В природе существуют две линии защиты, два вида иммунитета.

Первая и самая древняя - система врождённого иммунитета, которая нацелена на разрушение клеточной мембраны чужеродной клетки. Она присуща всем живым существам - от дрозофилы до человека. Если всё же какой-либо белковой молекуле-чужаку удалось прорваться сквозь «первую линию обороны», с ней расправляется «вторая линия» - адаптивный, или приобретённый, иммунитет.

Адаптивный иммунитет - это высшая форма защиты, которая присуща только позвоночным. Механизм приобретённого иммунитета очень тонко настроен и специфичен. Вкратце: при попадании в организм чужеродной белковой молекулы белые кровяные клетки (лейкоциты) начинают производить антитела - на каждый белок (антиген) вырабатывается своё определённое антитело. Сначала активируются так называемые T-клетки (T-лимфоциты), которые начинают производить активные вещества цитокины, запускающие синтез антител B-клетками (B-лимфоциты). Сила или слабость иммунной системы обычно оценивается по количеству именно B- и T-клеток, настолько они важны для защиты организма. Взаимодействие антиген-антитело очень сильное и очень специфическое. Когда антитела «садятся» на белки-антигены, находящиеся на поверхности вируса или бактерии, развитие инфекции в организме блокируется (дополнительно об адаптивном имунитете см. здесь →).

Процесс выработки антител запускается не сразу, у него есть определённый инкубационный период, зависящий от типа патогена. Зато, если уж процесс активации пошёл, как только та же самая инфекция попытается проникнуть в организм ещё раз, B-клетки моментально отреагируют выработкой антител, и инфекция будет уничтожена немедленно, не причинив никакого вреда. Именно поэтому на некоторые виды инфекций у человека вырабатывается иммунитет на всю оставшуюся жизнь.

Рисунок 1. Дендритные клетки как бы показывают T-клеткам их «врагов». Toll -подобные рецепторы на поверхности взаимодействуют с характерными молекулярными структурами на поверхности клеточной мембраны бактерии (PAMP), внутрь клетки идёт биохимический сигнал, и на поверхность дендритной клетки выносятся антигены, которые T-клетки могут легко «пощупать» с помощью специальных антиген-распознающих белков. «Узнавание» антигена сопровождается активацией T-клеток с последующим превращением их в Т-хелперы и запуском каскада биохимических реакций, конечный результат которых - выработка специфических антител В-клетками. Кроме того, под действием PAMP дендритные клетки и макрофаги вырабатывают специальные молекулы — цитокины, также способствующие активации T-клеток. Адаптированный рисунок из статьи Medzhitov R. Toll-like receptоrs and innate immunity. Nat. Rev. Immunol. 2001, 1, 135–142.

А вот система врождённого иммунитета неспецифична и не обладает «долгосрочной памятью», поскольку реагирует на некие молекулярные структуры, присущие всем патогенным микроорганизмам. Эти структуры получили название «патоген-ассоциированные молекулярные образы» (pathogen-associated molecular patterns — PAMP). Такими PAMP служат молекулы, входящие в состав клеточной мембраны бактерий. Несмотря на химические различия, все эти структуры обладают следующими свойствами: они синтезируются только микроорганизмами (в клетках животных их нет, поэтому распознавание PAMP расценивается иммунной системой как сигнал к началу борьбы с чужаком); они характерны для целого ряда патогенов, а не только для одного; эти структуры являются важными для жизнедеятельности бактерии, поэтому в процессе эволюции они меняются очень медленно (иначе иммунная система просто не успевала бы настраивать распознавание). Если бактерии удаётся прорвать «первую линию обороны» и избежать уничтожения макрофагами или гранулоцитами, то в борьбу должна включиться система приобретённого иммунитета.

Каким образом система врождённого иммунитета подаёт знак системе приобретённого иммунитета на выработку специфических антител? Вот за решение этого ключевого вопроса иммунологии и присуждена Нобелевская премия 2011 года.

В 1973 году Ральф Штайнман открыл новый вид клеток, которые назвал дендритными, поскольку внешне они напоминали дендриты нейронов. Клетки обнаружились во всех тканях организма, которые соприкасались с внешней средой: в коже, лёгких, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Сначала исследователь предположил (в ту пору это вызвало скептицизм многих учёных), а затем и доказал, что дендритные клетки служат посредниками между врождённым и приобретённым иммунитетом. То есть «первая линия обороны» подаёт через них сигнал, который активирует T-клетки и запускает каскад выработки антител B-клетками (дополнительно о врожденном иммунитет см. здесь →).

Дендритные клетки (англ. Dendritic cells, DC) – это популяция особых клеток иммунной системы костно-мозгового происхождения, функция которых заключается в презентации «вражеских» антигенов другим клеткам иммунной системы. Таким способом они активируют адаптивный иммунитет. По научному, такие клетки-посредники называются антигенпрезентирующими (АПК). См. механизм действия на рис. 1 и рис. 2).

Как оказалось позже, дендритные клетки (так же как и макрофаги и эпителиальные клетки) имеют на клеточной поверхности специальные белковые комплексы — рецепторы. Гены, кодирующие эти рецепторы, аналогичны Toll -генам плодовой мушки дрозофилы (от нем. toll — сногсшибательный, безумный), играющим ключевую роль в эмбриогенезе. В 1996 году Жюль Хоффманн обнаружил, что у мушек с «выключенным» Toll -геном полностью отсутствовал иммунитет и они погибали от любой грибковой инфекции. Хоффманн предположил, что ген Toll важен не только для развития эмбриона, он ещё играет ключевую роль в иммунной системе. Как оказалось, этот ген кодирует специальные рецепторы, распознающие молекулы в структуре мембран бактериальных патогенов (PAMP), посылая биохимический сигнал на устранение «чужака». Их назвали «Toll -подобные рецепторы» (англ. Toll-like).

При взаимодействии РАМР с Toll -подобным рецептором на поверхности дендритной клетки появляются белки-антигены, которые и запускают адаптивный иммунный ответ T-клеток. У человека обнаружен десяток таких Toll -подобных рецепторов. Некоторые из них находятся на поверхности клеток, другие «плавают» в клеточной цитоплазме. Конечным результатом взаимодействия PAMP с этими рецепторами является активация T-клеток. На клеточном уровне происходит активация фагоцитов: они начинают продуцировать активные формы кислорода, а следовательно, более интенсивно переваривать «обрывки» клеточных стенок чужеродных бактерий.

В 1998 году Брюс Бойтлер изучал рецепторы бактериальных липополисахаридов (LPS) - молекул, в которых липид и сахар «сшиты» между собой. LPS - очень активные в иммунологическом отношении молекулы, они не просто стимулируют, а «суперстимулируют» иммунитет, в определённых условиях вызывая септический шок. Бойтлер пытался найти ген, отвечающий за эффекты LPS, и обнаружил, что мыши, нечувствительные к LPS, имеют мутацию в гене, очень похожем на Toll -ген мушки-дрозофилы. Toll -подобный рецептор случайно оказался тем самым неуловимым LPS-рецептором, то есть LPS взаимодействует с Toll -подобным рецептором, приводя к активации воспалительных процессов, вплоть до септического шока. Так выяснилось, что у мушек и мышей есть один и тот же механизм защиты от инфекции. «Зловредными» компонентами мембраны клеточных бактерий, которые и вызывали реакцию врождённого иммунитета, оказались липополисахариды - компоненты клеточной стенки грамотрицательных бактерий.

Таким образом, открытие врождённого иммунитета привело к появлению новых подходов в профилактике и лечении заболеваний, в разработке новых вакцин и противоопухолевых препаратов.

Активация адаптивной иммунной системы

Адаптивный иммунитет может дифференцировать между конкретными патогенами и нацелить ответ, который является специфическим для данного патогена. Он может быстро реагировать при повторном воздействии конкретного патогена, предотвращая развитие симптомов (иммунологическая память). Адаптивная иммунная система координируется лимфоцитами (класс лейкоцитов) и приводит к выработке антител. В-лимфоциты (В-клетки) являются антитело-продуцирующими клетками, которые распознают и нацеливают определенный фрагмент патогена (антиген). Хелперные Т-лимфоциты (Т-клетки) являются регуляторными клетками, которые высвобождают химические вещества (цитокины) для активации специфических В-лимфоцитов

1. Когда фагоцитарные лейкоциты поглощают патоген, некоторые из них представляют переваренные фрагменты (антигены) на их поверхности

2. Эти антигенпрезентирующие клетки (дендритные клетки) мигрируют в лимфатические узлы и активируют специфические хелперные Т-лимфоциты

3. Затем хелперные Т-клетки высвобождают цитокины для активации конкретной В-клетки, способной продуцировать антитела, специфичные к антигену

4. Активированная В-клетка будет делиться и дифференцироваться с образованием короткоживущих плазматических клеток, которые производят большое количество специфических антител

5. Антитела будут нацелены на их специфический антиген, повышая способность иммунной системы распознавать и уничтожать патоген.

Небольшая доля активированной B-клетки (и активированной TH-клетки) будет развиваться в клетки памяти, чтобы обеспечить длительный иммунитет.

См. дополнительно: