.00
из
|
Заказать работу |
|
|
В течение длительного времени, практически, с момента своего возникновения, классическая иммунология придерживалась в вопросе об аутоиммунитете принципа "Horror autotoxicus", приписываемого П.Эрлиху и Э.Моргенроту (1900-1901) - о том, что в организме не формируется антител против собственных компонентов. Почти сразу после его провозглашения, основатель кафедры патофизиологии Педиатрического института Е.С. Лондон (1901) и П.Уленгут (1903) экспериментально получили аутоантитела, соответственно, против спермы и хрусталика, затем К.Ландштейнером и Й.Донатом была описана и первая аутоиммунная болезнь - вышеназванная холодовая гемолитическая анемия (1904). Хотя принцип и был поколеблен, но положение о том, что аутоиммунный ответв норме не закономерен, а возможен лишь в эксперименте и при патологии дожило до 70-х годов нынешнего века. Концептуально важно, что в трудах самого Эрлиха такая односторонняя постановка вопроса об аутоиммунитете, перекочевавшая и в некоторые недавно изданные пособия, не имеет какой-либо основы.
Напротив, именно Эрлих предвосхитил современную концепцию физиологического аутоиммунитета. И.И.Мечников и Э.Ру в статье "L'ouvres de Paul Ehrlich" (1914) цитируют Эрлиха так: "Клеточные рецепторы различного сродства играют большую роль в патологии. Питательные вещества присоединяются к ним и проникают в клетку через их посредство. Среди этих рецепторов те, которые имеют сродство к ядам, вводят их в клетку, становящуюся от этого больной и даже погибающей. Если клетка выживает, она вырабатывает новые рецепторы,... и вследствие определенной реакции производит не только утраченные, но и новые рецепторы в еще большем количестве. Будучи в изобилии, эти рецепторы переходят в жидкости, готовые вступить в реакцию с веществом, к которому имеют сродство (с ядом). Антитоксическая сыворотка есть, следовательно сыворотка, содержащая избыточные рецепторы, оторвавшиеся от клеток, поглотивших токсин, отсюда ее специфичность". Эрлих предвидел гомологию рецепторов и аутоантител, впоследствии экспериментально доказанную (А.Я.Кульберг 1986).
|
По сути дела, так как ядерные генетические программы организма записаны на двуспиральной комплементарной ДНК, очевидно, что напротив любого пептида кодируется его структурный антоним или антипептид, поэтому способность к генерации антирецепторов и антисигналов заложена в самой первооснове функционирования клеток (Дж. Э. Блэлок и соавт., 1986).
Новая концепция аутоиммунитета исходит из того, что умеренный аутоиммунный ответ на свои собственные антигены - это обязательное, физиологическое явление, необходимое условие нормального функционирования самой иммунной системы и, шире того - предпосылка нормальной регуляции и синхронизации клеточных функций и морфогенеза (Ч.Джейнуэй, 1982; Б.Донтер, 1991). В норме аутоиммунитет ограничен многими регуляторными механизмами. При патологии могут происходить нарушения регуляции аутоиммунного ответа, что приводит к аутоаллергии, то есть аутоиммунным заболеваниям (Х.Р.Смит, А.Д.Стейнберг; 1983). В разделе, посвященном развитию и дифференцировке лимфоцитов, детально описаны механизмы, обеспечивающие аутотолерантность, поэтому мы не будем вновь останавливаться на их подробной характеристике.
Следует лишь напомнить, что хотя каждый из огромного количества В- и Т-лимфоцитов, постоянно образующихся в костном мозге и тимусе, имеет рецепторы, комплементарные лишь какому-нибудь одному уникальному антигену, однако разные лимфоциты имеют различные рецепторы. По-видимому, каждому из теоретически возможных антигенов соответствует рецептор одного из клонов В- и Т-лимфоцитов. Это обеспечивается происходящим на ранних стадиях дифференцировки В- и Т-лимфоцитов закреплением случайным образом выбранного способа альтернативной транскрипции группы гипервариабельных генов, кодирующих специфические участки цепей лимфоцитарных рецепторов. Поскольку этот процесс, завершаемый сплайсингом и определяющий структуру антиген-специфических участков цепей лимфоцитарных распознающих молекул, происходит случайным образом, то, естественно, среди лимфоцитов образуются и аутореактивные (приблизительно 15-20%).
|
Основой аутотолерантности является отрицательная селекция и элиминация, либо функциональное выключение аутореактивных клонов Т-лимфоцитов в тимусе, а также опосредованная антиидиотипическими иммуноглобулинами непрямая супрессия аутореактивных В-лимфоцитов. Главные задачи толеризации решаются, пока лимфоциты находятся в незрелом состоянии. Еще в 1938 г. было показано, что при антенатальной вирусной инфекции иммунная система делается толерантной к возбудителю (Г.Трауб). Р.Д. Оуэн, наблюдая природный эксперимент - разнояйцевых близнецов телят, с частично сообщающейся сосудистой системой, установил, что они взаимно толерантны к эритроцитарным антигенам друг друга (1945). Обобщая эти данные, М.Бернет и Ф.Феннер (1949) выдвинули гипотезу ранней антенатальной толеризации лимфоцитов при контакте с собственными антигенами.
В 1953 г. её подтвердили эксперименты Р.Э.Биллингхэма, Л.Брента и П. Медавара, вводивших новорожденным животным аллогенные клетки, что позволило вызывать толерантность к кожным трансплантатам.
Современный вид концепция антенатальной толерантности приобрела после открытия роли тимуса в дифференцировке Т-лимфоцитов (Дж.Миллер, 1966)., когда было установлено, что Т- клетки и В-клетки могут толеризоваться независимо, и порог толеризации первых намного ниже (А.Эллисон и соавт. 1971). Однако, генерация разнообразия клональных рецепторов иммунокомпетентных клеток продолжается и после рождения, поэтому антенатальный механизм, будь он единственным, оказался бы совершенно несостоятельным (Дж.Ледерберг, 1959). Вновь образуемые аутореактивные клоны должны как-то контролироваться. Поэтому нельзя недооценить обнаружение того факта, что клональная элиминация в антенатальный период дополняется клональной анергией Т-клеток, индуцируемой постнатально при контакте незрелых Т-предшественников с избытком собственных антигенов (Г.Носсаль и Б.Пайк, 1980), таким образом для индукции толерантности важна не столько стадия онтогенеза индивида, сколько стадия дифференцировки отдельно взятого Т-лимфоцита, в момент контакта с антигеном.
|
Тем не менее, антигены, экспрессируемые только в зрелом возрасте, например, спермальные, особенно часто служат объектом иммунной атаки. В низких титрах антиспермальные иммуноглобулины регулярно регистрируются у здоровых мужчин (К.Тунг, 1975), предполагается даже их участие в естественной стимуляции сперматогенеза (П.Э.Бигацци, 1983). В то же время, антиспермальная аутоаллергия - весьма типичная причина бесплодия; в том числе, она обнаружена у значительного числа хронических алкоголиков -до 60% обследованных (Д. ван Тиль и соавт, 1977). По данным Назрул-Ислама и соавторов (1982) высокие титры антиспермальных изоантител наблюдаются у женщин при большом числе половых партнёров, что способствует бесплодию. Все эти данные позволяют утверждать, что отсутствие контакта незрелых лимфоцитов с антигенами благоприятствует развитию аутоиммунных ответов.
Элиминация аутореактивных незрелых Т-лимфоцитов в тимусе происходит за счет того, что в норме D-клетки тимуса (и возможно, в какой-то степени тимические эпителиальные и сами лимфоидные клетки) синтезируют и презентируют развивающимся тимоцитам (в комплексе с соответствующими собственными ГКГС-антигенами) разнообразные олигопептиды, соответствующие процессированной форме всего репертуара секвенциальных детерминант аутоантигенов. Этот репертуар не бесконечен, так как речь идёт не о конформационных детерминантах, которых существует, вероятно, великое множество, а о сравнительно ограниченном числе олигопептидных комбинаций, присущих белкам данного индивида. CD8-положительные цитотоксические супрессорные Т-клетки экспрессируют в контексте антигенов ГКГС I класса собственные антигены и устраняют аутореактивные незрелые Т-клетки (вето-эффект). Таким образом, аутореактивные Т-клоны в тимусе погибают (клональная делеция или обрыв клонирования), поэтому в периферических органах иммунной системы обнаруживаются лишь немногие аутореактивные Т-хелперы-индукторы и аутореактивные Т-киллеры-супрессоры, которые в норме "молчат" благодаря посттимическим механизмам толерантности (клональная анергия), включающим антиидиотипическую, антигенспецифическую и неспецифическую супрессию (А.Ройт, 1994; Дж.Миллер 1994).
|
Аутореактивные В-лимфоциты в своей дифференцировке не проходят подобного этапа, поэтому они не элиминируются и в норме присутствуют в значительном числе (так, С.Хох и соавторы (1983) у здоровых индивидов и больных СКВ обнаружили одинаковое количество периферических аутореактивных В-клонов). Более того, новые аутореактивные В-клоны могут создаваться постнатально, в результате соматического мутирования, а также приобретать аутореактивный потенциал при проникновении перекрёстно-реагирующих экзогенных антигенов (Х. Вигселл, 1988). Однако, не получая эффективной помощи от молчащих аутореактивных Т-хелперов и подвергаясь прямой супрессии (делеция клонов, встречающихся с мембранно-связанными аутоантигенами в костном мозге и тканях, анергия циркулирующих клонов, наступающая под действием антиидиотипов и циркулирующих мономерных аутоантигенов), аутореактивные В-клетки в норме обеспечивают незначительные титры аутоантител, используемых, очевидно, для комплементарной регуляции. Аутотолерантности способствуют отосительная изоляция и секвестрация внетимических антигенов, отсутствие на большинстве соматических клеток в нормальных условиях антигенпредставляющего аппарата - то есть гликопротеидов ГКГС II класса, а также повышение порога отвечаемости аутореактивных клеток с помощью иммуносупрессорных лимфокинов и гормонов.
Решающим механизмом супрессии служит подавление аутореактивных клонов путём связывания антиидиотипических аутоантител (И.Урбэн, 1984), то есть аутоиммунитет сдерживается … самим аутоиммунитетом!
Аутотолерантность не является абсолютно жёсткой. Аутоантитела в норме определяются у абсолютно здоровых индивидов. Их присутствие, само по себе, не считается признаком патологии. Здоровые лица вырабатывают аутоантитела к различным белковым и небелковым аутоантигенам: белкам цитоскелета (С.Аврамеас и соавт., 1983), миелину (Т.Иджингтон, Д.Д’Алезио 1970), внеклеточным протеинам- эластину и коллагену (Б.Джульберт и соавт, 1983), C3-фрагменту комплемента (Н.Роуз, 1983), липопротеидам (Ц.Венсен, Ж.-П.Ревильяр, 1983), альбумину (А.Чалугару и соавт., 1983), b2-микроглобулину (Э.Шонди и соавт. 1983); клеткам (например, тимоцитам - В.Сингх, М.Хоффман 1984, нейронам и нейроглиальным элементам - П.Кеннеди, Р.Лисяк, 1979); внутриклеточным антигенам (например, митохондриям - Ф.Оксман, Э.Огайон (1980), ряду ферментов (Х.Лутц, Г.Випф 1983). Особенно важно, что имеется физиологический аутоиммунитет к ядерным антигенам (нативным нуклеогистонам - Р.Гоббс и др. 1983, ДНК - А.М.Поверенный (1986), кариолемме - Н.Абуаф (1982), комплексам ДНК и негистоновых белков хроматина - В.М.Ермекова и соавт. (1981). Это служит явным доказательством вовлечения в идиотип-антиидиотипическую регуляторную сеть не только поверхностных и цитоплазматических рецепторов, но и элементов генома.
|
Аутоантитела используются для иммунологической регуляции клеточных функций соматических и лимфоидных клеток и для контроля их пролиферации через рецепторы клеточной поверхности и цис-регуляторные элементы хроматина, против которых они могут быть направлены (А.Ш.Зайчик и соавт., 1981-1988, Д.Петраньи, 1982). Ввиду относительно низких титров аутоантител, обеспечивающихся отсутствием активации аутореактивных клонов из-за отсутствия или молчания соответствующих аутореактивных Т-хелперов, а также благодаря быстрому эндоцитозу комплексов антитело-рецептор, эти аутоантитела не способны вызывать повреждения собственных клеток.
В норме нередко проявляются регуляторные эффекты тех аутоантител, которые способны взаимодействовать со специализированными аутоантигенами: рецепторами, гормонами, ферментными комплексами. Именно поэтому столь распространен физиологический аутоиммунитет против эндокриноцитов: у здоровых индивидов обнаружены аутоантитела, стимулирующие рост (Я.Э. Рисдаль и соавт. 1984) и функции (Р.Браун и соавт. 1983) клеток щитовидной железы, иммуноглобулины к тестикулам (Т.М.Зеленская 1981), коре надпочечников (У.Рэйли, М.МакЛарен 1984), белковым гормонам и цитокинам (С.Пол и соавт. 1985), антигенам гипофиза (Б.Л.Ханзен, 1986, У.Бойд, А.Питерс 1986). Иммуноглобулины могут в норме и при патологии служить стимуляторами, либо блокаторами рецепторно-опосредованных процессов и, возможно, дерепрессорами транскрипции определённых генетических программ. Показано, что антитела против ядерных антигенов могут in vivo стимулировать синтез РНК и ДНК в клетках-мишенях, проникая в клеточные ядра. (А.Ш.Зайчик, 1988; Л.П.Чурилов, 1988). М.Гросс и Р.Редмэн доказали возможность регуляции трансляции в ретикулоцитарном лизате антителами (1986). По мнению П.Н.Грабаря (1963,1975), аутоантитела могут участвовать в регуляции клеточных функций и опосредованно, через элиминацию и транспортировку аутоантигенов, а Н.В.Ильчевич (1988) предполагает, что большое значение имеет энзиматическая и антиэнзиматическая роль аутоантител. Физиологические аутоантитела и антитела к неоантигенам расцениваются разными авторами, как агенты запрограммированной гибели клеток (М.Кэй, 1983), регуляторы дифференцировки (П.Вертосик, Р.Келли; 1983), стимуляторы физиологической и репаративной регенерации (А.Г.Бабаева, 1986) и даже “факторы естественной радиопротекции” (Н.Н.Клемпарская, Г.А.Шальнова, 1978).
Выше в разделе "Недеструктивные последствия взаимодействия клеток с антителами" принципиально рассмотрены основные виды регуляторных эффектов подобных аутоантител. Ниже в разделе "Аутоаллергия" указаны формы патологии, связанные с антирецепторной аутоаллергией.
Не только воспалительные, но и дизрегуляторные аутоиммунные заболевания возникают при достаточно высоких титрах аутоантител. В норме титры аутоантител значительно ниже, поэтому их эффект не замещает и не превосходит действие нормальных эндокринных или нервных регуляторов (гормонов, медиаторов и прочих биоактивных веществ), а лишь дополняет его. Физиологические аспекты аутоиммунитета еще недостаточно изучены, однако неоднократно доказана возможность действия аутоантител как через поверхностные клеточные рецепторы, так и при их проникновении в клетку, в т.ч. в ядро, и при взаимодействии с разнообразными регуляторными элементами (А.Ш.Зайчик и соавт. 1969-1991). Установлено, что иммуноглобулины, рецепторы Т-лимфоцитов, MHC-антигены, а также рецепторы для гормонов и других биорегуляторов, как и сами сигнальные молекулы, кодируются генами, входящими в одно суперсемейство распознающих белков. M. Норкросс показал (1984), что антиген Thy-1 поверхности лимфоцитов, участвующий в клеточной кооперации и один из синаптических белков ЦНС иммунологически идентичны. Дж.Э. Блэлок рассмотрел иммунную систему, как сенсорный орган, обеспечивающий чувство антигенности и экспериментально доказал продукцию нейрогормонов (и даже СТГ!) лимфоцитами и цитокиноподобный эффект пептидов нейроэндокринной системы (1984, 1991). В соавторстве с K. Бостом (1986, 1989), он доказал, что комплементарные биорегуляторы и рецепторы кодируются комплементарными и-РНК и комплементарными цепями ДНК. В настоящее время принято включать иммунную систему, наряду с эндокринной и нервной, в единую коммуникативно-интегративный регуляторный аппарат, действующий на основе комплементарных взаимодействий (см. также выше с. 29, 62). С этой точки зрения к аутоиммунной патологии следовало бы относить как усиление, так и ослабление аутоиммунных реакций, однако традиционно принято считать аутоиммунными заболеваниями лишь те, при которых аутоиммунные реакции патологически увеличены.
|
|
Двойное оплодотворение у цветковых растений: Оплодотворение - это процесс слияния мужской и женской половых клеток с образованием зиготы...
Семя – орган полового размножения и расселения растений: наружи у семян имеется плотный покров – кожура...
История создания датчика движения: Первый прибор для обнаружения движения был изобретен немецким физиком Генрихом Герцем...
Общие условия выбора системы дренажа: Система дренажа выбирается в зависимости от характера защищаемого...
© cyberpedia.su 2017-2024 - Не является автором материалов. Исключительное право сохранено за автором текста.
Если вы не хотите, чтобы данный материал был у нас на сайте, перейдите по ссылке: Нарушение авторских прав. Мы поможем в написании вашей работы!