Генные мутации. Хромосомные аберрации. Геномные мутации.

Мутация – это качественное, прерывистое, устойчивое изменение в генотипе, передающееся потомству и определенным образом влияющее на признак. Свойства мутации:

-возникают внезапно;

-наследуются;

-ненаправлены;

-могут возникать повторно.

Классификация мутаций:

По причине возникновения мутации подразделяются на:

· спонтанные (самопроизвольные) – возникают под действием естественных мутагенных факторов внешней среды без вмешательства человека;

· индуцированные – появляются в результате направленного воздействия определенных мутагенных факторов.

По месту возникновения выделяют:

· соматические мутации – появляются в соматических клетках;

· генеративные мутации – происходят в половых клетках.

В зависимости от характера влияния на жизнедеятельность организмов различают:

· летальные мутации – вызывают гибель организма;

· сублетальные мутации – снижают жизнедеятельность;

· нейтральные мутации – не влияют на жизнедеятельность.

По проявлению в зиготе генные мутации подразделяют на:

· доминантные;

· субдоминантные;

· рецессивные.

По характеру изменений генетического аппарата различают:

· геномные мутации – обусловлены изменением числа хромосом;

· хромосомные аберрации – обусловлены изменением структуры хромосом;

· генные мутации – обусловлены изменением молекулярной структуры гена.

Геномные мутации обусловлены нарушениями, происходящими во время мейоза или митоза. Выделяют полиплоидии и гетероплоидии.

Полиплоидия – это изменение числа хромосом в кариотипе кратное гаплоидному набору.

Причины формирования полиплоидии:

1.Полиплоидия может быть следствием не расхождения всех хромосом при мейозе у одного из родителей. В результате обр.диплоидная половая клетка (2n). После оплодотворения ее нормальной гаметой формируется триплоид (3n). У человека мозаичная форма триплоидии была открыта в начале 60-х годов XX века, а полная в 1967 году. Кариотип полной формы 69,XXX или 69,XXY, мозаичной 69,XXX/46,XX и др. В большинстве случаев триплоидия – это летальная мутация, причем летальный эффект наблюдается в эмбриональном развитии.

2.Может наблюдаться соматическая мутация – не расхождение всех хромосом при делении клеток эмбриона (нарушение митоза). Это приводит к появлению тетраплоида (4n) полной или мозаичной формы. У человека тетраплоидия (92,XXXX) – летальная мутация.

Гетероплоидия или анэуплоидия – изменение числа хромосом, не кратное гаплоидному набору. Анэуплоидия может выражаться например в наличии добавочной хромосомы (n+1), (2n+1) или в нехватке какой-либо хромосомы (n-1), (2n-1). Гетероплоидия может возникнуть, если в анафазе мейоза-Iгомологичные хромосомы одной или нескольких пар не разойдутся. В этом случае обе хромосомы пары направляются к одному и тому же полюсу клетки, что приводит к образованию гамет, содержащих на одну или несколько хромосом больше или меньше, чем в норме. Это явление известно под названием не расхождения. Когда гамета с недостающей или лишней хромосомой сливается с нормальной гаплоидной гаметой, то образуется зигота с нечетным числом хромосом. Анэуплоидия приводит к изменениям в строении и к снижению жизнеспособности организма. У человека нарушение сбалансированного набора хромосом влечет за собой хромосомные болезни, такие как

Синдром Дауна (47, XX, 21+; 47,XY,21+),

Синдром Патау (47, XX, 13+; 47, XY, 13+),

Синдром Эдвардса (47, XX, 18+; 47, XY, 18+),

Синдром Шерешевского-Тернера (45, X0),

Синдром Клайнфельтера (47, XXY; 48, XXXY; 49, XXXXY).

Хромосомные аберрации – это это изменения структуры хромосом. Они обусловлены нарушениями кроссинговера при мейозе. Выделяют следующие хромосомные аберрации:

1. Инверсия возникает в результате вырезания участка хромосомы, который поворачивается на 180⁰, а затем вновь встраивается на прежнее место. Если инвертированный участок включает центромеру, то инверсия называется перицентрической, если не захватывает - парацентрической. При этом количество генов в генотипе не изменяется, но возможны фенотипические изменения. Это показывает, что последовательность генов в данной хромосоме может быть небезразлична для из действия. Хромосомные перестройки, которые не приводят к потере генов и не изменяют фенотип, называются сбалансированными. Однако у носителей сбалансированной инверсии во время мейоза нарушаются конъюгации и кроссинговер, что приводит к разрывам хромосом и образованию гамет, отличающихся от нормы.

2. Транслокация – перемещение участка одной хромосомы на другую в хромосомном наборе. Особый вид транслокаций – робертсоновскиетранслокации (или центрические слияния) – две хромосомы сливаются в одну. Примером является транслокационная форма синдрома Дауна (транслокация 21-й хромосомы на 21). Наиболее распространены реципрокные транслокации, при которых происходит обмен участками между двумя гомологичными или негомологичными хромосомами. Могут повреждаться половые хромосомы или аутосомы. Носители хромосомной транслокациифенотипически здоровы, но потомки могут иметь хромосомные болезни.

3. Делеция или нехватка – утрата хромосомой какого-нибудь участка (промежуточного или концевого). Нехватки в средней части хромосомы приводят организм к гибели, утрата незначительных участковы вызывает изменение наследственных свойств. Так, при делеции участка одной из хромосом у кукурузы ее проростки лишены хлорофилла. У человека делеции приводят к хромосомным болезням: синдром 4p- (Вольфа-Хиршхорна) – делеция в 4 паре аутосом; синдром 5p – («кошачьего крика») – делеция короткого плеча в 5 паре аутосом; синдром 13p- (Орбели) – делеция в 13 паре аутосом.

4. Дупликация или удвоение связано с включение в хромосому лишнего дублирующего участка. Это ведет к появлению нового признака. Так, у дрозофилы ген плосковидных глаз (вместо круглых) обусловлен удвоением участка одной из хромосом.

С хромосомными аберрациями связаны следующие синдромы:

Синдром Вольфа-Хиршхорна (синдром 4р-). Кариотипы 46,XX,4p- или 46,XY,4p. Основными клиническими признаками заболевания являются: низкая масса тела при рождении, микроце­фалия, клювовидный нос, гипертелоризм, микрогнатия, маленький рот сопущенными уголками рта. Уши крупные, оттопыренные, мочка и завиток, как правило, не выражены. Часто встречаются расщели­ны губы и неба. У мальчиков встречаются гипоспадия и крипторхизм. Из внутренних пороков - поликистоз почек и поражение сердечно-­сосудистой системы. Ведущим клиническим признаком является за­держка психомоторного развития.

Синдром "кошачьего крика" (моносомия 5р). Кариотип 46,XX,5p- или 46,XY,5p-. Диагностическими признаками заболевания яв­ляются: микроцефалия, необычный крик или плач, напоминающий мяуканье кошки (особенно в первые недели после рождения); антимонголоидный разрез глаз, косоглазие, лунообразное лицо, гипертелоризм, широкая переносица. Ушные раковины низко посажены и деформированы. Имеет сяпоперечная ладонная складка, клинодактилия, синдактилия. Умственная отсталость в стадии имбецильности. Иногдавстречаются крипторхизм и аномалии почек. Большинство больных погибают в первые годы жизни.

Синдром Орбели (синдром 13q-). Кариотип 46,XX,13p- или 46,XY,13p-. Дети с синдромом Ор­бели рождаются с низкой массой тела. Основными диагностически­ми признаками заболевания являются: микроцефалия с признаками краниостеноза; асимметрия лица; широкая, выступающая перено­сица; гипертелоризм, эпикант; маленький подбородок. Имеет место глазная патология, включающая микрофтальмию, катаракту и стра­бизм. Скелетные аномалии представлены гипоплазией 1 пальца ки­сти и 1 пястной кости, клинодактилией. Больные отличаются резким от­ставанием в физическом и психическом развитии. Умственная от­сталость в стадии имбецильности или идиотии. Дети с грубыми по­роками умирают до года, хотя отмечены пациенты в возрасте стар­ше 40 лет.

Генные мутации связаны с изменениями структуры гена. Существуют различные типы генных мутаций, связанных с добавлением, выпадением или перестановкой оснований в гене. Это дупликация, вставки, делеции, инверсии или замены оснований. Во всех случаях они приводят к изменению нуклеотидной последовательности, что влечет образование измененного полипептида. Генные мутации в большинстве случаев проявляются фенотипически и являются у человека причиной многих генных болезней, таких как фенилкетонурия, галактоземия и др.