Доказательство биоэквивалентности (биосимилярности) инсулинов

ПРОЕКТ РЕКОМЕНДАЦИЙ РОССИЙСКОЙ АССОЦИАЦИИ ЭНДОКРИНОЛОГОВ ПО ПРИМЕНЕНИЮ БИОСИМИЛЯРОВ ИНСУЛИНА

 

 

© И.И. Дедов, М.В. Шестакова, В.А. Петеркова, А.Ю. Майоров, Г.Р. Галстян, О.К. Викулова

 

 

В настоящей позиции изложены современные тре-бования к оценке биоэквивалентности и взаимозаменя-емости биоаналогов (биосимиляров) препаратов инсу-лина, включая рекомбинантный человеческий инсулин

и аналоги инсулина. В отечественных нормативных документах для биоподобных препаратов всех классов, в том числе инсулинов, регламентирован общий тер-мин — «биоаналог». Поскольку в эндокринологической практике уже используется термин «аналоги инсулина», во избежание подмены понятий для обозначения биоа-налогов мы предлагаем использовать синоним — «био-симиляр», который равноправно используется в между-народных нормативных документах для определения биоподобных препаратов [1, 2].

Положения о биосимилярах были введены в Феде-ральный закон «Об обращении лекарственных средств» в 2010 г. [3], дополнены поправками в 2019 г. [4] и вклю-чили такие понятия, как биологические лекарственные препараты (ЛП), биотехнологические ЛП, биоаналого-вый (биоподобный) ЛП (биоаналог), биоэквивалентность ЛП, взаимозаменяемый ЛП. Нормативные документы по регулированию взаимозаменяемости ЛП были приня-ты в 2015 г. [5] и доработаны в 2020 г. [6].

Ключевые определения из ФЗ «Об обращении лекар-ственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ [3] с дополне-ниями от 27.12.2019 г. «О внесении изменений в Феде-ральный закон “Об обращении лекарственных средств“» № 475-ФЗ [4].

Биоаналоговый (биоподобный) ЛП (биоаналог) —биологический ЛП, схожий по параметрам качества, эф-фективности и безопасности с референтным биологи-ческим ЛП в такой же лекарственной форме и имеющий идентичный способ введения.

Референтный ЛП — это препарат, который исполь-зуется для оценки биоэквивалентности или терапевти-ческой эквивалентности, качества, эффективности и без-опасности воспроизведенного ЛП или биоаналогового (биоподобного) ЛП (биоаналога). В качестве референт-ного ЛП для медицинского применения используется оригинальный ЛП либо, если оригинальный ЛП не заре-гистрирован или не находится в обороте в Российской Федерации и не находится в обороте в иностранных государствах, воспроизведенный ЛП или биоаналого-вый (биоподобный) ЛП (биоаналог), который первым зарегистрирован из числа находящихся в обороте в Рос-сийской Федерации, биоэквивалентность или терапев-тическая эквивалентность, качество, эффективность

и безопасность которого оценивались по отношению к оригинальному ЛП, а также качество, эффективность

 

и безопасность которого подтверждаются результатами фармаконадзора и проверок соответствия лекарствен-ных средств, находящихся в гражданском обороте, уста-новленным требованиям к их качеству.

 

 

Оригинальный ЛП — это препарат с новым дей-ствующим веществом, который первым зарегистри-рован в Российской Федерации или иностранных го-сударствах на основании результатов доклинических

 

и клинических исследований лекарственных средств, подтверждающих его качество, эффективность и безо-пасность.

 

Биоэквивалентность ЛП — достижение сопостави-мых показателей скорости всасывания, степени посту-пления к месту действия и скорости выведения одного или нескольких обладающих фармакологической актив-ностью действующих веществ при применении ЛП для медицинского применения, имеющих одно международ-ное непатентованное (или химическое, или группиро-вочное) наименование (МНН), в эквивалентных дозиров-ках и при одинаковом способе введения.

 

Терапевтическая эквивалентность ЛП — дости-жение клинически сопоставимых терапевтического эф-фекта и показателей эффективности и безопасности при применении ЛП для медицинского применения, имею-щих одно МНН (или химическое, или группировочное), в эквивалентных дозировках по одним и тем же показа-ниям к применению и при одинаковом способе введе-ния у одной и той же группы больных.

 

Взаимозаменяемый ЛП — это препарат с дока-занной терапевтической эквивалентностью или био-эквивалентностью в отношении референтного ЛП, имеющий эквивалентные ему состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения.

 

Биоэквивалентность и взаимозаменяемость — не тождественные понятия. Доказательство биоэквива-лентности уже существующему оригинальному препара-ту является «пропуском» для одобрения биопрепарата к клиническому применению. Однако решение о взаи-мозаменяемости принимается регуляторными органами в каждой стране индивидуально, в зависимости от ло-кальных законов [7].

 

В Российской Федерации решение о взаимозаменя-емости интегрировано в систему доказательства био-эквивалентности, и в случае признания биосимиляра он автоматически становится взаимозаменяемым рефе-рентному препарату. Правительство Российской Феде-рации приняло постановление «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения» от 05.09.2020 № 1360 [6], согласно которому:

 

• взаимозаменяемость ЛП определяется Министер-ством здравоохранения Российской Федерации на основе заключения комиссии экспертов ФГБУ по проведению экспертизы лекарственных средств;

 

• взаимозаменяемость биологических ЛП устанавлива-ется на основании:

 

 

© Endocrinology Research Centre, 2021

 

Сахарный диабет. 2021;24(1):76-79                                                                                                                             Diabetes Mellitus. 2021;24(1):76-79

REGULATORY DOCUMENTS                                                                                   Сахарный диабет / Diabetes Mellitus | 77

 

 

--	идентичности МНН;
-- эквивалентности лекарственных форм ЛП;
-- сопоставимости		качественных	и количествен-
	ных характеристик фармсубстанций, входящих
	в ­состав ЛП;
--	идентичности показаний и противопоказаний
	к применению ЛП согласно инструкции;
--	эквивалентности	показателей фармакокинетики
	и/или фармакодинамики ЛП;
--	сопоставимости	показателей	безопасности,
	­эффективности и иммуногенности по результа-
	там исследований терапевтической эквивалент-

ности.

 

Таким образом, решение о взаимозаменяемости является регуляторной процедурой.

 

В случае разных МНН.

• Перевод с одного препарата инсулина на другой дол-жен осуществляться строго по медицинским показа-ниям, только при участии врача, требует более часто-го самоконтроля уровня глюкозы, обучения пациента и коррекции дозы вновь назначенного инсулина.

 

• Перевод может быть осуществлен с одного препа-рата инсулина на другой как в рамках одной группы по АТХ-классификации, так и со сменой АТХ-груп-пы (например, перевод с человеческого инсулина на аналог инсулина и наоборот).

ПРОЕКТ РЕКОМЕНДАЦИЙ РОССИЙСКОЙ АССОЦИАЦИИ ЭНДОКРИНОЛОГОВ ПО ПРИМЕНЕНИЮ БИОСИМИЛЯРОВ ИНСУЛИНА

 

 

© И.И. Дедов, М.В. Шестакова, В.А. Петеркова, А.Ю. Майоров, Г.Р. Галстян, О.К. Викулова

 

 

В настоящей позиции изложены современные тре-бования к оценке биоэквивалентности и взаимозаменя-емости биоаналогов (биосимиляров) препаратов инсу-лина, включая рекомбинантный человеческий инсулин

и аналоги инсулина. В отечественных нормативных документах для биоподобных препаратов всех классов, в том числе инсулинов, регламентирован общий тер-мин — «биоаналог». Поскольку в эндокринологической практике уже используется термин «аналоги инсулина», во избежание подмены понятий для обозначения биоа-налогов мы предлагаем использовать синоним — «био-симиляр», который равноправно используется в между-народных нормативных документах для определения биоподобных препаратов [1, 2].

Положения о биосимилярах были введены в Феде-ральный закон «Об обращении лекарственных средств» в 2010 г. [3], дополнены поправками в 2019 г. [4] и вклю-чили такие понятия, как биологические лекарственные препараты (ЛП), биотехнологические ЛП, биоаналого-вый (биоподобный) ЛП (биоаналог), биоэквивалентность ЛП, взаимозаменяемый ЛП. Нормативные документы по регулированию взаимозаменяемости ЛП были приня-ты в 2015 г. [5] и доработаны в 2020 г. [6].

Ключевые определения из ФЗ «Об обращении лекар-ственных средств» от 12.04.2010 № 61-ФЗ [3] с дополне-ниями от 27.12.2019 г. «О внесении изменений в Феде-ральный закон “Об обращении лекарственных средств“» № 475-ФЗ [4].

Биоаналоговый (биоподобный) ЛП (биоаналог) —биологический ЛП, схожий по параметрам качества, эф-фективности и безопасности с референтным биологи-ческим ЛП в такой же лекарственной форме и имеющий идентичный способ введения.

Референтный ЛП — это препарат, который исполь-зуется для оценки биоэквивалентности или терапевти-ческой эквивалентности, качества, эффективности и без-опасности воспроизведенного ЛП или биоаналогового (биоподобного) ЛП (биоаналога). В качестве референт-ного ЛП для медицинского применения используется оригинальный ЛП либо, если оригинальный ЛП не заре-гистрирован или не находится в обороте в Российской Федерации и не находится в обороте в иностранных государствах, воспроизведенный ЛП или биоаналого-вый (биоподобный) ЛП (биоаналог), который первым зарегистрирован из числа находящихся в обороте в Рос-сийской Федерации, биоэквивалентность или терапев-тическая эквивалентность, качество, эффективность

и безопасность которого оценивались по отношению к оригинальному ЛП, а также качество, эффективность

 

и безопасность которого подтверждаются результатами фармаконадзора и проверок соответствия лекарствен-ных средств, находящихся в гражданском обороте, уста-новленным требованиям к их качеству.

 

 

Оригинальный ЛП — это препарат с новым дей-ствующим веществом, который первым зарегистри-рован в Российской Федерации или иностранных го-сударствах на основании результатов доклинических

 

и клинических исследований лекарственных средств, подтверждающих его качество, эффективность и безо-пасность.

 

Биоэквивалентность ЛП — достижение сопостави-мых показателей скорости всасывания, степени посту-пления к месту действия и скорости выведения одного или нескольких обладающих фармакологической актив-ностью действующих веществ при применении ЛП для медицинского применения, имеющих одно международ-ное непатентованное (или химическое, или группиро-вочное) наименование (МНН), в эквивалентных дозиров-ках и при одинаковом способе введения.

 

Терапевтическая эквивалентность ЛП — дости-жение клинически сопоставимых терапевтического эф-фекта и показателей эффективности и безопасности при применении ЛП для медицинского применения, имею-щих одно МНН (или химическое, или группировочное), в эквивалентных дозировках по одним и тем же показа-ниям к применению и при одинаковом способе введе-ния у одной и той же группы больных.

 

Взаимозаменяемый ЛП — это препарат с дока-занной терапевтической эквивалентностью или био-эквивалентностью в отношении референтного ЛП, имеющий эквивалентные ему состав и количественный состав действующих веществ, состав вспомогательных веществ, лекарственную форму и способ введения.

 

Биоэквивалентность и взаимозаменяемость — не тождественные понятия. Доказательство биоэквива-лентности уже существующему оригинальному препара-ту является «пропуском» для одобрения биопрепарата к клиническому применению. Однако решение о взаи-мозаменяемости принимается регуляторными органами в каждой стране индивидуально, в зависимости от ло-кальных законов [7].

 

В Российской Федерации решение о взаимозаменя-емости интегрировано в систему доказательства био-эквивалентности, и в случае признания биосимиляра он автоматически становится взаимозаменяемым рефе-рентному препарату. Правительство Российской Феде-рации приняло постановление «О порядке определения взаимозаменяемости лекарственных препаратов для медицинского применения» от 05.09.2020 № 1360 [6], согласно которому:

 

• взаимозаменяемость ЛП определяется Министер-ством здравоохранения Российской Федерации на основе заключения комиссии экспертов ФГБУ по проведению экспертизы лекарственных средств;

 

• взаимозаменяемость биологических ЛП устанавлива-ется на основании:

 

 

© Endocrinology Research Centre, 2021

 

Сахарный диабет. 2021;24(1):76-79                                                                                                                             Diabetes Mellitus. 2021;24(1):76-79

REGULATORY DOCUMENTS                                                                                   Сахарный диабет / Diabetes Mellitus | 77

 

 

--	идентичности МНН;
-- эквивалентности лекарственных форм ЛП;
-- сопоставимости		качественных	и количествен-
	ных характеристик фармсубстанций, входящих
	в ­состав ЛП;
--	идентичности показаний и противопоказаний
	к применению ЛП согласно инструкции;
--	эквивалентности	показателей фармакокинетики
	и/или фармакодинамики ЛП;
--	сопоставимости	показателей	безопасности,
	­эффективности и иммуногенности по результа-
	там исследований терапевтической эквивалент-

ности.

 

Таким образом, решение о взаимозаменяемости является регуляторной процедурой.

 

Доказательство биоэквивалентности (биосимилярности) инсулинов

 

В настоящее время российское законодательство полностью синхронизировано с европейскими стандар-тами в отношении подходов к оценке биоэквивалентно-сти биоподобных препаратов инсулина [1, 2].

 

Доказательство биосимилярности инсулинов — это длительный, наукоемкий процесс, обеспечивающий со-поставимость и отсутствие клинически значимых раз-личий между исследуемым и референтным препаратом, который включает:

1. доклинические исследования:

• исследования физико-химических свойств для доказательства идентичности действующего ве-щества (молекулы) референтного инсулина и био-аналога;

• комплекс in vitro фармакодинамических исследо-ваний для доказательства идентичности механиз-ма действия на клеточных линиях и рецепторах инсулина;

2. клинические исследования — для доказательстваидентичности действия на людях. Физико-химические и in vitro фармакодинамические

 

исследования обязательно должны проводиться орто-гональными (взаимно подтверждающими) методами

 

и оцениваются на всех структурных и функциональных уровнях.

 

Доклинические исследования включают оценку:

 

• состава молекулы;

 

• углеродной структуры;

 

• физических свойств;

 

• первичной структуры (свойств как самой молекулы инсулина, так и отдельно А- и Б-цепей);

• вторичной, третичной и четвертичной структуры (положения­ молекулы в пространстве, характеристи-ки димеров и гексамеров инсулина);

 

• родственных соединений и примесей, производ-ственных примесей;

• N- и С-концевых последовательностей, свободных SH-групп и дисульфидных мостиков;

• посттрансляционных модификаций (окисление, деза-минирование, укорочение);

• функциональных характеристик (связь с инсулино-выми рецепторами, влияние на липогенез, липо-

лиз, поглощение­ глюкозы и образование гликогена на клеточных линиях).

 

 

Только после доказательства полной сопоставимости ЛП на доклиническом этапе можно перейти к клиниче-ским исследованиям. В соответствии с рекомендациями Евразийского экономического союза (ЕАЭС) [8], приня-тыми на основании документов Европейского Медицин-ского Агентства [2], проведение клинических исследо-ваний включает 2 этапа. Также в определенных случаях допускается проведение исследований иммуногенности на пострегистрационном этапе.

 

Клинические исследования включают:

 

• 1-й этап — исследование фармакокинетики и фарма-кодинамики — идентичности попадания инсулинов в центральный кровоток, метаболизма и его выведе-ния. Для доказательства биоэквивалентности инсули-нов применяется методика гиперинсулинемического эугликемического клэмп-метода, которая является определяющей и включена в комплекс сравнитель-ных исследований, а ее результаты должны быть представлены в регистрационном досье;

 

• 2-й этап — исследования эффективности, безопасно-сти и иммуногенности у целевой группы пациентов. С точки зрения оценки биоэквивалентности препара-

 

тов инсулина такие лабораторные маркеры, как уровень HbA_1c и показатели гликемии, обладают меньшей чув-ствительностью по сравнению с методикой гиперинсу-линемического эугликемического клэмп-метода, поэто-му преимущество имеет доказательство сопоставимости эффектов инсулинов на 1-м этапе.

 

Клинические исследования безопасности терапии должны быть преимущественно сосредоточены на оцен-ке иммуногенности продукта, тем не менее частота раз-вития и тяжесть гипогликемий являются одной из обя-зательных сравниваемых конечных точек. Оцениваются наличие и титр антител при подкожном пути введения

 

и их потенциальное влияние на гликемический контроль, потребность в инсулине и параметры безопасности, осо-бенно реакций локальной и системной гиперчувстви-тельности. Требуемая продолжительность исследования не менее 6 мес.

 

Биосимиляр инсулина является биоэквивалентным, если доказана сопоставимость с референтным инсули-ном на всех этапах доклинических и клинических иссле-дований.

 

Поскольку задачей исследований биосимиляра яв-ляется не изучение новых свойств, а подтверждение сопоставимости с референтным, ранее хорошо изу-ченным биопрепаратом с доказанной эффективностью

 

и безопасностью, то во 2-й этап клинического исследо-вания может включаться меньшее количество пациентов по сравнению с их количеством при испытании ориги-нальных препаратов.

 

По этой же причине при доказанной биоэквива-лентности все показания, противопоказания, нежела-тельные реакции у особых групп пациентов (пожилых, детей, беременных, с недостаточностью почек, печени

 

и т.д.) экстраполируются на биосимиляр из инструкции по медицинскому применению референтного препара-та. Клинические исследования биосимиляров на детях не проводятся ни в Российской Федерации, ни в странах с высоким уровнем регулирования. Такой подход к ис-следованиям биосимиляров инсулина закреплен в меж-дународных руководствах Европейского медицинского­

 

 

Сахарный диабет. 2021;24(1):76-79                                                                                                                             Diabetes Mellitus. 2021;24(1):76-79

78 | Сахарный диабет / Diabetes Mellitus                                                                                             НОРМАТИВНЫЕ ДОКУМЕНТЫ

 

 

агентства (EMEA, Европейский Союз) [2] и Комиссии по контролю за качеством пищевых и лекарственных средств (FDA, США) [9].

 

Еще одним аспектом качества биосимиляров инсу-лина является соответствие производителя препарата требованиям «Правил надлежащей производственной практики» [10, 11]. В настоящее время на Российском фармацевтическом рынке зарегистрированы следу-ющие биосимиляры препаратов инсулина, которые успешно прошли все необходимые этапы исследований

 

и соответствуют предъявляемым требованиям.

 

Рекомбинантные человеческие инсулины:

 

• Инсулин изофан человеческий генно-инженерный (Ринсулин НПХ, ООО «Герофарм»);

• Инсулин человеческий генно-инженерный раствори-мый (Ринсулин Р, ООО «Герофарм»);

• Инсулин двухфазный человеческий генно-инженер-ный (Ринсулин Микс 30/70, ООО «Герофарм»).

 

Аналоги инсулинов:

 

• Инсулин Лизпро (РинЛиз, ООО «Герофарм»);

 

• Инсулин Лизпро двухфазный (РинЛиз Микс 25,

 

ООО «Герофарм»);

 

• Инсулин Аспарт (РинФаст, ООО «Герофарм);

 

• Инсулин Гларгин 100 ЕД/мл (РинГлар, ООО «Герофарм»,­ Базаглар, «Эли Лилли»).

В настоящее время вызывает обеспокоенность и на-

 

стороженность врачебного и пациентского сообщества Российской Федерации вопрос о соответствии биоси-миляров инсулина, производимых в странах с низкими регуляторными требованиями, всем позициям по до-казательству биосимилярности. Дело в том, что в соот-ветствии с действующим законодательством [3, 8] для регистрации ЛП на территории РФ и едином рынке ЕАЭС требуется проведение только части клинических исследований на территории стран ЕАЭС. Это означает, что доклинические исследования и золотой стандарт

 

в изучении препаратов инсулина (клэмп-исследования) проводятся на территории этих стран, и только 2-й этап клинического исследования (как правило, исследование иммуногенности) проводится на территории России.

В связи с этим эксперты РАЭ выступают с предложе-нием о внесении в законодательство РФ и ЕАЭС позиции о необходимости обязательного проведения предреги-страционных клэмп-исследований биосимиляров инсу-лина в РФ/ЕАЭС.