Препараты преимущественно непрямого детоксицирующего действия

4.2.1. Препараты, уменьшающие образование эндогенных токсичных веществ

Лактулоза (дюфалак)
Лактитол (экспортал)

Лактулоза представляет собой дисахарид (галактоза + фруктоза), не встречающийся в природе, для расщепления которого организм человека не располагает гидролизирую-щими ферментами. Это позволяет лактулозе проходить через желудочно-кишечный тракт в неизмененном виде (биодоступность 0,25—2%).

При печеночной энцефалопатии лечебное действие препарата реализуется за счет подавления образования аммиака бактериями, угнетения разложения аминокислот и мочевины до NH₃, снижения уровня аммиака в подвздошной кишке (возможно, вследствие угнетения активности глутаминазы или за счет связывания аммиака с лактулозой) [18].

Действие препарата наступает через 24—48 ч после введения, снижение концентрации аммиака в крови достигает 25—50%, что сопровождается уменьшением выраженности печеночной энцефалопатии (ПЭ), улучшением психического состояния и нормализацией электроэнцефалограммы примерно у 60—70% больных. Дополнительно лактулоза оказывает гиперосмотическое и слабительное действие, стимулирует перистальтику кишечника, улучшает всасывание фосфатов и Са²+ [24].

Сходный с лактулозой эффект дает лактитол (экспортал) — сахарный спирт, полученный из лактозы путем восстановления глюкозной части дисахарида. Первые данные о применении этого препарата при ПЭ (30 г/сут) показали его лучшую переносимость по сравнению с лактулозой (реже возникает диарея и метеоризм) при сходной клинической эффективности [26].

Пока не получено убедительных данных, свидетельствующих о способности лактулозы и лактитола снижать летальность при ПЭ. Кроме того, эти препараты уступают антибиотикам по способности снижать уровень аммиака в крови у таких больных [27].

4.2.2. Препараты, активирующие образование эндогенных детоксицирующих веществ

Адеметионин (гептрал)
Бетаина цитрат (гастрофект)
Ремаксол

Препараты данной группы способны уменьшать явления токсемии при ПКН, образуя метаболиты детоксицирующего действия.

Адеметионин (гептрал) представляет собой S-аденозил-L-метионин (SAM), имеющий основное значение в биохимических реакциях трансметилирования (биосинтез фосфолипидов), транссульфатирования (синтез и оборот глутатиона и таурина, конъюгация и детоксикация желчных кислот и многих ксенобиотиков) и аминопропилирования (синтез таких полиаминов, как путресцин, спермидин и спермин, играющих важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации), где служит либо донором групп, либо модулятором ряда ферментов. Под влиянием SAM стимулируется экспрессия гена МАЛА, кодирующего синтез метионинаденозилтрансферазы (изоформы которая необходима для превращения метионина, поступающего с пищей в SAM. Обсуждается важность в реализации гепатотропных эффектов SAM его продукта обмена метилтиоаде-нозина. Препарат оказывает также антинейротоксическое и антидепрессивное действие, которое появляется к концу 1-й недели лечения и стабилизируется в течение 2 нед [3, 28].

SAM наиболее эффективен при патологии печени, сопровождающейся ПЭ. Максимальный гепатотропный эффект достигается в том случае, если препарат вводится парентерально. Преимущественное влияние SAM оказывает на проявления токсемии и в меньшей степени действуя на показатели цитолиза и холестаза. По антихолестатическому и антицитолитическому эффекту препарат уступает урсоде-зоксихолевой кислоте (УДХК), хотя может уменьшать зуд с такой же эффективностью, как и УДХК [29].

SAM применяют при острых и хронических гепатитах, ЦП. При ЦП эффективность препарата может быть недостаточной, что обусловлено подавлением выработки промотора МАЛА, приводящем к резкому снижению образования эндогенного SAM, не компенсируемому дополнительным введением препарата [30].

Эффективность SAM при алкогольных болезнях печени была исследована в 9 РКП. В этих исследованиях препарат не влиял ни на общую смертность, ни на летальность от заболеваний печени. В то же время в одном исследовании была обнаружена тенденция к снижению комбинированного показателя смертности и частоте трансплантации печени за 2 года (16 и 30% соответственно) [31, 32].

Сходный с адеметионином эффект дает бетаина цитрат (гастрофект), представляющий собой аналог естественного для организма метаболита, который образуется при окислении холина. Бетаин, вступая в реакцию трансметилирования с гомоцистеином, образует метионин, который в виде S-аденозилметионина служит универсальным источником метальных групп в реакциях трансметилирования (биосинтез фосфолипидов). Кроме того, в альтернативном пути образования фосфатидилхолина бетаин может замещать SAM как донор метальных групп для прямого метилирования фосфатидилэтаноламина. При неалкогольной ЖБП препарат улучшает биохимические показатели печени без влияния на гистологическую картину заболевания (длительность применения не менее 12 мес) [33].

Ремаксол — оригинальный препарат, сочетающий свойства сбалансированного полиионного раствора (в состав которого дополнительно введены метионин, рибоксин, никоти-намид и янтарная кислота) и гепатотропного средства.

Метионин активно включается в синтез холина, лецитина и других фосфолипидов. Кроме того, под влиянием метионинаденозилтрансферазы из метионина и АТФ образуется в организме SAM [28]. Экспериментальные данные показали, что под влиянием ремаксола увеличивается выработка эндогенного SAM в печени [34].

За счет инозина достигается увеличение содержания пури-новых нуклеотидов, необходимых для ресинтеза не только макроэргов (АТФ и ГТФ), но и вторичных мессенджеров (цАМФ и цГМФ), а также нуклеиновых кислот. Определенную роль может играть способность инозина несколько подавлять активность ксантиноксидазы, уменьшая тем самым продукцию высокоактивных форм и соединений кислорода [35].

Янтарная кислота в данной рецептуре оказывает антиги-поксическое действие (поддержание активности сукцинатоксидазного звена) и непрямое антиоксидантное (сохранение восстановленного глутатиона), а никотинамид активирует зависимые от НАД ферментные системы. Благодаря этому происходят как активация синтетических процессов в гепа-тоцитах, так и поддержание их энергетического обеспечения [35]. Кроме того, предполагается, что янтарная кислота может выступать как паракринный фактор, выделяемый поврежденными гепатоцитами (например, при ишемии) и оказывающий воздействие на перициты (клетки Ито) в печени через специфические G-сопряженные рецепторы (GPR91). Это обусловливает активацию перицитов, обеспечивающих синтез компонентов внеклеточного матрикса, участвующих в метаболизме и регенерации клеток печеночной паренхимы [36].

В эксперименте установлено, что ремаксол способен уменьшать повреждение печени гепатотоксичными веществами, снижая выраженность углеводной, белковой и жировой дистрофии, активируя процессы регенерации органа [34].

Клиническое изучение препарата показало, что наиболее заметное действие он оказывает на проявления токсемии, а также цитолиза и холестаза. Это позволяет его использовать в качестве универсального гепатотропного препарата при различных поражениях печени как в лечебных, так и в лечебно-профилактических схемах. Эффективность ремаксола установлена при ХВГ С, лекарственных (противотуберкулезными препаратами) и токсичных (этанолом) поражениях печени. Получены первые данные об эффективности препарата при неалкогольной ЖБП [37, 38, 39].

Подобно экзогенно вводимому SAM ремаксол дает мягкий антидепрессивный и антиастенический эффект. Кроме того, при острых алкогольных интоксикациях препарат снижает частоту развития и длительность алкогольного делирия, сокращает сроки пребывания больных в отделении реанимации и интенсивной терапии и общую продолжительность лечения, несколько превосходя SAM [38].

4.2.3. Препараты, ускоряющие метаболизм токсичных веществ

Бензобарбитал (бензонал)
Фенобарбитал (люминал)
Метадоксин (метадоксил)

Препараты данной группы не способны непосредственно взаимодействовать с токсинами, образующимися при ПКН различного генеза, но способны стимулировать работу эндогенных систем метаболизма эндо- и экзогенных токсичных веществ в печени. Они эффективны при хроническом внутрипеченочном холестазе, функциональных гипербили-рубинемиях у больных с хроническими диффузными заболеваниями печени (в том числе при болезни Жильбера), при лечении желтухи новорожденных.

В качестве препарата, ускоряющего метаболизм токсичных веществ, ранее использовался флумецинол (зиксорин). В настоящее время в качестве альтернативы флумецинолу ограниченно могут быть использованы фенобарбитал (люминал) или бензобарбитал (бензонал), метаболизирующий-ся в организме до фенобарбитала. Лечебный эффект в этом случае достигается за счет индукции в печени изоферментов цитохрома Р-450 3А4 и 2С9 подсемейства IIB, в результате чего происходит ускорение метаболизма как самого фенобарбитала, так и различных экзо- и эндогенных соединений (в том числе применяемых одновременно лекарственных препаратов). Для развития индуцирующего эффекта может требоваться несколько недель [4].

Метадоксин (метадоксил) — препарат, в основе действия которого лежит способность активировать ферментные системы печени, в первую очередь отвечающие за метаболизм этанола и ацетальдегида. В организме метадоксин метаболи-зируется до активных метаболитов — пиридоксина и пир-ролидон карбоксилата, которые обеспечивают следующее: 1) увеличение активности алкогольдегидрогеназы и ацетат-дегидрогеназы, что ускоряет метаболизм и выведение продуктов распада алкоголя из организма; 2) повышение уровня восстановленного глутатиона в гепатоцитах, обеспечивающего защиту от высокоактивных форм и соединений кислорода; 3) активацию холинергической и ГАМКергической нейротрансмиттерных систем, что способствует регрессу функциональной нейропатологической симптоматики [40].

Препарат показан при различных (особенно алкогольных) поражениях печени, в том числе на фоне химиотерапии, при острой и хронической алкогольной интоксикации.

Препараты разных групп

УДХК (урсосан)

Кислота липоевая (тиоктацид)

УДХК — гидрофильная, нетоксичная, третичная желчная кислота — 7Р-эпимер хенодеоксихолевой кислоты. Прием УДХК приводит к уменьшению энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот, предупреждая их токсическое влияние на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков, подавляет выработку иммуноглобулинов, оказывают действие на экспрессию антигенов HLA-DR на поверхности клеточных мембран, уменьшает опосредованную холестазом иммуносупрессию. Определенное значение придается антиоксидантному и холеретическому действию УДХК [41].

Назначение УДХК считается оправданным при заболеваниях печени, сопровождающихся или вызванных холестазом. Препарат применяют при остром гепатите В и хронических гепатитах (ХГВ, ХГС, аутоиммунные), токсических (в том числе алкогольных) поражениях печени. Пока не получено убедительных данных о высокой эффективности УДХК при ЖБП [42]. При первичном билиарном циррозе (до формирования выраженной циррозной трансформации органа) эффективность УДХК оказалась недостаточной (по данным 16 РКП), хотя и было показано уменьшение уровня билирубина, выраженности асцита и желтухи. Не доказано влияние препарата на летальность при этом заболевании; не изменялись гистологическая картина и портальное давление, практически не снижались интенсивность зуда и утомляемость [43].

При ХГВ и ХГС препарат способен значительно уменьшать уровень трансаминаз без значимого влияния на вирусную нагрузку, а к концу курса лечения показано снижение индекса гистологической активности (по Кноделю). Однако пока не сформировано окончательное мнение, способна ли УДХК влиять на такие клинические исходы, как риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, печеночной недостаточности и смертность вследствие заболевания печени [44].

УДХК является единственным препаратом, способным при первичном склерозирующем холангите не только снижать уровни ЩФ и ГГТП, но и приостанавливать гистологическое прогрессирование заболевания (дозы препарата 20—25 мг/кг). В низких (до 10 мг/кг) и средних (13—15 мг/ кг) дозах УДХК хотя и улучшает биохимические показатели печени, но не влияет на клинические проявления заболевания, гистологическую картину и выживаемость [45].

а-Липоевая кислота (липамид, тиоктацид) является ко-ферментом, участвующим в окислительном декарбоксили-ровании пировиноградной кислоты и а-кетокислот, играет важную роль в биоэнергетике клеток печени, участвует в регулировании углеводного, белкового, липидного обмена, оказывает липотропное действие. У препарата выявлена заметная антиоксидантная активность.

а-Липоевую кислоту применяют при вирусном гепатите А, жировом гепатозе, хронических гепатитах, алкогольных поражениях и ЦП, отравлениях токсином бледной поганки [4].

Таким образом, применение гепатотропных средств при поражениях печени различной этиологии обоснованно с точки зрения патогенеза данной патологии, однако нуждается в дополнительных доказательствах клинической эффективности. Важным фактором является отсутствие выраженной токсичности у препаратов этой группы и небольшое число побочных эффектов, даже при значительном поражении паренхимы печени.

ЛИТЕРАТУРА

1. Kuntz E., Kuntz H.-D. Hepatology. Principles and practice. Wetzlar: Springer; 2006.
2. Muriel P., Rivera-Espinoza Y. Beneficial drugs for liver diseases. J. Appl. Toxicol. 2008; 28: 93—103.
3. Schmidt R. Hepatic organ protection: from basic science to clinical practice. Wld J. Gastroenterol. 2010; 16: 6044—6045.
4. Оковитый С. В., Безбородкииа Н. Н., Улейчик С. Г., Шуле-нин С. Н. Гепатопротекторы. М: ГЭОТАР-Медиа; 2010.
5. Chien C. F., Wu Y. Т., Tsai T. H. Biological analysis of herbal medicines used for the treatment of liver diseases. Biomed. Chromatogr. 2011; 25: 21—38.
6. Sun B., Karin M. NF-kappaB signaling, liver disease and hepatoprotective agents. Oncogene 2008; 27: 6228—6244.
7. DhimanR. K., Chawla Y. K. Herbal medicines for liver diseases. Dig. Dis. Sci. 2005; 50: 1807—1812.
8. Post-White J., Ladas E. J., Kelly K. M. Advances in the use of milk thistle (Silybum marianum). Integr. Cancer Ther. 2007; 6: 104—109.
9. Negi A. S., Kumar J. K., Luqman S. et al. Recent advances in plant hepato-protectives: a chemical and biological proile of some important leads. Med. Res. Rev. 2008; 28: 746—772.
10. Verma S., Thuluvath P. J. Complementary and alternative medicine in hepatology: review of the evidence of efi cacy. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2007; 5: 408—416.
11. Falaska K., Ucciferri C., Mancino P. et al. Treatment with silybin-vitamin E-phospholipid complex in patients with hepatitis C infection. J. Med. Virol. 2008; 80: 1900—1906.
12. Pittler M. H., Thompson C. J., Ernst E. Artichoke leaf extract for treating hypercholesterolaemia. Cochrane Database Syst. Rev. 2002; Issue 3: Art. № CD003335. DOI:10.1002/14651858.CD003335.
13. Mitra S. K., Varma S. R,., Godavarti A., Nandakumar K. S. Liv.52 regulates ethanol induced PPARgamma and TNF alpha expression in HepG2 cells. Mol. Cell. Biochem. 2008; 315: 9—15.
14. Huseini H. F., Alavian S. M., Heshmat R. et al. The efficacy of Liv-52 on liver cirrhotic patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled irst approach. Phytomedicine 2005; 12: 619—624.
15. Kolhapure S. A., Mitra S. K. Meta-analysis of phase III clinical trials in evaluation of eficacy and safety of Liv-52 in infective hepatitis. Med. Update 2004; 12: 51—61.
16. Иваичеикова P. А., Гацеико В. П., Атъкова Е. Р. Энтеросан и гепатосан в лечении диспепсии при хронических заболеваниях желчевыводящих путей. Поликлиника 2009; 2: 48—50.
17. Ушкалова Е. А. Место эссенциальных фосфолипидов в современной медицине. Фарматека 2003; 10: 40—46.
18. Ивашкин В. Т. (ред.). Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения: руководство для практикующих врачей. M.: Литтера; 2003.
19. Никитин И. Г. Гепатопротекторы: мифы и реальные возможности. Фарматека 2007; 13: 14—18.
20. Asl M. N., Hosseinzadeh H. Review of pharmacological effects of Glycyrrhiza sp. and its bioactive compounds. Phytother. Res. 2008;22: 709—724.
21. OrientH., Hansen B. E., Willems M. et al. Biochemical and histological effects of 26 weeks of glycyrrhizin treatment in chronic hepatitis C: a randomized phase II trial. J. Hepatol. 2006; 45: 539—546.
22. Shiraki K., Takei Y. General therapy of type C chronic hepatitis: efi-cacy and limitation of hepatoprotective agents. Nippon Naika Gakkai Zasshi 2008; 97: 28—35.
23. Rossum T. G. van, Vulto A. G., de Man R. A. et al. Review article: glycyrrhizin as a potential treatment for chronic hepatitis C. Aliment.Pharmacol. Ther. 1998; 12: 199—205.
24. Надинская M. Ю. Печеночная энцефалопатия. В кн.: Ивашкин В. Т. (ред.). Болезни печени и желчевыводящих путей: руководство для врачей. М: Изд. дом "М-Вести"; 2005. 278—290.
25. Morgan M. Y., Blei A., Grungreiff K. et al. The treatment of hepatic encephalopathy. Metab. Brain Dis. 2007; 22: 389—405.
26. Foster K. J., Lin S., Turck C. J. Current and emerging strategies for treating hepatic encephalopathy. Crit. Care Nurs. Clin. N. Am. 2010; 22: 341—350.
27. Als-Nielsen B., Gluud L. L., Gluud C. Nonabsorbable disaccharides for hepatic encephalopathy. Cochrane Database Syst. Rev. 2004; Art. № CD003044. DOI: 10.1002/14651858.CD003044.pub2.
28. Mato J. M., Martinez-Chantar M. L., Lu S. C. Methionine metabolism and liver disease. Ann. Rev. Nutr. 2008; 28: 273—293.
29. Roncaglia N., Locatelli A., Arreghini A. et al. A randomized controlled trial of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in the treatment of gestation cholestasis. Br. J. Obstetr. Gynaecol. 2004; 111: 17—21.
30. Подымова С. Д. Возможности клинического использования аде-метионина у больных с заболеваниями печени. Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2010; 3: 17—24.
31. Osna N. A. Hepatoprotective effects of S-adenosyl-L-methionine against alcohol- and cytochrome P450 2E1 -induced liver injury. Wld J. Gastroenterol. 2010; 16: 1366—1376.
32. Rambaldi A., Gluud C. S-adenosyl-L-methionine for alcoholic liver diseases. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; Art. № CD002235.DOI: 10.1002/14651858.CD002235.pub2.
33. Samara K., Liu C., Soldevila-Pico C. et al. Betaine resolves severe alcohol-induced hepatitis and steatosis following liver transplantation. Dig. Dis. Sci. 2006; 51: 1226—1229.
34. Суханов Д. С, Виноградова Т. И., Заболотных Н. В. и др. Влияние сукцинатсодержащих препаратов на процессы репаратив-ной регенерации в эксперименте. Хирургия 2011; 1: 56—60.
35. Оковитый С. В., Гайворонская В. В., Куликов А. Н., Шуле-нин С. Н. Клиническая фармакология антигипоксантов. В кн.: Избранные лекции по клинической фармакологии. М: ГЭОТАР-Медиа; 2009. 484—539.
36. Correa P. R, Kruglov E. A., Thompson-M. et al. Succinate is a para-crine signal for liver damage. J. Hepatol. 2007; 47: 262—269.
37. Сологуб Т. В., Горячева Л. Г., Суханов Д. С. и др. Гепатопротек-тивная активность ремаксола при хронических поражениях печени (материалы многоцентрового рандомизированного плаце-бо-контролируемого исследования). Клин. мед. 2010; 1: 62—66.
38. Шилов В. В., Васильев С. А., Шикалова И. А., Батоцыренов Б. В. Особенности фармакологической коррекции токсической гепа-топатии при тяжелых формах острых отравлений алкоголем на фоне длительного злоупотребления ("запоев"). Рус. мед. журн. 2010; 18: 1141—1144.
39. Суханов Д. С, Виноградова Т. И., Заболотных Н. В. и др. Сравнительное изучение гепатопротективного действия ремаксола, реамберина и адеметионина при повреждении печени противотуберкулёзными препаратами (экспериментальное исследование). Антибиотики и химиотер. 2011; 56 (1—2).
40. Bru C., Caballeria L., Caballeria J. et al. Metadoxine accelerates fatty liver recovery in alcoholic patients - results of a randomized double-blind, placebo-control trial. J. Hepatol. 1998; 28: 54—60.
41. Ткач С. M. Эффективность и безопасность гепатопротекторов с точки зрения доказательной медицины. Здоровье Украины 2009; 1: 7—10.
42. Orlando R., Azzalini L., Orando S., Lirussi F. Bile acids for nonalcoholic fatty liver disease and/or steatohepatitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; Art. № CD005160.DOI: 110.1002/14651858. CD005160. pub2.
43. Gong Y., HuangZ. B., ChristensenE., GluudC. Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst. Rev. 2008; Art. № CD000551. DOI: 10.1002/14651858.CD000551.pub2.
44. Chen W., Liu J., Gluud C. Bile acids for viral hepatitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2007; Art. № CD003181. DOI: 10.1002/14651858. CD003181.pub2.
45. Poropat G., Giljaca V., Stimac D., Gluud C. Bile acids for primary sclerosing cholangitis. Cochrane Database Syst. Rev. 2011; Art. № CD003626. DOI: 10.1002/14651858.CD003626.pub2.

Сведения об авторах
Суханов Дмитрий Сергеевич — канд. мед. наук, ассистент каф. фтизиопульмонологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова
Романцов Михаил Григорьевич — д-р мед. наук, проф., каф. инфекционных болезней СЗГМУ им. И. И. Мечникова