Вода для инъекций (Aqua pro injectionibus)

По ГФ XI вода для инъекций должна отвечать требованиям, предъявляемым к воде дистиллирован­ной, и быть апирогенной.

Воду для инъекций получают в асептических условиях на основании приказа Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г. «Санитарные требования к полу­чению, транспортировке и хранению воды дистилли­рованной и воды для инъекций». Получение воды для инъекций производят в дистилляционной комнате асептического блока, где категорически запрещается выполнять какие-либо работы, не связанные с дистил­ляцией воды.

Получение воды для инъекций производится с помощью аквадистилляторов согласно прилагаемым к ним инструкциям (см. 9.2).

Известно, что пирогенные (высокомолекулярные соединения) вещества нелетучи и не перегоняются

с водяным паром. Загрязнение дистиллята пироген-ными веществами происходит путем перебрасывания мельчайших капель воды или уноса их струей пара в конденсатор. Поэтому главной задачей при полу­чении воды для инъекций является отделение капе­лек воды от паровой фазы. Для этой цели предложены аппараты, в которых в отличие от обычного дистил­лятора водяной пар проходит через специальные приспособления различной конструкции — сепараторы. По конструкции они бывают центробежные, пленоч­ные, объемные, массообменные, комбинированные. В центробежных сепараторах создается вращательное движение сепарируемого пара и под действием уско­рений частицы влаги интенсивно выделяются из пото­ка пара. Пленочные сепараторы состоят из набора пластинок различного профиля, через зазоры которых проходит сепарируемый пар. В объемных сепараторах капли воды выпадают из потока пара под действием силы тяжести. В комбинированных используется сочетание двух или нескольких видов сепарации. В некоторых аппаратах пар проходит длинный изви­листый путь и на пути в конденсатор постепенно теряет капельно-жидкую фазу.

К числу таких аппаратов относится аквадистил-лятор Д-25 (ДЭ-25), воду дистиллированную в кото­ром получают путем тщательной сепарации пара, проходящего через отражательные экраны, располо­женные в верхней части камеры испарения. Аппарат снабжен автоматическим устройством — датчиком уровня, предохраняющим электронагреватели от перегорания в случае понижения уровня воды ниже допустимого. Производительность аппарата 25 л/ч (см. главу «Вода дистиллированная»). Несмотря на то что данный аквадистиллятор используют в основ­ном для получения воды дистиллированной, он при правильной эксплуатации дает воду апирогенную.

Для получения воды апирогенной предложен ряд аппаратов различной конструкции, к числу которых относятся аппараты АА-1, А-10 (ДА-10), АЭВС-4, АЭВС-25, АЭВС-60.

Аппарат для получения воды апирогенной АА-1 — аквадистиллятор апирогенный электрический имеет номинальную производительность 1 л/ч. Конструкция и принцип работы аппарата незначительно отличаются от аквадистиллятора ДЭ-25 (рис. 22.1). Основными

Рис. 22.1. Аппарат для получения воды апирогенной (АА-1) Объ­
яснение в тексте. ''

частями аппарата являются камера испарения (10) с сепаратором (8), конденсатор (1), сборник-урав­нитель (25) и электрощит. Камера испарения (10) снаружи защищена стальным кожухом (9), пред­назначенным для уменьшения тепловых потерь и предохранения обслуживающего персонала от ожогов. о дно (12) камеры вмонтированы четыре электро­нагревателя (11). В камере испарения (10) вода (с добавлением химических реагентов), нагреваемая электронагревателями (11), превращается в пар который через сепараторы (8) и паровую трубку (7)' поступает в конденсационную камеру (3), охлаждае­мую снаружи холодной водой, и, конденсируясь,

превращается в воду апирогенную. Вода апирогенная вытекает через ниппель (5). Для предотвращения повышения давления в камерах (3) и (10) имеется предохранительная щель 6, через которую может выйти излишек пара.

Охлаждающая вода, непрерывно поступая через вентиль (4) в водяную камеру (2) конденсатора (1), по сливной трубке (15) сливается в сборник-уравни­тель (25), сообщающийся с камерой испарения (10), предназначенный для постоянного поддержания уров­ня воды в ней. В начале работы аппарата вода за­полняет камеру испарения до установленного уровня. В дальнейшем, по мере выкипания, вода будет посту­пать в камеру испарения частично, основная же часть через штуцер (26) будет сливаться в канализацию. Для визуального наблюдения за уровнем воды в каме­ре испарения (10) на штуцере сборника-уравните­ля (25) имеется водоуказательное стекло (27).

Сборник-уравнитель (25) также, предназначен для смешивания воды с химическими реагентами, добав­ляемыми в камеру испарения для получения качест­венной апирогенной воды, отвечающей требованиям фармакопеи. Для этой цели в сборнике-уравнителе имеется специальная трубка, через которую химиче­ские реагенты поступают в камеру испарения (10) вместе с водой. Строгая дозировка химических ре­агентов обеспечивается специальным дозирующим устройством, состоящим из двух стеклянных со­судов (22) с капельницами (24), двух фильтров (21) и двух дозаторов (18), соединенных резиновыми трубками.

Дозирующее устройство соединено со сборником-уравнителем (25) через капельницы (24). Крепление дозирующего устройства осуществляется на кронштей­не (19), в котором имеются специальные отверстия для стеклянных сосудов (22), закрепляемых при помо­щи резиновых колец (20), и специальные пазы, в которые свободно вставлены дозаторы (18). Дозато­ры (18) крепятся на кронштейне (19) контргайка­ми (17). Таким образом, получение воды апирогенной обеспечивается за счет тщательной сепарации пара, а также за счет добавления в воду по необходимости химических реагентов: калия перманганата, квасцов алюмокалиевых и натрия гидрофосфата, для чего имеется специальное дозирующее устройство, со-

стоящее из двух стеклянных сосудов с капельницами, фильтрами и дозаторами. В один сосуд помещают раствор натрия гидрофосфата и квасцов алюмока­лиевых, в другой — раствор калия перманганата. Дозирующее устройство устанавливают так, чтобы на один литр воды подавалось 0,152 г калия перман­ганата, 0,228 г квасцов алюмокалиевых и 0,228 г натрия гидрофосфата. К сожалению, вода до дистил­ляции не освобождается от солей, придающих ей жесткость.

Аппарат А-10 работает с производительностью (10 л/ч), но является технически более совершенной моделью. Получение воды апирогенной в нем обеспе­чивается за счет тщательной сепарации пара, про­ходящего через отражательные экраны сепаратора, расположенные в верхней части камеры испарения, а также за счет добавления в воду необходимых химических реагентов. Аппарат снабжен датчиком уровня воды, предотвращающим перегорание электро­нагревателей путем автоматического их отключения от электросети, если уровень воды в камере испарения будет ниже допустимого.

В настоящее время выпускают три типа дистилля­торов (АЭВС-4, АЭВС-25 и АЭВС-60). Они отличают­ся друг от друга производительностью, габаритами и потреблением электроэнергии.

Аппарат АЭВС-4А (дистиллятор электрический с водоподготовкой для получения воды апирогенной) представляет собой стационарную установку, состоя­щую из следующих основных частей: испарителя, сборника воды для инъекций, трубопроводов, электро­шкафа и противонакипного магнитного устройства (ПМУ).

Работа аппарата осуществляется следующим об­разом: на линии подачи водопроводной воды на­ходится противонакипное магнитное устройство для освобождения исходной (водопроводной) воды от солей и различных примесей, затем вода попадает в' охлажденную рубашку сборника и испаритель. После достижения заданного уровня излишки воды сбрасываются в канализацию. Образующийся в каме­ре испарении пар проходит через сепаратор и затем по трубопроводу поступает в сборник, в котором благодаря водяной охлаждающей рубашке пар охлаж­дается и конденсируется. После заполнения сборника

Рис. 22.2. Аппарат для получения воды апирогенной. Объяснение в тексте.

водой электронагреватель в камере испарения отклю­чается. Производительность аппарата — 4 л/ч.

АВЭС-25 (дистиллятор электрический с водопод-готовкой для получения апирогенной воды) представ­ляет собой стационарную установку. Аппарат состоит из следующих основных частей: испарителей и II ступе­ней (2), конденсатора (1), сборника воды для инъек­ций (3) (рис. 22.2).

На линии подачи водопроводной воды в испарителе вмонтировано противонакипное магнитное устройство, предназначенное.для предварительной очистки исход­ной воды. Одновременно с подачей воды в испари­тель по специальному трубопроводу водопроводная

вода подается в охлаждающую рубашку сборника. Образующийся в испарителе I ступени пар проходит через сепаратор и затем по паропроводу поступает в нагревательную камеру испарителя II ступени.

Пароводяная смесь из нагревательной камеры и пар, прошедший через сепаратор испарителя II ступе­ни, поступают по трубопроводам в сборник. В сборни­ке благодаря его водяной охлаждающей рубашке проходит конденсация пароводяной смеси и собирает­ся вода для инъекций.

Аппарат АЭВС-60 представляет собой аквадистил-лятор с водоподготовкой для получения воды, апиро­генной стационарного типа (производительность 60 л/ч). Принцип работы его тот же, что и у аппара­та АЭВС-25.

Вода деминерализованная (Aqua demineralisata) в медицинской практике применяется наряду с водой для инъекций, для изготовления инъекционных раст­воров. Вода деминерализованная для инъекционных растворов получается путем пропускания исходной воды через стерилизующий фильтр и свежерегенери-рованные иониты: пористые сильнокислотные катиони-ты и высокоосновные аниониты в Н- и ОН-формах, так как они после тщательной отмывки не выделяют в воду никаких примесей. В качестве катионита ис­пользуют КУ-23 или его аналог КУ-2-8пч, в качестве анионита АВ-171 или АВ-17-8пс. Ионообменные смолы перед употреблением и периодически по мере исто­щения обменной емкости подвергают регенерации. В качестве стерилизующего фильтра используют фильтр Сальникова («СФ-5»). Можно использовать и другие, гарантирующие стерильность пропущенной через них воды фильтры: пористые стеклянные, фар­форовые, керамические, миллипоровые.

В процессе получения воды осуществляют постоян­ное наблюдение за показаниями кондуктометра для определения электросопротивления воды, т. е. осуще­ствляют контроль за глубиной обессоливания воды.

Воду деминерализованную для инъекционных раст­воров контролируют в соответствии со статьями ГФ XI «Вода дистиллированная» и «Вода для инъекций». Срок хранения — не более 24 ч.

Большое значение для качества воды имеет способ ее сбора и хранение (см. 9.2).

Хранить соду для инъекций необходимо в закрытых

Рис. 22.3. Сборник воды для инъекций.

сосудах, защищенных от по­падания углерода диоксида и пыли. Сосуды необходимо час­то мыть и стерилизовать.

Для этой цели рекомендо­ваны сборники воды для инъек­ций, которые предназначены для сбора, хранения и стерили­зации воды в аптеках и стацио­нарных лечебных учреждениях. Вместимость сборников 40 л (СИ-40) и 100 л (СИ-100). Сборники воды для инъекций (рис. 22.3) сделаны из нержа­веющей стали, снабжены труб­чатыми электронагревателями, фильтром воздуха, устройством для наблюдения за уровнем воды, питающим патрубком, сливным краном и температурным датчиком, отключаю­щим электронагреватели при повышении температуры стенок сборника выше 100°С. Сборники могут при­соединяться к одному или нескольким аппаратам для получения воды для инъекций, работающим одновре­менно.

Для сохранения стерильности воды апирогенной в ряде аптек осуществляют подачу ее от аквадистил-лятора к рабочему месту ассистента по стерильному стеклянному трубопроводу. На пути следования по трубопроводу вода стерилизуется ультрафиолетовой радиацией с помощью увиолевых бактерицидных ламп. Хранение в сборниках воды для инъекций и пода­ча ее на рабочее место ассистента осуществляется в соответствии с приказом Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г. Вода для инъекций применяется свежепере-гнанной. Хранится в асептических условиях. Годна к употреблению не более 24 ч.

Контроль качества воды для инъекций. На основа­нии приказа Минздрава СССР № 573 от 30.11.62 г. вода для инъекций контролируется ежедневно в соот­ветствии со статьями ГФ XI «Вода дистиллированная»

и «Вода для инъекций». СЭС два раза в квартал проверяет воду на стерильность и один раз в квартал на пирогенность.

22.1.2. Неводные растворители

В ГФ XI отмечено, что наряду с водой для инъек­ций могут использоваться и неводные растворители. Это масла жирные, разрешенные к медицинскому применению, и этилолеат. В качестве комплексного растворителя могут быть использованы этанол, гли­церин, пропиленгликоль, ПЭО-400, спирт бензиловый, бензилбензоат и др., разрешенные к медицинскому применению. Неводные растворители обладают раз­личной растворяющей способностью, антигидролизны­ми, стабилизирующими, бактерицидными свойствами и способностью удлинять или усиливать действие лекарственных веществ.

Для изготовления инъекционных растворов приме­няют неводные растворители, как индивидуальные, так й^смёиГанныё!водно-глицериновые, спирто-водно-глицериновые и др. Весьма широко применяются смеси растительных масел с бензилбензоатом, этилолеатом. Смешанные растворители обладают большей раство­ряющей способностью, чем каждый растворитель в отдельности. В настоящее время сорастворители широ­ко используют для получения инъекционных растворов веществ, труднорастворимых в индивидуальных раст­ворителях (гормонов, витаминов, антибиотиков, барби­туратов и др.).

■ Масла жирные (Olea pinguia). Для этой цели пригодны маловязкие, легкоподвижные масла, которые легко проходят через узкий канал иглы. Обычно ис­пользуют следующие масла: _миндальное, пе£сиковр.е_ ИЛИ рАриц-г.р^р/уаПчи представляют собой прозрач-

р^^ рдяют собой прозрач

ные маслянистые жидкости, маловязкие, без запаха или со слабым характерным запахом, не растворимые в воде, малорастворимые в этаноле, легкорастворимые в эфире, хлороформе.

ГФ XI требует, чтобы масла для инъекций были получены методом холодного прессования из свежих семян, хорошо обезвожены, не содержали белка, количество мыла должно быть не более 0,001 %. Особое значение имеет кислотность масла. Обычно масло жирное содержит липазы, которые в присут-

ствии ничтожно малого количества воды вызывают омыление масла с образованием свободных жирных кислот. Кислые масла раздражают нервные окончания и могут вызывать болевые ощущения. Масло для инъекций должно иметь кислотное число менее 2,5. К недостаткам масляных растворов следует отнести их высокую вязкость, болезненность инъекций, трудное рассасывание масла и возможность образования гранулем в месте введения. Для уменьшения вязкости в некоторых случаях добавляют этиловый или этил-гликолевый эфир.

Растворимость некоторых веществ в маслах увели­чивают путем добавления сорастворителей (спирт бензиловый, бензилбензоат и др.).

Наиболее широко используется масло перси­ковое (Oleum persicorum), получаемое холодным прессованием семян персика, абрикоса, сливы, алычи. Масло персиковое — прозрачная жидкость светло-желтого цвета, без запаха или со слабым своеобраз­ным запахом, приятного маслянистого вкуса. На воз­духе не высыхает, растворимо в абсолютном этаноле, легко растворимо в эфире, хлороформе. При темпера­туре —10 °С масло не должно застывать, оставаясь жидким и прозрачным; допускается лишь появление тонкой пленки на поверхности масла. Применяется для приготовления инъекционных растворов камфоры, дезоксикортикостерона ацетата, диэтилстильбэстрола пропионата, ретинола ацетата, синэстрола.

Менее распространенным является масло олив­ковое (Oleum olivarum), которое получают холод­ным прессованием свежих плодов оливкового дерева. Прозрачная, светло-желтого или золотисто-желтого цвета маслянистая жидкость, без запаха или со сла­бым своеобразным запахом, непрогорклого вкуса. На воздухе не высыхает, не дает осадка даже при продолжительном отстаивании при 15 °С, образуя прозрачные растворы. Применяется для изготовления 20 % раствора камфоры и 2 % раствора синэстрола.

Для инъекционных растворов применяют и другие невысыхающие масла жирные, разрешенные к меди­цинскому применению.

Другим неводным растворителем является этило­леат (Ethylii oleas). Это сложный эфир ненасыщен­ных жирных кислот с этанолом:

. СНз — (СН₂)₇ — СН = СН — (СН₂)т — СО — О — С₂Н₅

Он представляет собой светло-желтую жидкость, не растворимую в воде, смешивается с этанолом и маслами жирными во всех отношениях. Этилолеат имеет преимущества перед маслами растительными: обладает большей растворяющей способностью, мень­шей вязкостью, имеет постоянный химический состав, легко проникает в ткани, хорошо рассасывается, сохраняет однородность при пониженной температуре. В этилолеате хорошо растворяются витамины, гормо­нальные вещества. Этилолеат применяется, так же как добавка к масляным растворам, для увеличения растворимости лекарственных веществ и понижения вязкости растворов.

Используются также комплексные растворители. Этанол (С2Н5ОН) — Spiritus aethylicus — прозрач­ная бесцветная подвижная летучая жидкость с харак­терным запахом и жгучим вкусом, смешивается во всех соотношениях с водой и глицерином. Для при­готовления инъекционных растворов используют толь­ко этанол-ректификат. Его применяют для улучшения растворимости труднорастворимых в воде соединений и используют как антисептик и сорастворитель при изготовлении растворов сердечных гликозидов: конвал-лятоксина, строфантина К, для улучшения раствори­мости гликозидов травы желтушника и гликозидов из листьев олеандра и др. Этанол может использо­ваться в технологии инъекционных растворов в ка­честве промежуточного растворителя. Этот техноло­гический прием используют для приготовления инъек­ционных растворов некоторых противоопухолевых веществ, не растворимых ни в воде, ни в маслах. С этой целью вещества растворяют в минимальном количестве этанола, смешивают с маслом оливковым (образуется эмульсия), затем этанол отгоняют под вакуумом и получают масляный раствор.

Глицерин (С₃Н₈Оз) — Glycerinum — прозрач­ная бесцветная гигроскопичная жидкость. Он смеши­вается с водой и 95 % этанолом во всех соотношениях, практически не растворим в маслах жирных. Глице­рин применяют в инъекционных растворах в концент­рации до 30 %. В больших концентрациях он обла­дает местным раздражающим действием вследствие нарушения осмотического равновесия в клетках. Глицерин улучшает растворимость в воде сердечных гликозидов. В составе трехкомпонентной системы

вода — этанол — глицерин используется для получе­ния раствора целанида и лантозида. В качестве сорастворителя глицерин используют при изготовлении инъекционных растворов мезатона, фетанола, диба­зола и др.

Спирт бензилов ый (С₆Н₅—СН₂ОН) — Spiritus benzylicus — бесцветная легко подвижная нейтральная жидкость, растворимая в воде 4:100, в 50 % этаноле 1:1. Спирт бензиловый может исполь­зоваться в качестве сорастворителя в концентрации 1 —10% при изготовлении масляных растворов для инъекций. Бензиловый спирт обладает бактериоста-тическим действием, оказывает кратковременный анестезирующий эффект.

Проп и л ен гл и кол ь (СН₃—СНОН—СН₂ОН) — Propylenglycolum — прозрачная, бесцветная вязкая жидкость, смешивается с водой, этанолом, не смеши­вается с маслами жирными. Используют как сораст-воритель и стабилизатор в смеси с водой и добавкой этанола или спирта бензилового. Пропиленгликоль является хорошим растворителем для сульфанилами­дов, барбитуратов, антибиотиков, витаминов А и D, оснований алкалоидов и других лекарственных ве­ществ. Примером может служить смешанный раство­ритель: спирт бензиловый — пропиленгликоль — вода для приготовления растворов барбитуратов.

Полиэтиленгликоль НО—СН₂— (СН₂— —О—CH₂)n—CH₂OH — Polyaethylenglycolum — при­меняют в качестве растворителя для инъекций (м.м.400). Это умеренно вязкая, бесцветная, гигро­скопичная жидкость без вкуса и запаха, устойчивая к действию света, тепла. Полиэтиленгликоль раство­ряется в воде, спиртах, не растворяется в маслах жирных. Применяется чаще всего в смеси с другими растворителями. ПЭГ являются хорошими раство­рителями и стабилизаторами для многих лекарст­венных веществ (барбитураты, эритромицин, анесте­зин, камфора, резерпин, сульфаниламидные пре­параты и др.).

Бензилбензоат (Benzylii benzoas) — бензи­ловый эфир бензойной кислоты СбН₅СОО—СН₂—СбН₅. Это бесцветная маслянистая жидкость, не раство­ряется в воде и глицерине, смешивается с этанолом и маслами жирными. Бензилбензоат значительно увеличивает растворимость в маслах некоторых труд-

нерастворимых веществ, главным образом стероидных гормонов. Кроме того, бензилбензоат предотвращает кристаллизацию веществ из масел в процессе хранения.

ТРЕБОВАНИЯ К ЛЕКАРСТВЕННЫМ ВЕЩЕСТВАМ

Лекарственные вещества, используемые для изго­товления инъекционных растворов, должны отвечать требованиям ТФ, ФС, ВФС, ГОСТ, квалификации х.ч. («химически чистый») и ч.д.а. («чистый для анализа»). Некоторые вещества подвергают дополнителной очист­ке и выпускают повышенной чистоты, квалификации «годен для инъекций». Примеси в последних могут оказывать или токсическое воздействие на организм больного, или снижать стабильность инъекционных растворов.

Токсичные примеси. В глюкозе и желатине (бла­гоприятные среды для размножения микроорганизмов) могут содержаться пирогенные вещества. Поэтому для них определяют тест-дозу на пирогенность в со­ответствии со статьей ГФ «Проверка пирогенности». Глюкоза не должна давать пирогенный эффект при внутривенном введении 5 % раствора из расчета 10 мг/кг массы кролика, желатин — 10 % раствора. Бензилпенициллина калиевую соль также проверяют на пирогенность (тест-доза не должна превышать 5000 ЕД в 1 мл воды на 1 кг массы кролика) и испытывают на токсичность.

Исследование на чистоту. Пригодность некоторых лекарственных веществ для инъекционных растворов определяют на основании дополнительных исследова­ний на чистоту. Кальция хлорид проверяют на раство­римость в этаноле (органические примеси) и содер­жание железа; гексаметилентетрамин — на отсутствие аминов, солей аммония и хлороформа; кофеин-бен-зоата натрия — на отсутствие органических примесей (раствор не должен мутнеть или выделять осадок при нагревании в течении 30 мин). Магния сульфат для инъекций не должен содержать марганца и дру­гих веществ, что отмечено в нормативной докумен­тации.

Примеси, влияющие на стабильность. Например, натрия гидрокарбонат квалификации х.ч., ч.д.а., отве­чающий требованиям ГОСТа 4201—66, а также «годен

для инъекций», должен выдерживать дополнительное требование на прозрачность и бесцветность 5 % раст­вора. Ионов кальция и магния должно быть не более 0,05 %, иначе в процессе термической стерилизации раствора будет появляться опалесценция карбонатов этих катионов. Эуфиллин для инъекций должен со­держать повышенное количество этилендиамина (18— 22 %) как стабилизатор этого вещества вместо 14—18 %, при использовании его для пероральных растворов и выдерживать дополнительное испытание на растворимость. Натрия хлорид (х.ч.), выпускаемый по ГОСТу 4233—77, должен соответствовать требо­ваниям ГФ, калия хлорид (х.ч.) должен отвечать требованиям ГОСТа 4234—65 и ГФ. Натрия ацетат квалификации ч.д.а. должен отвечать требованиям ГОСТа 199—68. Натрия бензоат не должен содержать более 0,0075 % железа. Раствор тиамина бромида для инъекций должен выдерживать дополнительное испытание на прозрачность и бесцветность.

Лекарственные вещества, используемые для при­готовления инъекционных растворов, хранят в отдель­ном шкафу в стерильных небольших штангласах, закрытых притертыми пробками. Штангласы перед каждым заполнением лекарственными веществами моют и стерилизуют в соответствии с приказом Мин­здрава СССР № 581 от 30.04.85 г.