Понятие, структура и номенклатура простагландинов

Реферат

«Простагландины и их физиологическая роль»

 

 

Выполнил: Студент 27 группы

Саитбаталов Т.Ф

Проверила:

Доц. Афонина

 

Оренбург 2016

Оглавление

Введение. 3

История. 4

Понятие, структура и номенклатура простагландинов. 6

Биосинтез. 8

Роль и функции, применение. 11

Простагландины в фармакологии. 12

Простагландины (ПГ) и их действие на матку при родах 15

Применение простагландинов в офтальмологии. 16

Простагландины в косметологии. 19

Препараты группы простагландинов. 20

Заключение. 21

Использованная литература. 22

 

Введение

Простагландины – вещества, влияющие на различные процессы в организме. Чем же вызван огромный интерес к простагландинам химиков, физиологов, биохимиков, фармакологов, клиницистов? Этот интерес безусловно связан с необычайно высокой биологической активностью простагландинов, их прямым или опосредованным участием во многих физиологических процессах. Исключительно важна роль простагландинов и тромбоксанов (сейчас их объединяют под общим названием простаноиды) в работе кровеносной системы, в репродуктивной функции, они принимают участие в развитии воспалительных процессов и иммунного ответа. С действием простагландинов связаны побочные эффекты (язвенная болезнь и язва желудка) аспирина - всем известного прекрасного жаропонижающего и болеутоляющего средства, возможно, и одна из форм гемофилии.

Простагландины представляют собой местные гормоны, играющие роль регуляторов клеточного метаболизма и функциональной активности тех клеток, в которых они образуются. Тип, количество синтезируемых простагландинов и характер их биологического действия значительно варьируют в зависимости от вида ткани, а также действия многих внутриклеточных и внеклеточных факторов (концентрация ионов, активность ферментов, напряжение кислорода и др.).

 

 

История

Простагландины – группа биогенных веществ, которые оказывают влияние на различные процессы в организме.

Еще в начале нашего века было известно, что водные и спиртовые экстракты, полученные из везикулярных (парных половых) желез многих видов животных и предстательной железы (простаты) человека, понижают кровяное давление у собак и кроликов. Тогда же было сделано предположение о существовании в предстательной железе "неизвестного сосудистого гормона". До 30-х годов это вещество оставалось загадочным; правда, никто из исследователей и не пытался выделить его из таких экстрактов и дать ему характеристику.

Ульф фон Эйлер, шведский физиолог, с чьим именем связывают открытие простагландинов, обнаружил их (вернее, одно вещество) случайно в 1934 - 1936 гг., пытаясь изучить известную в то время субстанцию Р - вещество белковой природы, обладающее способностью понижать кровяное давление и стимулировать сокращение стенок кишечника. Однако, вопреки ожиданию, активное вещество экстрактов предстательной железы и семенной жидкости он обнаружил во фракции жирорастворимых кислот, а не в белковой фракции. У. Эйлер описал некоторые химические и фармакологические свойства активного экстракта, назвал его простагландином (от prostate glond), и предположил, что простагландин имеет широкое регуляторное значение в организме. Но ни выделить вещество в чистом виде, ни изучить химическую структуру в то время не позволял примитивный уровень аналитических способов исследования.

Работу над простагландинами продолжил ученик Эйлера С. Бергстрем, перед которым стояла задача выделить в кристаллическом виде активное начало, т.е. простагландин, из экстрактов простаты и семенной жидкости баранов. Вначале С. Бергстрему удалось сделать немногое: он выяснил только, что простагландин находится во фракциях вместе с ненасыщенными жирными оксикислотами, и вынужден был прервать дальнейшие исследования на несколько лет. Одной из главных причин, обусловивших этот перерыв, были затруднения с исходным материалом для выделения простагландинов - везикулярными железами барана, самым богатым простагландинами источником. Но поскольку уже к тому времени биохимики и фармакологи заинтересовались простагландинами, в 1956 г. в ряде стран северного полушария была организована специальная программа исследований простагландинов, в которую вошел и сбор замороженных везикулярных желез барана.

Уже в следующем году С. Бергстрем и Дж. Шьевалл получили несколько миллиграммов индивидуального вещества в кристаллическом состоянии и назвали его простагландин F за его растворимость в фосфатном буфере. Полученного количества хватило лишь на то, чтобы установить, что простагландин F - это ненасыщенная жирная кислота, определить температуру его плавления и продемонстрировать способность в концентрации всего 5 " 10- 9 г в 1 мл раствора давать хороший эффект по сокращению гладкой мышцы. Затем в кристаллическом же состоянии было получено еще одно вещество подобного типа - простагландин Е (обозначение возникло от слова ester - эфир, которым извлекался этот простагландин). Оба соединения были одинакового молекулярного веса и очень сходного строения, но в корне различались биологическими свойствами: простагландин Е понижал кровяное давление, а простагландин F сокращал гладкую мускулатуру.

Работы по простагландинам развивались быстрыми темпами, и за 1972 - 1976 годы С. Бергстрем, Б. Самуэльссон и Дж. Вейн получили в чистом виде еще 10 простагландинов, установили их структуру и определили биологические свойства. В 1979 г. Б. Самуэльссон с коллегами открыл еще один тип соединений - близкие простагландинам лейкотриены.

Выделение простагландинов, изучение структуры и свойств - работа чрезвычайно трудная: мало того что их концентрации в объектах выделения очень низки, вещества эти крайне неустойчивы, они теряют свою биологическую активность, по которой следят за веществом в ходе его выделения, в течение 1 - 2 мин. Недаром за исследования простагландинов С. Бергстрему, Б. Самуэльссону и Дж. Вейну в 1982 г. была присуждена Нобелевская премия.

В последнее десятилетие простагландины и родственные им биологически активные соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом пристального внимания исследователей. Объясняется это тем, что, помимо широкого распространения в тканях, они оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой, водно-солевой обмен и др. Имеются данные о том, что простагландины, вероятно, не являются «истинными» гормонами, хотя некоторые авторы считают их «локальными, местными гормонами», однако было показано, что они модулируют действие гормонов. Биологические эффекты простагландинов, по-видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды.

 

Сейчас известно уже около 30 природных простаноидов. Они разделены на группы A, B, C, D, E, F, G, I. Краткое обозначение простаноидов складывается из двух букв английского prostaglandine и tromboxane или русского написания, третья буква в этом обозначении указывает на принадлежность к той или иной группе, например: PGF, ПГF - простагландин F; ТхА, ТксА - тромбоксан А. Простагландины каждого типа разделяют на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии в зависимости от числа двойных связей в боковых цепях молекулы. С учетом типа и серии П. обозначают ПГЕ₂ (PGE2), ПГД₁ (PGD₁), ПГН₂ (PGH2) и т.д.

Биосинтез

Простагландины синтезируются практически во всех органах и тканях, но не накапливаются в них, а образуются по мере необходимости под действием различных нейрогенных, физических, химических и других стимулов. В этом процессе участвует многокомпонентная система, условно называемая простагландин-синтетазой, которая катализирует превращение полиненасыщенных эссенциальных жирных кислот в эндоперекиси и последующую изомеризацию эндоперекисей в простагландины. Ферментативная трансформация эссенциальных жирных кислот была доказана в 1964 г. двумя группами исследователей: P. van Dorp и соавт. в Голландии и В. Sarauelsson и соавт. в Швеции. Простагландин-синтетаза обнаружена почти во всех органах и тканях человека и животных, в том числе в микросомальной фракции клеток крови (тромбоцитов и лейкоцитов) и сосудистой стенки.

В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма и сотр., что предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд ее производных, дигомо-γ-линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в организме из линолевой и линоленовой кислот). Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглице-ринов (фосфолипидов) биомембран под действием специфических фосфоли-паз А (или С) в зависимости от ферментативного пути превращения дает начало простагландинам и лейкотриенам по схеме (рис. 5).

Первый путь получил наименование циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов катализируются циклооксигеназой, точнее простаглан-дин-синтазой (КФ 1.14.99.1). В настоящее время известны данные о биосинтезе основных простаноидов (рис. 6). Центральным химическим процессом биосинтеза является включение молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют циклизацию с образованием промежуточных продуктов – простагландинэндоперекисей PG₂[H₂], обозначаемых PGG₂и PGH₂; последние под действием проста-гландин-изомераз превращаются в первичные простагландины. Различают 2 класса первичных простагландинов: растворимые в эфире простагланди-ны PGE и растворимые в фосфатном буфере простагландины PGF. Каждый из классов делится на подклассы: PGE₁, PGE₂, PGF₁, PGF₂и т.д. Простациклины и тромбоксаны синтезируются из указанных промежуточных продуктов при участии отличных отизомераз ферментов. Детали механизма биосинтеза простаноидов пока до конца не выяснены, как и пути ихокисления до конечных продуктов обмена.

Первичные простагландины синтезируются во всех клетках (за исключением эритроцитов), действуют на гладкие мышцы пищеварительного тракта, репродуктивные и респираторные ткани, на тонус сосудов, модулируют активность других гормонов, автономно регулируют нервное возбуждение, процессы воспаления (медиаторы), скорость почечного кровотока; биологическое действие их опосредовано путем регуляции синтеза цАМФ.

Тромбоксан А, в частности тромбоксан А₂ (ТхА₂), синтезируется преимущественно в ткани мозга, селезенки, легких, почек, а также в тромбоцитах и воспалительной гранулеме из PGH₂под действием тромбоксансинта-зы (см. рис. 6); из ТхА₂ образуются остальные тромбоксаны. Они вызывают агрегацию тромбоцитов, способствуя тем самым тромбообразова-нию, и, кроме того, оказывают самое мощное сосудосуживающее действие из всех простагландинов.

Простациклин (PGI₂) синтезируется преимущественно в эндотелии сосудов, сердечной мышце, ткани матки и слизистой оболочке желудка. Он расслабляет в противоположность тромбоксану гладкие мышечные волокна сосудов и вызывает дезагрегацию тромбоцитов, способствуя фибринолизу.

Следует указать также на особое значение соотношения в крови тромбо-ксаны/простациклины, в частности TxA₂/PGI₂для физиологического статуса организма. Оказалось, что у больных, предрасположенных к тромбозам, имеется тенденция к смещению баланса в сторону агрегации; у больных, страдающих уремией, напротив, наблюдается дезагрегация тромбоцитов. Выдвинуто предположение о важности баланса TxA₂/PGI₂для регуляции функции тромбоцитов in vivo, сердечно-сосудистого гомеостаза, тромботической болезни и т.д.

На рис. 6 представлены также пути катаболизма простаноидов. Начальной стадией катаболизма «классических»простагландинов является стереоспецифическое окисление ОН-группы у 15-го углеродного атома с образованием соответствующего 15-кетопроизводного. Фермент, катализирующий эту реакцию,– 15-оксипростагландиндегидрогеназа открыт в цитоплазме, требует наличия НАД или НАДФ. Тромбоксан инактивируется in vivo или путем химического расщепления до тромбоксана В₂, или путем окисления дегидрогеназой либо редуктазой. Аналогично PGI₂(простацик-лин) быстро распадается до 6-кето-РGF_1α in vitro, a in vivo инактивируется окислением 15-оксипростагландиндегидрогеназой с образованием 6,15-ди-кето-РGF_1α.

Второй путь превращения арахидоновой кислоты – липоксигеназный путь (рис. 7) – отличается тем, что дает начало синтезу еще одного класса биологически активных веществ – лейкотриенов. Характерная особенность структуры лейкотриенов заключается в том, что она не содержит циклической структуры, хотя лейкотриены, как и простаноиды, построены из 20 углеродных атомов. В структуре лейкотриенов содержатся четыре двойные связи, некоторые из них образуют пептидолипидные комплексы с глутатионом или с его составными частями (лейкотриен D может далее превращаться в лейкотриен Е, теряя остаток глицина). Основные биологические эффекты лейкотриенов связаны с воспалительными процессами, аллергическими и иммунными реакциями, анафилаксией и деятельностью гладких мышц. В частности, лейкотриены способствуют сокращению гладкой мускулатуры дыхательных путей, пищеварительного тракта, регулируют тонус сосудов (оказывают сосудосуживающее действие) и стимулируют сокращение коронарных артерий. Катаболические пути лейкотриенов окончательно не установлены.

 

Таким образом, благодаря своему широкому распространению в тканях и высокой и разносторонней биологической активности простагландины (и вообще простаноиды) и лейкотриены находят все более широкое применение в медицинской практике в качестве лекарственных препаратов. Эти обстоятельства стимулируют проведение дальнейших исследований как по пути поиска новых простаноидов, так и по пути химического синтеза их аналогов с защищенными функциональными группами, более стабильными при введении в организм.

Роль и функции, применение

Простагландины обладают разнообразной физиологической активностью, активны в низких концентрациях (10^-9 М и менее). Они участвуют в поддержании гомеостаза организма, в воздействии на болевые рецепторы, регулировании иммунного ответа (напр., PGE₁), в родовой деятельности (напр., PGE₂ стимулирует роды, PGF_2a снижает секрецию прогестерона, необходимого для имплантации в матке оплодотворенной яйцеклетки), поддерживают в открытом состоянии грудной проток плода во время беременности, вызывают сокращение (простагландины типа F) или расширение (простагландины типа Е) бронхов и трахеи, усиливают воспалительную реакцию, вызванную ожогами или др. повреждениями (способность аспирина ослаблять воспалит. состояние связана с тем, что он необратимо ингибирует циклооксигеназу). Кроме того, простагландины обусловливают повышение температуры тела, оказывают седативное и транквилизирующее действие, стимулируют секрецию ферментов поджелудочной железой, тормозят желудочную секрецию, способны опосредовать и модулировать действие других биологических стимулов, простагландины разных типов могут действовать как синергисты или антагонисты. Так, баланс между уровнем простациклина PG1₂ (ингибирует агрегацию тромбоцитов, расширяет артерии) и тромбоцитарным ТХА₂ (индуцирует агрегацию тромбоцитов, сужает артерии) - важный компонент гемостаза (поддерживает постоянный состав крови). Простагландины типов A, J и D оказывают противовирусное действие, а простагландины типов J, D и их А -производные проявляют высокую прртивоопухолевую активность. Вследствие чрезвычайно быстрого распада в организме простагландины действуют, в отличие от гормонов, вблизи места секреции.

Отличительными особенностями простагландинов как гормонов являются следующие свойства. Во-первых, как было уже отмечено, они синтезируются практически во всех органах и тканях, а не в специализированных железах внутренней секреции. Во-вторых, имеются доказательства тесной взаимосвязи действия простагландинов с действием ряда других гормональных веществ и с системой аденилатциклаза - цАМФ. И, наконец, простагландины обладают широким спектром биологического действия: оказывают влияние на гемодинамику почек, сократительную деятельность гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, секрецию стероидных гормонов, на жировой и водно-солевой обмен и др. Имеются веские основания считать, что биологические эффекты простагландинов внутри клеток опосредованы через цАМФ и цГМФ.

Биологическое действие простагландинов многообразно благодаря не только биологической поливалентности индивидуальных П., но и большому их разнообразию. Простагландины F₁ и D₂ вызывают сокращение бронхов, а простагландин Е₂ — их расслабление. Тромбоксан А₂ сокращает стенки кровеносных сосудов и повышает АД, а простагландин I₂ оказывает сосудорасширяющее действие, сопровождающееся гипотензивным эффектом. Антагонистические взаимоотношения между тромбоксаном А₂ и простагландином I₂ проявляются и при их действии на систему свертывания крови: тромбоксан А₂ является мощным природным индуктором агрегации тромбоцитов, а простагландин I₂, синтезирующийся в стенках кровеносных сосудов, выполняет в организме человека и животных роль ингибитора агрегации тромбоцитов. Соотношение простагландина I₂ и тромбоксана А₂ имеет важное значение для нормального функционирования сердечно-сосудистой системы.

Простагландины необходимы для процесса овуляции; они влияют на продвижение яйцеклетки и подвижность сперматозоидов, на сократительную деятельность матки, а также необходимы для нормальной родовой деятельности: слабую родовую активность и перенашивание беременности связывают с недостатком П., а повышенное образование простагландинов может стать причиной самопроизвольных абортов и преждевременных родов. У новорожденных П. регулируют закрытие сосудов пуповины и артериального протока.

Механизм

Простагландин снижает давление в глаза, что накапливается, и препарат увеличивает дренаж в глаза, чтобы уменьшить симптомы некоторых видов глаукомы. В период роста волос, простагландин влияет две фазы цикла роста. Это увеличивает длину, а также количество волосяных фолликулов.

 

Заключение

Учение о простагландинах, получившее бурное развитие в течение последних двух десятилетий, оказало существенное влияние на многие области биологии и медицины. В последние годы сделаны важные открытия, значительно пополнившие и наши знания о механизмах гемостаза и тромбообразования. К их числу относится открытие новых высокоактивных простагландинов — промежуточных продуктов метаболизма арахидоновой кислоты в тромбоцитах и сосудистой стенке: циклических эндоперекисей, тромбоксанов и простациклина. Без учета действия этих соединений в настоящее время нельзя рассматривать механизмы гемостаза, как невозможно и объяснить многие патологические процессы, протекающие при участии тромбоцитов: тромбообразование, нарушения системной и регионарной гемодинамики, воспаление, атеросклеротические изменения сосудов и др. Учение о простагландинах в значительной степени предопределило и некоторые новые современные подходы к профилактике и лечению тромбозов.

Использованная литература

http://znaiu.ru/art/400243500.php

http://www.pereplet.ru/obrazovanie/stsoros/21.html

http://humbio.ru/humbio/endocrinology/00139ad0.htm

http://dic.academic.ru/dic.nsf/enc_medicine/25061/%D0%9F%D1%80%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0%D0%B3%D0%BB%D0%B0%D0%BD%D0%B4%D0%B8%D0%BD%D1%8B

http://bono-esse.ru/blizzard/A/Chimia/Bio_chinija/prostaglandiny.html

http://www.studychem.com/gormony/70.html

http://www.djtomix.com/%D0%BF%D1%80%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0%D0%B3%D0%BB%D0%B0%D0%BD%D0%B4%D0%B8%D0%BD%D1%8B-%D0%B8-%D1%80%D0%BE%D1%81%D1%82%D0%B0-%D0%B2%D0%BE%D0%BB%D0%BE%D1%81/

http://www.xumuk.ru/biologhim/130.html

http://drugdir.ru/cats/132

http://www.medchitalka.ru/fiziologiya_vegetativnoy/1039/473/30586.html

http://www.xumuk.ru/encyklopedia/2/3719.html

http://meduniver.com/Medical/Akusherstvo/179.html

http://xn--e1aogju.xn--p1ai/shemy/himija/biohimija-v-shemah-i-tablicah-avt-sost-o-i-gubich-i-dr-minsk-bgu-2010-100-s/90.html

http://www.chemicalnow.ru/chemies-1488-1.html

http://narozhaem.ru/zhenskoe-besplodie/prostaglandiny-i-ich-primenenie.html

http://medportal.kz/article/rol_prostaglandinov.html

http://chem21.info/info/1415680/

http://10doctorov.ru/preparati-gruppi-prostaglandinov.html

http://artoks.ru/primenenie-prostaglandinov-v-oftalmologii.htm

http://russianusa.tarima.org/prostaglandin-eyelashes.html

 

Реферат

«Простагландины и их физиологическая роль»

 

 

Выполнил: Студент 27 группы

Саитбаталов Т.Ф

Проверила:

Доц. Афонина

 

Оренбург 2016

Оглавление

Введение. 3

История. 4

Понятие, структура и номенклатура простагландинов. 6

Биосинтез. 8

Роль и функции, применение. 11

Простагландины в фармакологии. 12

Простагландины (ПГ) и их действие на матку при родах 15

Применение простагландинов в офтальмологии. 16

Простагландины в косметологии. 19

Препараты группы простагландинов. 20

Заключение. 21

Использованная литература. 22

 

Введение

Простагландины – вещества, влияющие на различные процессы в организме. Чем же вызван огромный интерес к простагландинам химиков, физиологов, биохимиков, фармакологов, клиницистов? Этот интерес безусловно связан с необычайно высокой биологической активностью простагландинов, их прямым или опосредованным участием во многих физиологических процессах. Исключительно важна роль простагландинов и тромбоксанов (сейчас их объединяют под общим названием простаноиды) в работе кровеносной системы, в репродуктивной функции, они принимают участие в развитии воспалительных процессов и иммунного ответа. С действием простагландинов связаны побочные эффекты (язвенная болезнь и язва желудка) аспирина - всем известного прекрасного жаропонижающего и болеутоляющего средства, возможно, и одна из форм гемофилии.

Простагландины представляют собой местные гормоны, играющие роль регуляторов клеточного метаболизма и функциональной активности тех клеток, в которых они образуются. Тип, количество синтезируемых простагландинов и характер их биологического действия значительно варьируют в зависимости от вида ткани, а также действия многих внутриклеточных и внеклеточных факторов (концентрация ионов, активность ферментов, напряжение кислорода и др.).

 

 

История

Простагландины – группа биогенных веществ, которые оказывают влияние на различные процессы в организме.

Еще в начале нашего века было известно, что водные и спиртовые экстракты, полученные из везикулярных (парных половых) желез многих видов животных и предстательной железы (простаты) человека, понижают кровяное давление у собак и кроликов. Тогда же было сделано предположение о существовании в предстательной железе "неизвестного сосудистого гормона". До 30-х годов это вещество оставалось загадочным; правда, никто из исследователей и не пытался выделить его из таких экстрактов и дать ему характеристику.

Ульф фон Эйлер, шведский физиолог, с чьим именем связывают открытие простагландинов, обнаружил их (вернее, одно вещество) случайно в 1934 - 1936 гг., пытаясь изучить известную в то время субстанцию Р - вещество белковой природы, обладающее способностью понижать кровяное давление и стимулировать сокращение стенок кишечника. Однако, вопреки ожиданию, активное вещество экстрактов предстательной железы и семенной жидкости он обнаружил во фракции жирорастворимых кислот, а не в белковой фракции. У. Эйлер описал некоторые химические и фармакологические свойства активного экстракта, назвал его простагландином (от prostate glond), и предположил, что простагландин имеет широкое регуляторное значение в организме. Но ни выделить вещество в чистом виде, ни изучить химическую структуру в то время не позволял примитивный уровень аналитических способов исследования.

Работу над простагландинами продолжил ученик Эйлера С. Бергстрем, перед которым стояла задача выделить в кристаллическом виде активное начало, т.е. простагландин, из экстрактов простаты и семенной жидкости баранов. Вначале С. Бергстрему удалось сделать немногое: он выяснил только, что простагландин находится во фракциях вместе с ненасыщенными жирными оксикислотами, и вынужден был прервать дальнейшие исследования на несколько лет. Одной из главных причин, обусловивших этот перерыв, были затруднения с исходным материалом для выделения простагландинов - везикулярными железами барана, самым богатым простагландинами источником. Но поскольку уже к тому времени биохимики и фармакологи заинтересовались простагландинами, в 1956 г. в ряде стран северного полушария была организована специальная программа исследований простагландинов, в которую вошел и сбор замороженных везикулярных желез барана.

Уже в следующем году С. Бергстрем и Дж. Шьевалл получили несколько миллиграммов индивидуального вещества в кристаллическом состоянии и назвали его простагландин F за его растворимость в фосфатном буфере. Полученного количества хватило лишь на то, чтобы установить, что простагландин F - это ненасыщенная жирная кислота, определить температуру его плавления и продемонстрировать способность в концентрации всего 5 " 10- 9 г в 1 мл раствора давать хороший эффект по сокращению гладкой мышцы. Затем в кристаллическом же состоянии было получено еще одно вещество подобного типа - простагландин Е (обозначение возникло от слова ester - эфир, которым извлекался этот простагландин). Оба соединения были одинакового молекулярного веса и очень сходного строения, но в корне различались биологическими свойствами: простагландин Е понижал кровяное давление, а простагландин F сокращал гладкую мускулатуру.

Работы по простагландинам развивались быстрыми темпами, и за 1972 - 1976 годы С. Бергстрем, Б. Самуэльссон и Дж. Вейн получили в чистом виде еще 10 простагландинов, установили их структуру и определили биологические свойства. В 1979 г. Б. Самуэльссон с коллегами открыл еще один тип соединений - близкие простагландинам лейкотриены.

Выделение простагландинов, изучение структуры и свойств - работа чрезвычайно трудная: мало того что их концентрации в объектах выделения очень низки, вещества эти крайне неустойчивы, они теряют свою биологическую активность, по которой следят за веществом в ходе его выделения, в течение 1 - 2 мин. Недаром за исследования простагландинов С. Бергстрему, Б. Самуэльссону и Дж. Вейну в 1982 г. была присуждена Нобелевская премия.

В последнее десятилетие простагландины и родственные им биологически активные соединения (лейкотриены, простациклины, тромбоксаны) были предметом пристального внимания исследователей. Объясняется это тем, что, помимо широкого распространения в тканях, они оказывают сильное фармакологическое действие на множество физиологических функций организма, регулируя гемодинамику почек, сократительную функцию гладкой мускулатуры, секреторную функцию желудка, жировой, водно-солевой обмен и др. Имеются данные о том, что простагландины, вероятно, не являются «истинными» гормонами, хотя некоторые авторы считают их «локальными, местными гормонами», однако было показано, что они модулируют действие гормонов. Биологические эффекты простагландинов, по-видимому, опосредованы через циклические нуклеотиды.

 

Сейчас известно уже около 30 природных простаноидов. Они разделены на группы A, B, C, D, E, F, G, I. Краткое обозначение простаноидов складывается из двух букв английского prostaglandine и tromboxane или русского написания, третья буква в этом обозначении указывает на принадлежность к той или иной группе, например: PGF, ПГF - простагландин F; ТхА, ТксА - тромбоксан А. Простагландины каждого типа разделяют на 1-ю, 2-ю и 3-ю серии в зависимости от числа двойных связей в боковых цепях молекулы. С учетом типа и серии П. обозначают ПГЕ₂ (PGE2), ПГД₁ (PGD₁), ПГН₂ (PGH2) и т.д.

Понятие, структура и номенклатура простагландинов

Простагландины (ПГ) представляют собой ненасыщенные жирные кислоты с 20 углеродными атомами, окружающими скелет молекулы простаноевой кислоты. Различают четыре серии натуральных простагландинов: Е, F, А и В. Особый интерес в репродуктивной физиологии представляют соединения серии Е и F.

Это биологически активные липиды, представляющие собой производные гипотетич. простановой к-ты и различающиеся положением заместителей и двойных связей в циклопентановом кольце и боковых цепях. По химическому строению простагландины относятся к 20–углеродным жирным кислотам, содержащим 5–углеродное лактонное кольцо (рис. 1). По строению этого кольца ПГ делят на подгруппы: ПГD, ПГE, ПГF, ПГ I (простациклины), TxA2 (тромбоксан) и др. Кроме того, при обозначении классов ПГ у каждой буквы указывается цифровой индекс, обозначающий общее число двойных связей в боковых углеводородных цепях, и индекс a или b, обозначающий расположение ОН–группы в положении С–9 по отношению к горизонтальной плоскости молекулы.
Источником для образования ПГ являются ненасыщенные жирные кислоты (НЖК), которые поступают в организм с пищей и в фосфорилированном виде входят в структуру мембран клеток. При нарушении структуры клеточных мембран из НЖК под воздействием фосфолипазы А2 образуется арахидоновая кислота. К увеличению содержания свободных НЖК приводят различные патогенные воздействия, вызывающие разрушение клеточных мембран. В физиологических условиях выходу НЖК способствуют катехоламины, брадикинин, ангиотензин II и другие факторы, активизирующие фосфолипазы. Под воздействием фермента циклооксигеназы из арахидоновой кислоты образуются первичные эндоперекиси (нестабильные простагландины). В последующем под влиянием антиокислительных систем клеток к кислороду присоединяется водород с образованием гидроксилов в кольце и боковых цепях и формируется молекула стабильных ПГ. Простагландины быстро метаболизируются во всех тканях, особенно в легких, печени, почках, селезенке. Схематично процесс образования ПГ изображен на рис. 2.

В химически чистом виде первые простагландины были получены в 1957 г. Бергстремом и соавторами. В настоящее время открыто 14 простагландинов, из которых 13 обнаружены в семенной жидкости человека. Предшественниками простагландинов в организме являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности линолевая и арахидоновая. Из семенников и ряда других органов выделен также специфический фермент - простагландин-синтаза, катализирующая синтез этих веществ. Химическое строение известных к настоящему времени простагландинов можно представить в виде схемы (рис. 3)

Как видно из представленных структурных формул, для всех 14 простагландинов общими и характерными свойствами является, помимо общего числа, 20 углеродных атомов, наличие циклопентанового кольца, двух боковых цепей, двойной связи между C₁₃- и С₁₄-атомами и гидроксильной группы у С₁₅-атома; для биологической активности простагландинов эта последняя функциональная группа оказалась весьма существенной. Видно также, что в зависимости от типа строения циклопентанового кольца простагландины делятся на четыре основные группы, обозначаемые латинскими буквами: простагландины Е (сокращенно ПГ-Е), F (ПГ-F), А (ПГ-А) и В (ПГ-В); внутри группы простагландины различаются количеством и местоположением двойных связей, что обозначается в виде цифрового индекса внизу буквы.

Простагландины (рис. 4) обозначают символами, например PG А, где PG обозначает слово "простагландин", а буква А обозначает заместитель в пятичленном кольце в молекуле эйкозаноида.

Каждая из указанных групп простагландинов состоит из 3 типов молекул, отличающихся по числу двойных связей в боковых цепях. Число двойных связей обозначают нижним цифровым индексом, например, PG Е₂.

Число двойных связей в боковых цепях простагландинов зависит от структуры предшественника - полистовой кислоты, из которой образовались простагландины. Две двойные связи полиеновой кислоты используются при образовании кольца в молекуле простагландина, а количество оставшихся двойных связей в радикалах, связанных с кольцом, определяет серию простагландина: 1 - если одна двойная связь, 2 - если две двойные связи и 3 - если в радикалах имеются три двойных связи. Молекулы простагландинов имеют скелет из 20 атомов С и содержат обычно в положении 15 гидроксигруппу. В зависимости от строения цикла и характера боковых групп в нем различают простагландины типов А, В, С, D, Е, F, H, I и J (типы колец приведены на ф-лах II-X; простагландины G, или PGG, отличаются от PGH наличием в положении 15 группы ООН вместо группы ОН). Цифры в ниж. индексе букв обозначают кол-во двойных связей в боковых цепях (у простагландинов типа F иногда в ниж. индексе ставится также греч. буква a или b, указывающая на ориентацию группы ОН в положении 9 относительно плоскости цикла -соотв. за или перед плоскостью цикла)-см., напр. ф-лы соед. РGF_2a (XI) и PGE₁ (XII).

Простагландины и их производные обнаружены практически во всех клетках млекопитающих [впервые выделены из пузырьковидной (везикулярной) железы]. Найдены также у многих других позвоночных и беспозвоночных (напр., у птиц, лягушек, карпов, акул, крабов, коралловых полипов, у нек-рых насекомых) и в ряде растений. Их содержание в большинстве тканей невелико (неск. мкг/г и менее). Единственный богатый природный источник простагландинов-горгониевые кораллы (Plexaura homo-malla), в которых содержание PGA₂ и его производных достигает 1,5-2% от сухого веса. В кораллах найдены также биологически активные простагландиноподобные в-ва (простаноиды), отличающиеся от простагландинов расположением функц. групп, напр. клавулон I(ХIII) и пунагландин (XIV).

Биосинтез

Простагландины синтезируются практически во всех органах и тканях, но не накапливаются в них, а образуются по мере необходимости под действием различных нейрогенных, физических, химических и других стимулов. В этом процессе участвует многокомпонентная система, условно называемая простагландин-синтетазой, которая катализирует превращение полиненасыщенных эссенциальных жирных кислот в эндоперекиси и последующую изомеризацию эндоперекисей в простагландины. Ферментативная трансформация эссенциальных жирных кислот была доказана в 1964 г. двумя группами исследователей: P. van Dorp и соавт. в Голландии и В. Sarauelsson и соавт. в Швеции. Простагландин-синтетаза обнаружена почти во всех органах и тканях человека и животных, в том числе в микросомальной фракции клеток крови (тромбоцитов и лейкоцитов) и сосудистой стенки.

В последнее время были подтверждены представления С. Бергстрёма и сотр., что предшественником всех простагландинов являются полиненасыщенные жирные кислоты, в частности арахидоновая кислота (и ряд ее производных, дигомо-γ-линоленовая и пентаноевая кислоты, в свою очередь образующиеся в организме из линолевой и линоленовой кислот). Арахидоновая кислота после освобождения из фосфоглице-ринов (фосфолипидов) биомембран под действием специфических фосфоли-паз А (или С) в зависимости от ферментативного пути превращения дает начало простагландинам и лейкотриенам по схеме (рис. 5).

Первый путь получил наименование циклооксигеназного пути превращения арахидоновой кислоты, поскольку первые стадии синтеза простагландинов катализируются циклооксигеназой, точнее простаглан-дин-синтазой (КФ 1.14.99.1). В настоящее время известны данные о биосинтезе основных простаноидов (рис. 6). Центральным химическим процессом биосинтеза является включение молекулярного кислорода (двух молекул) в структуру арахидоновой кислоты, осуществляемое специфическими оксигеназами, которые, помимо окисления, катализируют циклизацию с образованием промежуточных продуктов – простагландинэндоперекисей PG₂[H₂], обозначаемых PGG₂и PGH₂; последние под