Тема лекции №8: Медицинские растворы.

Цель лекции: Ознакомить студентов с медицинскими растворами, их характеристикой, классификацией, номенклатурой, технологическим процессом получения, контролем качества, применением в медицине:

- когнитивный компонент (теоретические знания);

- коммуникативные навыки;

- нормативную базу (ГФ РК, положение о регламентах и др.);

- самообразование.

 

Тезисы лекции:

Растворы — это жидкие гомогенные системы, состоящие из растворителя и одного или нескольких компонентов, распределенных в Нем в виде ионов или молекул.

Медицинские растворы отличаются большим разнообразием свойств, состава, способов получения и назначения. Изготавливаются в основном на фармацевтических производствах системы аптечных управлений Министерства здравоохранения. Отдельные растворы, изготовление которых предусматривает проведение химических реакций, получают на химикофармацевтических заводах.

Растворы имеют ряд преимуществ перед другими лекарственными формами, так как значительно быстрее всасываются в желудочно-кишечном тракте. Недостаток растворов — их большой объем, возможные гидролитические и микробиологические процессы, которые вызывают быстрое разрушение готового продукта.

Знания технологии растворов важны и при изготовлении почти всех других лекарственных форм, где растворы являются полупродуктами или вспомогательными компонентами при изготовлении конкретной лекарственной формы.

Растворы занимают промежуточное положение между химическими соединениями и механическими смесями. От химических соединений растворы отличаются переменностью состава, а от механических смесей — однородностью. Вот почему растворами называют однофазные системы переменного состава, образованные не менее чем двумя независимыми компонентами. Важнейшая особенность процесса растворения — его самопроизвольность (спонтанность). Достаточно простого соприкосновения растворяемого вещества с растворителем, чтобы через некоторое время образовалась однородная система — раствор.

Растворители могут быть полярными и неполярными веществами. К первым относятся жидкости, сочетающие большую Диэлектрическую постоянную, большой дипольный момент с наличием функциональных групп, обеспечивающих образование координационных (большей частью водородных) связей: вода, кислоты, низшие спирты и гликоли, амины и т. д. Неполярными растворителями являются жидкости с малым дипольным моментом, не имеющие активных функциональных групп, например углеводороды, галоидоалкилы и др.

При выборе растворителя приходится пользоваться преимущественно эмпирическими правилами, поскольку предложенные теории растворимости не всегда могут объяснить сложные, как правило, соотношения между составом и свойствами растворов.

Чаще всего руководствуются старинным правилом: «Подобное растворяется в подобном» («Similia similibus solventur»). Практически это означает, что для растворения какого-либо вещества наиболее пригодны те растворители, которые структурно сходны и, следовательно, обладают близкими или аналогичными химическими свойствами.

Растворимость жидкостей в жидкостях колеблется в широких пределах. Известны жидкости, неограниченно растворяющиеся друг в друге (спирт и вода), т. е. жидкости, сходные по типу межмолекулярного воздействия. Имеются жидкости, ограниченно растворимые друг в друге (эфир и вода), и, наконец, жидкости, практически нерастворимые друг в друге (бензол и вода).

1. Очень легко растворимые, требующие для своего растворения не более 1 части растворителя.

2. Легкорастворимые — от 1 до 10 частей растворителя.

3. Растворимые — от 10 до 20 частей растворителя.

4. Труднорастворимые — от 30 до 100 частей растворителя.

5. Малорастворимые — от 100 до 1000 частей растворителя.

6. Очень мало растворимые (почти нерастворимые) — от 1000 до 10 000 частей растворителя.

7. Практически нерастворимые — более чем 10 000 частей растворителя.

Растворимость данного лекарственного вещества в воде (и в другом растворителе) зависит от температуры. Для подавляющего большинства твердых веществ растворимость их с увеличением температуры повышается. Однако бывают исключения (например, соли кальция).

Некоторые лекарственные вещества могут растворяться медленно (хотя и растворяются в значительных концентрациях). С целью ускорения растворения таких веществ прибегают к нагреванию, предварительному измельчению растворяемого вещества, перемешиванию смеси.

Растворы, применяемые в фармации, отличаются большим разнообразием. В зависимости от применяемого растворителя все многообразие растворов можно подразделить на следующие группы.

— Водные. Solutiones aquosae sей Liquores.

— Спиртовые. Solutiones spirituosae.

— Глицериновые. Solutiones glyсerinatae.

— Масляные. Solutiones oleosae seu olea medicata.

По агрегатному состоянию растворимых в них лекарственных веществ:

— Растворы твердых веществ.

— Растворы жидких веществ.

— Растворы с газообразными лекарственными средствами.

К растворителям, используемым при приготовлении жидких лекарственных форм, предъявляют определенные требования:

— они должны быть стойкими при хранении, химически и фармакологически индифферентными;

— иметь высокую растворяющую способность;

— не обладать неприятным вкусом и запахом;

— должны быть доступными по стоимости;

— не являться средой для развития микроорганизмов.

Исходя из химической классификации, все жидкие дисперсные

системы разделяют на неорганические и органические соединения.

Растворы жидких веществ

Жидкости по отношению друг к другу обнаруживают разнообразную способность к смешиванию (взаимному растворе­нию): от полной нерастворимости и до смешиваемости в любых количественных соотношениях.

В форме водных растворов обычно применяются жидкие лекарственные вещества, обладающие полной взаимной растворимостью, но могут быть прописаны и вещества с огра­ниченной растворимостью в воде. В случае растворения полярных соединений происходят гидратация полярных молекул и диссоциация их в растворе на свободные гидратированные ионы Например, так себя ведут молекулы НС1, диссоциирующие в водных растворах на свободные гидратированные ионы Н⁺ и С1

При растворении неорганических кислот в воде наблюдается выделение теплоты. Например, теплота растворения H₃SO₄ равна +22,07 ккал/(г - моль), НС1 +17,94 ккал/(г • моль), HNO₃ +7,95 ккал/(г • моль). Очевидно, что во всех этих случаях положительный эффект гидратации значительно выше отрицательного теплового эффекта разрушения ассоциатов молекул. Аналогичная картина имеет место и при растворении этилового спирта в воде.

При растворении жидкостей в жидкости заметнее, чем при растворении твердых веществ в жидкости, происходит увеличение или уменьшение суммарного объема. Увеличение суммарного объема обычно зависит от разрушения ассоциатов молекул. Уменьшение суммарного объема (сжатие, концентрация) чаще всего вызывается образованием соединений между смешивающимися Жидкостями.

Изменение объема раствора, если оно вызвано его самоохлаждением или саморазогреванием при приготовлении, носит временный характер и должно учитываться при приготовлении Растворов по объему. Впервые диффузионный механизм растворения описал А. Н. Шукарев в 1896 г. По этому уравнению скорость процесса зависит от разности концентраций и поверхности раздела фаз, Современная теория о растворении твердых тел исходит из представления об этом процессе как о кинетике гетерогенных межфазные процессы (химические). Эта теория развита в трудах ученых А. Б. Здановского, М. Товдина, О. Брама и др.Исходным положением диффузионно-кинетической теории следует считать наличие пограничного диффузионного слоя и его влияние на изменение скорости процесса.

Кинетика процесса растворения описывается следующим

уравнением:

где D — коэффициент диффузии;

Ч — коэффициент скорости межфазного процесса;

пограничного диффузионного

коэффициент скорости межфазного процесс

эффективная толщина пограничного диффузионного слоя, м;

S — поверхность твердой фазы, м^г;

С₀— концентрация насыщенного раствора, кг/м³;

C_t — концентрация раствора в данный момент времени, кг/м;

-— — количество вещества, растворившегося в единицу

времени (скорость растворения), кг/с;

п — порядок реакции растворения. В воде почти для всех лекарственных веществ равен единице (кинетическая область растворения).

Константа скорости растворения K_v при постоянном объеме жидкой фазы определяется выражением

Типы растворения

В зависимости от соотношения диффузионных и кинетических (межфазных) механизмов возможны три основные типа

растворения:

1. Диффузионный ч. D/8, т. е. K_v -> D/5;

2. Кинетический у ⁿ -D/5» ^т' ^е- -К'_1/™>у-

3. Диффузионно-кинетический, когда значения коэффициента скоростей межфазного и диффузионных процессов являются сопоставимыми.

В производстве растворение желательно проводить в кинетической области, ускоряя диффузионные процессы за счет перемешивания жидкой фазы. Однако для медленно- и труднорастворимых веществ межфазный процесс имеет место даже при интенсивном перемешивании.

Смачивание твердого тела зависит от полярности поверхности и растворителя. Гидрофильные и гидрофобные свойства поверхности могут изменяться за счет адсорбции воздуха, влаги или примесей. На смачивание и проникновение растворителя в поры влияют также пористость и шероховатость поверхности, наличие дефектов кристаллической решетки и микротрещин. Для увеличения смачиваемости и для предупреждения адсорбции измельчение целесообразно проводить в среде растворителя, иногда добавляют поверхностно-активные вещества.

Вступая в контакт при смачивании, молекулы или ионы твердой фазы и растворителя начинают взаимодействовать, образуя соответствующие сольваты или их ассоциаты. В близких по свойствам и структуре растворяемым системам, например, соединения гомологического ряда или изомеры между собой почти не взаимодействуют, свойства растворенных веществ и растворителя сохраняются, изменяется только концентрация вещества в растворе и может измениться агрегатное состояние. Однако чаще между растворителем и поверхностными молекулами твердых тел образуются водородные связи, происходит междипольное взаимодействие. Это приводит к образованию сольватов, ассоциированных комплексов с разной степенью устойчивости, и. диссоциации комплексов и молекул на ионы. В таких растворах растворенное вещество и растворитель находятся в измененном состоянии по сравнению с исходным.

Теория гидратации

Согласно молекулярно-кинетической теории гидратации при растворении веществ, дающих частицы с достаточно высокой плотностью заряда (ионы Li, Ca, Mg, F и др.), молекулы раствори­теля, находящиеся вокруг этих частиц, притягиваются, их подвижность уменьшается, реже происходит обмен с другими молекулами. Это явление получило название положительной гидратации. Некоторые ионы, такие, как К, Na, Rb, Cs, Вг, I, Cl как бы отталкивают молекулы растворителя, что вызывает Увеличение обмена между ближайшими молекулами по сравнению ^с чистым растворителем, возрастает неупорядоченность молекул Растворителя. В этом случае происходит отрицательная гидратация. Установлено, что отрицательная гидратация происходит только в определенном интервале температур. При достижении предельных температур отрицательная гидратация переходит в

положительную. Так, для ионов Na, Cs, Cl, I эти температуры соответственно равны +11, 89, 27, 75 °С. Это объясняется тем, что с повышением температуры, указанной выше, преобладает тепловое движение молекул растворителя. Многообразие взаимодействий так велико, что до настоящего времени нет единой теории растворов.

Современные представления о процессе растворения, однако, позволяют уже сейчас на научной основе трактовать биофарма­цевтические закономерности в изменении биологической доступности и терапевтической активности лекарственных веществ в растворах в зависимости от диэлектрической проницаемости, наличия постоянных и индуцированных дипольных моментов, поляризуемости ионов и молекул растворенного вещества. В технологии растворов становится понятной роль выбора среды, добавок электролитов, высокомолекулярных соединений, поверхностно-активных веществ и т. д.

При растворении разрушаются связи между молекулами или ионами в растворенном веществе и растворителе, что связано с затратой энергии. Одновременно с этим начинается процесс комплексообразования, т. е. возникают новые связи между молекулами и ионами, образуются сольваты. Процесс сопровожда­ется выделением энергии. Общее энергетическое изменение в системе может быть положительным или отрицательным.

Так, при растворении спирта и воды, многих щелочей, кислот и других веществ в воде выделяется теплота, поэтому дополни­тельное нагревание приводит к уменьшению растворимости. Когда растворение сопровождается поглощением теплоты, нагревание увеличивает растворимость.

Иногда растворение сопровождается изменением суммарного объема (явление контракции) при отмеривании метанола, этанола, глицерина и других спиртов с водой.

Очевидно, что данным процессом можно управлять, варьируя различными технологическими факторами. Так, для увеличения скорости растворения можно изменить температурный режим, увеличить разность концентраций, уменьшить вязкость и толщину пограничного диффузионного слоя путем изменения гидродинамических условий, измельчать исходное вещество, увеличивая поверхность контакта с растворителем. Для реализации этих возможностей технологический процесс ведут в реакторах, имеющих рубашку для обогрева паром или для охлаждения системы рассолом, и перемешивающее устройство. Перемешивание позволяет перемещать слои жидкости в реакторе, при этом увеличивается разность концентраций и заменяется молекулярная диффузия в жидкой среде на конвективный и турбулентный массоперенос. Интенсивное перемешивание уменьшает толщину диффузионного пограничного слоя.