Одна из наиболее популярных теорий атеросклероза, рассматривает атеросклеротический процесс, как реакцию на повреждение эндотелия.

Под повреждением подразумевается немезханическая травма, а его дисфункция, которая проявляется повышением проницаемости и адгезивности, а так же увеличесние секреции прокоагулянтных и сосудосуживающих факторов, в качестве наиболее важного повреждеющего фактора выступает гиперхолестеринемия, при которой изменияется структура эндотелия: увеличивается содержание холестерина и меняется соотнощение холестерин/фосолипиды в мембране эндотелиальных клеток, что приводит к нарушению барьерной функции эндотелия его проницаемости для ЛПНП.

При атеросклеротическом повреждении сосудов, а так же у пациентов, имеющих только факторы риска ИБС, происходит значительное изменение синтеза NO. Сосудистая регуляция функции эндотелия нарушена в атеросклеротически изменных сосудах. Нарушение эндотелийзависимой релаксации регистрировалось у больных, не только страдающих атеросклерозом, но и имеющих лишь факторы риска его развития. У пациентов с ангиографически чистыми сосудами в ответ на эндотелийзависимые стимулы в ряде случаев происходила вазоконстрикция(134). Эта реакция наблюдалась лишь у пациентов, у которых имелся хотя бы один фактор риска атеросклероза, в то же время считается. Что нарушенная функция эндотелия, при лечении донорами NO восстанавливается(125). Отмечается нормализация нарушенной эндотелийзависимой релаксации на ацетилхолин, ингибирование гиперплазии интимы, послне баллонной ангиопластики, снижение сократительной активности гладкомышечных клеток сосудистой стенки, агрегации тромбоцитов, синтеза воспалительных цитокиннов, моноцитарных хемотоксических факторов в области бляшки (36). Снижается уровень экспрессии адгезивных молекул (в частности VCAM ICAM- 1, Р –селектина), инфильтрация сосудистой стенки лейкоцитами и накопление липидов пенистыми клетками(160,161). Отсутствуют прямые данные о влиянии восстановнление NOS на развитие, течение и сходы атеросклероза, то есть реального участия NOS в патогенезе данного заболевания остается неясным. Однако накоплен большой материал о возможны механизмах влияния нарушений в системе NOS на развитие атеросклеротического процесса. Окисленные ЛПНП вызывают значительное угнетение функционирования эндотелиальной синтазы (NOS- 3) и способны подавлять эндотелийзависимую релаксацию артерий, индуцируемую физиологическими эффекторами. Ранее считалось, что связь окисленных ЛПНП с эндотелиоцитами осуществляется через так называемые рецепторы – мусорщики типа в CD- 36 и SR- B1), которые способны связывать ЛПНП любого типа, (как ацетилированные, так и окисленные), однако позже были найдены специфические рецепторы, способные связываться только с окисленными ЛПНП. Индукция экспрессии этого типа рецепторов (члены С – типа лектинового семейства) осуществляется при инкубации клеток с окисленными ЛПНП, а так же под воздействием изменения напряжения сдвига. Кроме того, родемонстрирована возможность нерецепторного воздействия окисленныхъ ЛПНП с эндотелием через систему ЛП – липазы (143). На фоне значительного угнетения тромбообразования релаксирующих факторов окисленные ЛПНП стимулируют синтез вазоконстрикторов, в частности эндотелиина – 1, который не только вызывает стойкий сосудистый спазм, но и влияет на пролиферацию клеток сосудов, и возможно являются индукторами апоптоза, эндотелиоцитов(163). Предполагают, что герпес вирусы (цитомегаловирус, вирус простого герпеса, вирус Эпштейн – Барра) связаны с развитием атеросклероза, повидимому, влияя на этот процесс за счет защиты эндотелиальных клеток от апоптоза, содействую накоплдению холестерина в артериальной стенке, индукции адгезии лейкоцитов и прокоагулянтной активности эндотелиальных клеток, а так же повышение экспрессии цитокинов. Во всяком случае, имеющиеся данные литературы видетельствуют о вероятном участии некоторых инфекционных агентов в индукции воспаления в сосудистой стенке и повреждения эндотелия. (39)
Доказательства того, что инфекция предрасполагает к развитию атеросклеротического поражения сосудов, были получены в исследованиях, в которых было прямо продемонстрировано наличие возбудителя инфекциив стенке пораженногоатеросклерозом сосуда, а так же в эпидемиологических исследованиях, показавших связь между патогенспецифическими антителами класса IgG и атеросклерозом. (123)

ЭНДОТЕЛИТАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ И АРТЕРИАЛЬНАЯ ГИПЕТЕНЗИЯ.

Артериальная гипертензия АГ обладает способностью изменять морфологию и функции эндотелия. По сравнению с пациентами с нормальным артериальным давлением АД в этих случаях развивается усиленное взаимодействие тромбоцитов и моноцитов склетками эндотелия, а повышенное давление крови благоприятствует, кроме того, окислительному стрессу в стенке сосуда, в результате уменьшается зависящая от эндотелия вазодилатация. С возрастом эндотелиальный синтез NO уменьшается в раыной степени, развивается усиленная реактивность эндотелия в отношении сосудосуживающих факторов. В клинической практике врачу практически ежедневно приходиться сталкиваться с тем или иным проявлением ЭД, будь то ИБС, АГ или ХСН. При этом следует помнить о том, что не только эндотелиальная дисфункция способствует формированию и прогрессированию того или иного сердечно – сосудистого заболевания, но и само заболевание нередко способно усугублять эндотелиальное поражение. Длительное воздействие повышенного АД на стенку сосудов в конечном счете может привести с дисфункции эндотелия, в результате чего возрастет тонус гладких мышц сосудов, и будут запущены процессы сосудистонго ремоделирования, одним из проявлений которого является утолщение меди – среднего мышечного слоя сосуда и соответствующее уменьшение диаметра просвета. Как известно, артериолы, чьей основной функцией является поддержание периферического сосудистого соспротивления, имеют мощную медию и отсносительно небольшое просвет, и за счет этого даже незначительное сужение просвета (результат сосудистого ремроделирования) будет сопровождаться существенным ростом периферического сопротивления: уменьшение радиуса артериолы на 5% приведет к повышению сопротивления на 23 %. Повышение же сосудистого сопротивления – один из ключевых факторов становления и прогрессирования АД. Таким образом, оба патологических процесса стимулируют друг друга и круг замыкается.
Бзальный синтез и выделение ЭФР играют важную роль в поддержании дилататорного тонуса артериальных (в гораздо меньшей степени – венозных) сосудов. Снижение синтеза ЭФР или ускорение его распада приводит к преобладанию констрикторных сосудистых реакций над ди3лататорными, вплоть до развития вазоспазма. При этом отмечается высокая корреляция между степенью нарушения эндотелийзависимого расслабления сосудов и тяжестью и проджолжительностью заболевания гипертензией. У больных АГ вазодилатирующий ответ периферических сосудов на ацетилхолин подавлен, что указывает на дисфункцию эндотелия, в связи с этим не исключается возможная этиологическая роль дисфункции эндотелия в развитии АГ, так как снижение ацетилхолинзависимой вазодилатации сохраняется у больных гипертонией даже спустя 5 лет от начала лечения гипотензивными препаратами, снижающими АД, а в эксперименте инфузия ингибиторов NO вызывает значительную гипертонию. Существует альтернативная вероятность, что гипертония вызывает ЭД. На предгипертензивной и ранней гипертензивной стадии, повышение продукции NO имеет компенсаторное значение и ограничивает рост АД. По мере увеличения продолжителньости времени в течение которого фиксировались повышенные величины АД, у обследуемых отмечалась тенденция к снижению уровня NO. Наконец, у больных с развившейся АГ продукция NO существенно снижалась(67, 68,69, 77). Тот факт, что лечение больных гипертонией не приводит к нормализации функции эндотелия может быть объяснен тем, что вызванные АГ изменения необратимы в хронической стадии болезни. Напротив, обратимость таких явлений у животных может объясняться в модели созданной гипертонии (89). Увеличение продукции NO, которое наблюдается у лиц с высоким нормальным АД, по- видимому не может компенсировать колебания АД, так как источником избыточного NO на предгипертензивной стадии является не эндотелиальная а индуцибельная NO – синтаза в макрофагах и гладкой мускулатуре сосудов, активность которой не регулируется напряжением сдвига(69).